SC, nata nel 1978 -...

SC, nata nel 1978

Dicembre 2015 Inviata da un reumatologo per parere internistico:

- LES (2002)

- Prurito, alterazione LFT esorditi durante la seconda

gravidanza (Febbraio 2014)

Approfondimento

anamnestico• Origine etnica: Sud-America, in Italia dalla prima infanzia

• Mai fumo né alcool

• Febbraio 2002 (24 anni): artralgie dita mano, simmetriche

Accertamenti: ANA +++ (granulare). Diagnosi: LES. Trattata

con Prednisone (10 5 mg/die) + Idrossiclorochina con

scomparsa dei sintomi. Sospensione terapia

• 2006 (28a): prima gravidanza senza problemi

• Febbraio 2014 (36 a), seconda gravidanza: dal 3° mese

comparsa di prurito. Alterazione LFT (AST 2xN, ALT 2,5xN,

ALP/GGT 1.5xN)

Con il terzo trimestre: scomparsa prurito, persiste ↑LFT

• Dopo il parto: - ripresa del prurito

- persiste elevazione AST/ALT, ANA +++

- Riprende Prednisone 25 mg/die a scalare

- Inizia follow-up reumatologico

• Dicembre 2014 - ripresa del prurito, ricomparsa di lievi

dolori piccole articolazioni, simmetrici

- persiste elevazione AST/ALT, ANA +++

- In corso Prednisone 5 mg a gg alterni

- ANA +++, AMA +, Anti-actina +,

elevazione TSH

- Biopsia epatica: CBP, I stadio

- Diagnosi: CBP, LES

• Gennaio 2015 - Inizia UDCA 15 mg/Kg/die,

prosegue Prednisone 5 mg a gg alterni,

riprende Idrossiclorochina 200 mg/die,

supplementazione os Calcio e Vitamina D

• Dopo 4 mesi di terapia: riduzione ALP/GGT del 40%

AST 3xN, ALT 4xN, GGT 3xN, ALP 4xN, Bil. tot. 1,2

mg/dL, Albumina 4 g/dL, PT/PTT N

Creat 1,1 mg/dL, Na+ 138 mEq/L, K+ 3,2 mEq/L

• Novembre 2015 (37 a) -Diagnosi: CBP non-responder a UDCA,

LES

-Proposto: Prednisone 25 mg/die

• SC rifiuta l'incremento dello steroide e sospende il follow-up, ma

mantiene un buon rapporto con il reumatologo: richiedono di

comune accordo un secondo parere internistico/epatologico

Dicembre 2015

(37 ani)

Completamento

indagini, HSP

Non Prednisone. Prurito notturno (arti inf.), non lesioni

grattamento, non artralgie. Xerostomia, xeroftalmia (collirio).

Lieve esoftalmo.

Hb 10.1 g/dL

MCV 88 fL

PLT 333000/mmc

GB 6290/mmc N:41%)

Bil.tot 0.7 mg/dL

AST 2.7xN, ALT 3.8 xN

ALP 9xN, GGT 2.9xN

Alb 4.2 g/dL

PT 1.1, PTT 1.24

Glic 80 mg/dL

Urea 16 mg/dL

Creat 0.6 mg/dL

Na+ 140 mEq/L, K+ 3.4 mEq/L

Ca++ 8.5 mg/dL

pHa 7.21, HCO3- 19 mEq/L

Proteinuria Assente

Prot.tot. 8.5 g/dL

Gamma-glob 2.24g/dL (26%)

IgG 2288 mg/dL, IgA 300 mg/dL

IgM 395 mg/dl (<40-230)

VES 120mm/h, PCR 6 mg/L (<5)

TSH 2.94 µUI/mL (0.47-4.68)

Vitamina D 9 ng/mL

AMA 1:160, ANA 1:320

SMA N, Anti-CCP 131 U/mL (<6)

Ati-nDNA N

Anti-LKM N, pANCA N, cANCA N

- Ecografia epatica: margini regolari, ecostrutttura disomogenea,

steatosi grado medio, non lesioni focali. Diam. porta 9 mm. Vie biliari

non dilatate, colecisti alitiasica. Linfonodi reattivi all'ilo e peri-aortici

(max 21 mm). Milza ndp.

- Fibroscan: 8 kPa

- Ecografia tiroide: quadro nella norma

- MOC vertebrale: T-score -2.1

Vitamina D: 11.3 ng/mL

- Visita oculistica: xeroftalmia (Test di Schirmer: 6 mm/5 min). Tono

oculare nella norma. Non cataratta

- Rilettura biopsia epatica del 2014

Struttura lobulare conservata, spazi portali espansi da marcato

infiltrato linfo-monocitario e plasmacellulare con minore componente

eosinofila. Plurifocale interessamento dell'interfaccia. Diramazioni

biliari riconoscibili, con focali aspetti di aggressione da parte dello

infiltrato flogistico. Plurimi focolai di attività infiammatoria con presenza

di cellule di Kupffer.

Il quadro, supportato da dati clinici (terapia steroidea) e anticorpali, è

compatibile con CBP e sovrapposta componente autimmune

(sindrome da overlap)

Terapia - Prednisone cp 25 mg: 50 mg/die

- UDCA cp 300 mg: 1 cp x 3/die

- Plaquenil cp 200 mg: 1 cp/die

Per 6 settimane:

- Calcio carbonato 1 g/die: 1 cp/die

- Colecalciferolo fl 100000 U: 1 fl per os la settimana

Con la settima settimana:

- Calcio carbonato cp 500 mg: 1 cp/die

- Alendronato/colecalciferolo 70 mg/5600 UI: 1 cp/sett

Evoluzione - Miglioramento prurito, non artralgie. Aumento ponderale

- Ultimi AST 1.4 xN ALT 2 xN Gamma-gl. 20%

esami: ALP 3.5 xN GGT 4.6 xN IgG 2288 mg/dL

sistema immunitario

e integrità morfo-funzionale del fegato

Prevalente

interessamento

Epatociti

Biliociti

Dotti

Biliari

intra-

epatici

Vie

Biliari

intra-

ed extra-

epatiche

AIHEpatite

autoimmune

PBCColangite

Biliare

Primitiva

Malattia

CSPColangite

Sclerosante

Primitiva

Impatto

epidemiologico

Epatociti

Biliociti

Dotti

Biliari

intra-

epatici

Vie

Biliari

intra-

extra-

epatiche

AIHEpatite

autoimmune

PBCColangite

Biliare

Primitiva

CSPColangite

Sclerosante

Primitiva

15-25 per 100000

F:M 3.6:1

Bimodalità

28 per 100000

F:M 9:1

5:1

1-16 per 100000

RCU: 2.4%-7.5%

Prevalente

interessamento

Epatociti

Biliociti

Dotti

Biliari

intra-

epatici

Vie

Biliari

intra-

extra-

epatiche

AIHEpatite

autoimmune

PBCColangite

Biliare

Primitiva

Malattia

CSPColangite

Sclerosante

Primitiva

Prevalente

interessamento

Epatociti

Biliociti

Dotti

Biliari

intra-

epatici

Vie

Biliari

intra-

extra-

epatiche

AIHEpatite

autoimmune

CBPColangite

Biliare

Primitiva

Malattia

CSPColangite

Sclerosante

Primitiva

Complessità delle AILD e Medicina Generale

Variabilità di

presentazione e

decorso clinico

- Silente, asintomatico

- Rapidamente progressivo, fulminante (AIH)

- Complessità, interessamento sistemico, ricadute

su altri organi/ apparati (rene, digerente, polmone,

tiroide, osteoarticolare, metabolismo osseo, …)

- Cronicità, evolutività: complicanze ipertensione

portale, neoplasie epatiche (HCC,Colangioca.) e

degli apparati coinvolti

Coodinamento

e gestione

clinica integrata

● Indice di sospetto

elevato

Se/Sp di

intervento

diagnostico

CBP - F ma (sempre più) anche M

- Asintomatici con riscontro

incidentale di elevazione

ALP/GGT

- Sintomatici, storia di prurito

- AMA- (5-10%)


AMA

ALP/GGT

AMA

CSP - M>F

- IBD e elevazione ALP/ GGT

- Elevazione ALP/ GGT, Auto-

Ab N, non IBDC-NMR

Anti-sp100

Anti-gp210


AIH - Giovani adulti, ma anche 5a-

6a decade

- F>M

- Epatite acuta (AST/ALT±Bil,

ipergammaglob., assenza

cause note, bassa probabilità

DILI

- Alterazione cronica enzimi,

fluttuante, ipergammaglob.

- CBP, CSP già note con AST/

ALT relativamente elevate

rispetto a ALP/ GGT

- Malattia autoimmune extra-

epatica nota con AST/ ALT

elevate

Gamma-gl,

Auto-Ab non

organo spec.


Associazione con altre patologie autoimmuni

La diagnosi di CBP

Criteri diagnostici

(2 di 3)

● Evidenza di colestasi (ALP >N)

● AMA 1:40 oppure

Anti-gp210+ /Anti-sp100+ (20-40% delle CBP)

● Istologia (colangite distruttiva non suppurativa)

Indagini II livello,

inquadramento- IgG, IgA, IgM (Sp per CBP: IgM)

- Lipidi sierici

- Quadro autoanticorpale completo oltre AMA:

ANA, Anti-gp210/ Anti-sp100 (aggressività?),

SMA, LKM, pANCA

- Metabolismo fosfo-calcico (Vit. D), MOC

- EGA venoso, elettroliti (RTA)

- Test di Schirmer (sindrome sicca)

- Biopsia: non necessaria, indicata se: AMA-,

risposta incompleta UDCA, elevazione AST/ALT

La terapia della CBP

● Impiego standard: UDCA 13/15 mg/Kg/die

30/40% risposta incompleta (12 mesi: ALP >1.5xN)

● Seconda linea (risposta incompleta a UDCA, intolleranza):

acido Obeticolico (OCA) (Italia: centri di riferimento)

● Trattamento del prurito (stepwise):

Anti-istaminici, colestiramina (4-16 g/die), rifampicina (150-300 mg/die,

epatotossicità/colestasi), OLT

● Metabolismo osseo: supplementazione Vitamina D (±Calcio), terapie

osteoporosi

● Iperlipemia: non necessita trattamento

Monitoraggio

periodico- Ecografia addome (cirrotici) 6 mesi

- Fibroscan 2 anni

- MOC 2 anni

La diagnosi di AIH Score diagnostico

<6 AIH improbabile

6-7 AIH probabile

8+ AIH definita

Indagini I livello

Obiettivi: escludere

malattie virali o

metaboliche

-resist. Insulina

-sindr. metabolica

-diabete

-dislipidemie

Indagini II livello

ANA SMA LKM1

Anti-LC1 (Ani-Citosol)

Anti-SLA/LP (Anti-Ag solubile epatico)

pANCA

Biopsia epatica In genere essenziale per

- evidenziare cirrosi (25-30% all'esordio AIH)

- diagnosi differenziale con DILI

- sindromi da overlap

La terapia della AIH

Obiettivo completa, persistente remissione dell'attività infiammatoria

nel fegato (HAI score <3)

Endpoints

surrogati


Obiettivo completa, persistente remissione dell'attività infiammatoria

nel fegato (HAI score <3)

Endpoints

surrogati- Normalizzazione AST /ALT

- Normalizzazione IgG

● Predniso(lo)ne 1 mg/Kg/die

● Dopo 2 settimane aggiungere:

Azatioprina 50 mg/die

Aumentabile a 1-2 mg/Kg/die

● Decalage steroideo:

Riduzione dosaggio di 5 mg/sett

fino a 5-10 mg/die

● Sospensione steroide:

- mantenimento per almeno 3 anni

- e per almeno 24 mesi dopo remissione biochimica

- Riduzione dosaggio di 2.5 mg/sett

o anche 2.5 mg/due sett

Previo controllo enzimi pancreatici

Controllo enzima TPMT

in base a ALT /AST

Individualizzazione


in base a ALT /AST

Individualizzazione


● Tossicità azatioprina

● Tossicità azatioprina: - Più frequente inizialmente

- predisposizione:

* deficit enzima TPMT

* insuficienza epatica

* insufficienza renale

- Depressione midollare

(10-50% dei trattati)

- Gastrointestinale

(nausea, anoressia, vomito, diarrea)

- Rari: polmonari, cardiovascolari,

cardiovasolari

● Alternative a azatioprina: Micofenolato mofetil


● Dopo sospensione terapia: - monitoraggio per tutta la vita

- recidive più frequenti nei

primi12 mesi

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