Gestione del paziente con Epatite HBV e HCV correlata e Steatoepatite non Alcolica

Rho – 10 maggio 2008

Steatoepatite non alcolica (NASH)

Maria Antonietta Casiraghi

Associazione Medici Rhodensi e U.O. Gastroenterologia - Ospedale G. Salvini - Rho

TERMINOLOGIA

Malattie da Fegato Grasso non-AlcolCorrelato

Non Alcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD)

Steatosi Steatoepatite non alcolica (NASH)

Cirrosi

NASH = Steatoepatite non alcolica

• 1980 – NASH termine usato per descrivere il reperto di alterazioni istologiche, su biopsia epatica, identiche a quelle osservate nell’epatite alcolica, ma in assenza di alcolismo

Due i criteri diagnostici principali:• Evidenza di steatosi con epatite lobulare• Assenza di abuso alcolico

Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980;55:434-8

Steatoepatite = la complicanza necrotico-infiammatoria della steatosi

(più frequentemente macrovescicolare) Può essere associata ad una fibrosi di

vario grado

DEFINIZIONE

Steatosi Degenerazione balloniformeInflammazione lobulare con abbondanza di polimorfonucleati Fibrosi inizialmente localizzata nella regioniperisinusoidali della zona acinare 3Corpi di Mallory comuni, ma non necessariMegamitocondri + una variabile quantità di ferro possono essere presenti

Brunt EM. Clin Liver Dis. 2002;6:399

ISTOLOGIA

Adams LA et al. JAMC 2005; 172:899

CV: vena centrolobulare B: degenerazione balloniforme N: infiltrato neutrofilo MH : corpi ialini di Mallory

NAFLD: fisiopatologia

Steatosi

Steatosi benigna NASH?

Diabete Obesità

Insulinoresistenza

Steatosi Steatoepatite non alcolica (NASH)

Patogenesi: ipotesi dei due “hit”Day CP, James OFW. Gastroenterology 1998; 114:842

Insulinoresistenza 1° hit 2° hit

Fegato sano

Stress ossidativo

1° step steatosi - facilitata dall’insulina

2° step necrosi - indotta dalla lipo-tossicità intracellulareo dalla perossidazione lipidica

3° step rilascio di abbondante quantità di lipidi dagli epatociti nell’interstizio → insulto infiammatorio alle vene epatiche

4° step ostruzione venosa con conseguente collasso →formazione di setti fibrosi e cirrosi

Patogenesi: four-step modelWanless IR, Shiota K. Semin Liver Dis 2004; 24:99–106

NASH: quanto è frequente?

Non è ben definita per:1. Assenza di sintomi

2. Diversa metodologia usata nei vari studi: riscontri autoptici, riscontri bioptici in centri di riferimento

3. Scarsità numerica delle coorti valutate

4. Follow-up relativamente breve

NASH: prevalenza

Prevalenza 2-5% (studi autoptici)

Ground KE. 1984 - Sanyal AJ. 2002 - Larrey D. 2003

NASH: storia naturale

Non ben definita

• Studi su serie di biopsie aventi lo scopo di determinare la progressione istologica nei differenti stadi

• Studi di coorte aventi lo scopo di stabilire l’esito clinico

NASH: corso istologico

Autore N° Pz. F.U. Progredita Stabile MigliorataHarrison

(2003)22 5.7 anni 32% 50% 18%

Fassio(2004)

22 4.3 anni 32% 50% 18%

Adams(2005)

103NAFLD

3.2±3.0 anni 37% 34% 29%

NAFLD: stima di progressione

Steatosi Cirrosi

1-2% in 15-20 aa 0% a 5 aa 12% > 8 aa

1.7% muore o necessita di OLT per causa epatica (HCC incluso)

(Adams LA et al. 2005)

ma la Cirrosi Epatica NASH correlata .....

• Is a substantial risk for early HCC development

• Diagnosis of HCC often is made at first referral; the tumor usually is large with multiple localizations

• Patients who have obesity or diabetes are at risk for HCC

• Given the epidemic of obesity and diabetes, the incidence of NASH-related HCC is expected to increase

Bugianesi E. Clin Liver Dis. 2007;11:191-207

M. T. A. donna ispanica – 10.05.50

Motivo del parere specialistico epatologico: ipertransaminasemia persistente non virus, non alcol correlata

Caso clinico

M. T. A. ispanica n. 10.05.50

AST U/L 76 (1.5x)

ALT U/L 61 (1.5x)

gGT U/L 222 (6x)

E.O.

soffio sistolico 1/6

PA: 160/80

BMI: 32

• Gentilizio: madre ipertesa – padre † per cirrosi epatica

• Stile di vita: regolare (astemia)

• Scolarità: laurea in giornalismo

• Gravidanza: una (1 figlio vivente, sano)

• Lavoro: assistente domiciliare (in Italia dal 1996)

• 1997 epatite acuta da HAV (H Busto A.)

• 1998 isterectomia + salpingectomia + ovariectomia

• Non assume farmaci né prodotti erboristici

• APP: dal febbraio 2004 alterazione di AST, ALT, gGT

M. T. A. ispanica n. 10.05.50

• Emocromo: normale• Tiroide: normale• Assenti marcatori di autoimmunità• Assenti marcatori di celiachia• Ecografia epatica: epatopatia cronica –

calcolosi colecisti

Bilancio del ferro

• Sideremia 224 μg/dL (v.n. 59-147)• Transferrina 280 mg/dL (v.n. 200-400)• Sat. Transfer. 56% (v.n. 30-40)• Ferritina 815 ng/mL (v.n. 20-300)

M. T. A. ispanica di 57 anni

• Ipertransaminasemia• gGT ↑↑ (6X)• BMI 32• Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica• Alterazione del bilancio del ferro

Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence

of diagnostic serology.

Skelly MM, James PD, Ryder SDJ Hepatol. 2001; 35:195-199

397 pz consecutivi con persistente alterazione dei tests di funzionalità epatica, definita come aumento

> 2 x u.n.l. di ALT, gGT o fosfatasi alcalina da almeno 6 mesi

Altre12%Steatosi

32%

NASH34%

Farmaci8%

Alcol3%

Fegato Normale6% PBC & PSC

2%

Epatite Autoimmune

2%

M. T. A. ispanica di 57 anni

IpertransaminasemiagGT ↑↑ 6X

• BMI 32• Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica• Alterazione del bilancio del ferro

BMI elevato e Fegato grasso

46%

16%

76%94,5%

0

20

40

60

80

100

Controlli Forti Bevitori Obesi Forti bevitoriobesi

Bellentani S, et al. Ann Intern Med. 2000;132:112

257 pz con LFTs alterati → ecografia epatica(67 controlli, 66 obesi, 69 forti bevitori, 55 obesi+forti bevitori)

Il tipico paziente italiano con “non-alcoholic fatty liver disease” è un giovane maschio, obeso, non diabetico, con una incidenza variabile di dislipidemiae iperinsulinemia

Loguercio C, et al. Dig Liver Dis. 2004;36:398-405

Diagnostica per immagini:Ecografia Epatica

Fegato sano Fegato steatosico

Ecografia Epatica

• ↓Sensibilità e Specificità con↑BMIsensibilità variabile da 49% a 100% specificità variabile da 75% a 95%

• ↑ Sensibilità con una più elevata infiltrazione grassa (diagnosi ottimale quando la steatosi > 33%)

↑BMI

Modalità Sensibilità Specificità Commenti

Ecografia 49%-89% 75%-100% Identifica solo la steatosi

Ecografia + mdc 100% 100%Piccoli studi preliminari –Potenzialmente utile nella NASH

TAC 54%-93% 95%>30% Steatosi NASH non distinguibile

RMN + Spettroscopia

Non disponibile

Non disponibile

Accuratezza elevata se steatosi > 30%

RMN +Elastografia

98% 88%Accuratezza buona per steatosi Solo studi preliminari

Fibroscan 87% 81%

Per fibrosi stadio 4Non differenzia NASH –Accuratezza sconosciuta negli obesi

da Torres DW & Harrison SA. Gastroenterology 2008;134:1682

M. T. A. ispanica n. 10.05.50

…… e il bilancio del ferro alterato

?

NAFLD - ruolo del ferro

In molti pazienti con NAFLD vi è un pattern di laboratorio di sovraccarico di ferro

• Ferritina: ↑ nel 20% – 50% dei pazienti

• Saturazione della trasferrina: ↑ (> 55%) nel 5% –10%.

Chitturi S, et al. Hepatology 2002 - Bugianesi E, et al. Hepatology 2004

Ma….. i dati clinici, istologici, e biochimici non correlano con lo stato del ferro

Marchesini G, et al. Diabetes. 2001; 50:1844Chitturi S, et al. Hepatology 2002; 36:142-9

Iperferritinemia è un marker di severo danno istologico

Bugianesi E, et al. Hepatology 2004; 39:179

M. T. A. ispanica n. 10.05.50

Altri fattori di rischio per NAFLD/NASH

?

NAFLD: prevalenza varia con l’etnia

45%

33%24%

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%

Ispanica Bianca Nera

Browning J, et al. Hepatology 2004; 40:1387

NAFLD e Sesso

45%45% 42%

24% 24% 24%

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%

Ispanici Bianchi Neri

MaschiFemmine

Clark JM et al. 2003

prevalenza varia con il sesso solo nella razza bianca

M. T. A. ispanica n. 10.05.50

Ha una insulino-resistenza

102 X 34.5405

= 8.68HOMA

Come valutare l’insulino-resistenza

Homeostatic Model Assessment (HOMA)è un metodo per testare la funzione ß-cellulare el’insulino-resistenza (IR) mediante i valori della glicemia basale e dell’insulina o del C-peptide

glicemia basale (mg/dl) x insulinemia (mU/ml)405

glicemia basale (mmol/l) x insulinemia (mU/ml)22.5

IpertransaminasemiagGT ↑↑ 6XHOMA ↑

Generica diagnosi ecografica di epatopatia cr.

Diagnosi più probabile: NAFLD

Altre considerazioni?

M. T. A. ispanica, obesa di 57 anni

M. T. A. : è a rischio per NASH?

• Sono presenti indicatori di rischio per NASH ?

• Come confermare la diagnosi di NASH ?

• NASH quanto è importante?

• Esiste una terapia?

È a rischio per la presenza di NASH?

NASH Fattori di Rischio

• Sesso ed età: femminile (83% vs 65%) - quinta e sesta decade (Shet SG, et al. Ann Intern Med 1997;126:137)

• Obesità: 18.5% degli obesi vs. 2.7% nei soggettinormo-peso (Adams LA, et al. CMAJ 2005;172:899)

• Grande obesità con diabete: 50% (Silverman JF,et al. 1989; Wanless IR, et al. 1990)

• La sindrome metabolica: – OR per NASH di 3.2 – OR per fibrosi avanzata di 3.5

(Marchesini G, et al. Hepatology 2003; 37:917)

A clinical scoring system for predicting nonalcoholic steatohepatitis in morbidly

obese patientsCampos GM, et al. Hepatology 2008

Fattore predittivo OR

ipertensione 2.4

diabete di tipo 2 2.4

sleep apnea 4.0

AST > 27 IU/L 2.9

AST > 27 IU/L 3.3

razza non-Nera 8.4

M. T. A. ispanica n. 10.05.50

Biopsia epatica?Rischia davvero una fibrosi avanzata?

Donna, obesa, 57 anni

È a rischio per NASH

NAFLD: chi rischia una fibrosi severa?

Angulo P. N Engl Med 2002; 346:1221

Fattore di Rischio Odds Ratio (95% CI)

Età > 45 anni 5.6

Obesità 4.3

Rapporto AST/ALT > 1 4.3

Diabete Mellito di tipo 2 3.5

X

X

X

Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology.Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology.

Predictors of cirrhosis in Hispanic patients with nonalcoholic steatohepatitis.

Alzini WM, Regev A, Molina EG, Schiff ERDig Dis Sci. 2006; 51:1725-9

Predittori di Cirrosi NASH-correlata:

• variano secondo il background etnico• Età: predittore indipendente per entrambi i gruppi• AST/ALT ratio: predittore solo per gli ispanici• Diabete Mellito: predittore solo per i non-ispanici

Biopsia epatica indispensabile?

Come confermare la diagnosi di NASH ?

M. T. A. ispanica n. 10.05.50

Qual’è il ruolo della biopsia epatica nella malattia epatica grasso correlata?

Pro

• Esclude altre malattie epatiche• Distingue la NASH• Stima la prognosi• Valuta la progressione

Contro

• Prognosi buona• Mancanza di terapia specifica• Rischio e costi associati

Biopsia Epatica: errore di campionamento

• Distribuzione non uniforme delle lesioni istologiche nel parenchima epatico → staginginaccurato (Ratziu V, et al. 2005)

• Variazione di uno stadio della fibrosi nel 24%–37% delle biopsie (Mendez P, et al. 2003)

BIOPSIA di M.T.A.

Epatite cronica moderata ad evoluzionecirrogena con steatosi micro-macrovacuolare

Brunt score: grading 2 – staging 3

Grading - infiammazione (Brunt EM et al. 1999)

Grado 1 Grado 2 Grado 3Steatosi

BalloningFino al 66%Occasionale

Di ogni gradoPresente

Panacinare Presente

Infiammazione• Lobulare

• Portale

Polimorfonucl. negli acini ±linfociti

assente/lieve

Polimorfonucl. negli acini ±fibrosi pericell.

lieve/moderata

Polimorfonucl. negli acini eperisinusoidale+ fibrosipericellulare

lieve/moderata

Staging - fibrosi (Brunt EM et al. 1999)

Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4Perisinusoidale epericellularedella zona 3 focale o diffusa

Perisinusoidale epericellularedella zona 3

+ fibrosiperiportalefocale o diffusa

Perisinusoidale epericellularedella zona 3

+ fibrosiperiportale

+ fibrosi a ponte focale o diffusa

Cirrosi

Esiste una terapia?

Terapia NASH

• Controllo dei sottostanti fattori metabolici di rischio

• Abolizione dei fattori che promuovono la malattia epatica (p.e. alcol, farmaci, ecc.)

• Terapia specifica per la NASH

Insulinoresistenza

Iperlipemia

Stress ossidativo

Endotossine

Insulino senibilizzanti Antiossidanti

Ipolipemizzanti Anti-TNF

Es. fisico ↓peso

Insulino-sensibilizzantiMetforminaPioglitazoneRosiglitazone

Anti-ossidantiVitamina EBetainaFlebotomia

Farmaci ipolipemizzantiFibrati (p.e. gemfibrozil)Statine

Anti-TNFPentossifillinaAdiponetina

NASH: terapia farmacologica

Al momento, al di fuori di trials clinici, nessuna terapia farmacologica può

essere raccomandata.

Take Home Messages

• NASH è la complicanza necrotico-infiammatoria della steatosi

• Donne obese e/o diabetiche di età > 45 anni sono a maggior rischio

• Diagnosi è solo istologica, ma la biopsia epatica deve essere contestualizzata ed individualizzata

• Terapia è, attualmente, limitata a:– Calo ponderale – Esercizio fisico – Controllo dei fattori metabolici di rischio

Il Futuro ………….

• Diagnosi non invasiva

• Terapia farmacologica

• Quale screening per HCC nei pazienti con “cirrosi NASH-correlata”