Esperienze cliniche nel trattamento dei pazienti con infezione da HIV e HCVDottoressa Letizia MarinaroOspedale Amedeo Di Savoia

Si stima che 70 Millioni di Persone vivano con HCV 0% to < 0.6%0.6% to < 0.8%0.8% to < 1.3%1.3% to < 2.9%2.9% to < 6.7%

Prevalence(Viremic)

Slide credit: clinicaloptions.com

2.9% to < 6.7%

Polaris Observatory HCV Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:161-176.

Infezione da HCV in persone che fanno uso di drogheper via iniettivaPrevalenza di Anti-HCVNo evidence of injecting drug useNo eligible report (74 countries)< 40% (16 countries)40% to < 60% (24 countries)60% to < 80% (25 countries)≥ 80% (12 countries)

■ Nella maggior parte dei paesi ad alto income economico l’uso di droghe per via iniettiva è la fonte principale di nuove infezioni.■ Il trattamento di HCV deve procedere parallelamente a misure di riduzione della diffusione in modo da ridurre il numero totaledi infezioni.Nelson P, et al. Lancet. 2011;378:571-583. Slide credit: clinicaloptions.com

30 Nazioni contribuiscono per l’80% delle infezioni da HCV50% of Total 80% of Total

Infections

(Millions)

121086

Polaris Observatory HCV Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:161-176.Blach S, et al. AASLD 2016. Abstract 753. Slide credit: clinicaloptions.com

Total Virem

ic Infec 6

420

WHO: Piani di Prevenzione ed Eliminazione Globale delleEpatiti Virali■ HCV e HBV targets per il 2030[1]– Incidenza■ 90% riduzione dei nuovi casi di infezione (riduzione 30% entro il 2020)– Mortalità■ 65% riduzione dei decessi da HCV (10% entro il 2020)■ 65% riduzione dei decessi da HCV (10% entro il 2020)■ Obiettivi di sviluppo sostenibili:Target 3.3: “entro il 2030, porre fine dell’epidemia di AIDS, tuberculosi, malaria e malattie tropicali neglette, sconfiggere le hepatitis, malattie trasmesse da acque infette”1. WHO. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. June 2016. 2. WHO. SDG 3: Ensure healthy lives and promote wellbeing for all at all ages. Available at: http://www.who.int/sdg/targets/en/. Slide credit: clinicaloptions.com

WHO: Global Viral Hepatitis Prevention and Elimination PlansWHO: Piani di Prevenzione ed Eliminazione Globale delle Epatiti Virali

Eliminazione: ridurre a zero i nuovi casi di infezione in una deteminata area

Molyneux DH, et al. Trends Parasitol. 2004;20:347-351.

Eliminazione: ridurre a zero i nuovi casi di infezione in una deteminata area geografica come risultato di interventi specifici; richieste misure di intervento continue

Estimated Global HCV Cascade of Careof HC

V Infected

80,000,00070,000,00060,000,00050,000,000100%

WHO 2015. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/ Slide credit: clinicaloptions.com

Number o

f HC 40,000,00030,000,00020,000,00010,000,0000 Population Diagnosed Treated1.5%20%

+

8

GAP 70%

GAP 73%

Ostacoli nella Cascata della Cura di HCV ■ Stadio della malattia■ Comorbidtà � Detenuti

� Persone con coinfezione HCV/HIV Gli alti costi della terapia portano a restrizioni in base a [1,2]: Populazioni ad alta prevalenza di HCV prevalence and e accesso variabilealle cure sanitarie[3]:

■ Comorbidtà■ Astinenza da droghe e alcool■ Problemi legati all’aderenza■ Stato assicurativo� Persone con coinfezione HCV/HIV � Uomini omosessuali� Migranti� Persone che usano droghe

1. Yehia BR, et al. PLoS One. 2014;9:e101554. 2. Lynch SM, et al. J Clin Transl Hepatol. 2016;4:310-319. 3. Midgard H, et al. J Hepatol. 2016;65(1 suppl):S33-S45. Slide credit: clinicaloptions.com

La cura dell’epatite C è associata ad un miglioramento globale3020rtality

(%) P < .001All-Cause Mortality 30

20 Mortality o

r lantat

ion (%) P < .001

Liver-Related Mortality or Liver Transplantation 3020rcinom

a (%) P < .001Hepatocellular Carcinoma

van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:2584-2593.

HR: 0.26 (95% CI: 0.14-0.49; P < .001)■ La cura virologica non protegge dalla reinfezione

100All-Ca

use Mortali

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Yr

Without cureWith cure

100Liver-

Related Mo

Liver Trans

planta0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Yr

Without cureWith cure

100Hepa

tocellular C

arcin

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Yr

Without cureWith cure

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Dal 1 gennaio al 22 novembre 2017, sono statisegnalati 47 casi di epatite C in Italia.

16

Coinfezione HIV e HCV in ItaliaHIV HCV

HIV/HCV

120.000 600.000/1milione?30.000

STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HCV

INFEZIONE ACUTA

ELIMINAZIONE DEL INFEZIONE CRONICA

INFEZIONE AELIMINAZIONE DEL VIRUS

STABILITA’ oPROGRESSIONE LENTACIRROSI

INFEZIONE ACUTA

SCOMPENSO EPATICOEPATOCARCINOMA

Fibroscan

+In confronto con gli individui HIV negativi, gli HIV+/HCV+ mostrano:1. Minori tassi di eliminazione spontanea2. Sviluppo più rapido di fibrosi e tassi più alti di cirrosi

LA COINFEZIONE HIV/HCV è UN PROBLEMA DOPPIO

2. Sviluppo più rapido di fibrosi e tassi più alti di cirrosi3. Tassi più elevati di scompenso epatico e decesso legato ad HCVPER RIDURRE IL CARICO DELLA COINFEZIONE DA HIV/HCV BISOGNA TESTARE E CURARE

La coinfezione da HCV va eradicata in tutti i pazienti con infezione da HIV in ragione:• Dell’elevata mortalità per epatocarcinoma e cirrosi scompensata• Dell’aumentato rischio di Linfoma di Hodgkin.• Dell’impatto negativo della coinfezione da HCV su:a) funzione renaleb) mortalità non correlata a malattia epatica od ad HIV;b) sul recupero dei CD4+ in corso di ART.b) sul recupero dei CD4+ in corso di ART.• Del possibile impatto negativo della coinfezione da HCV su:a) Progressione della malattia da HIV anche in corso di ART;b) Osteoporosi;c) Malattia cardiovascolare;d) Insorgenza di diabete.L’eradicazione di HCV si associa a un decremento dell’incidenza dello scompenso epatico e dellamortalità principalmente in pazienti con malattia epatica avanzata ma anche in pazienti con fibrosi moderata.

INFLUENZA DEL GENERE SULLA STORIA NATURALE DI HCV■ Le donne hanno una maggiore probabilità di eliminare il virus spontaneamente■ la progressione della fibrosi tende ad essere minore nelle donne■ la progressione della fibrosi tende ad essere minore nelle donne■ influenza degli estrogeni:• le donne nullipare o in menopausa hanno una progressione più rapida della fibrosi• l’uso di estroprogestigini orali appare protettivo

Opioid Epidemic Is Increasing HCV Transmission■ Increase in new HCV infections in the US is primarily among young white adults with injection drug use[1]– Has led to increase in mother-to-child transmission[2]

Change in HCV Incidence Among Young PWID, 2006-2012[3]

1. Zibbel JE, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:453-458. 2. Koneru A, et al. 2016;65:705-710. 3. Suryaprasad AG, et al. Clin Infect Dis. 2014;59:1411-1419.

Insufficient dataNo change or decrease< 100% increase100% to 199% increase≥ 200% increase

Change in Incidence (%)

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MaleFemale

Changing Epidemiology of HCV in the USMostly baby boomers

orted HCV

Cases (%) 5

432 orted

HCV Case

s (%) 5432

MaleFemale PWIDs: 20-40 yrs of age2007 (N = 41,037) 2015 (N = 33,454)

■ Screening � linkage to HCV care � DAA treatment cascade must be operative in all those at risk■ Treatment of PWIDs plus harm reduction efforts essential part of elimination effortsSlide credit: clinicaloptions.com

Newly Rep

orted

0 10 20 30 40Age (Yrs)

210 50 60 70 80 90 100 Newl

y Reported

0 10 20 30 40Age (Yrs)

210 50 60 70 80 90 100

California Department of Public Health. Chronic hepatitis C infections in California: cases newly reported through 2015. June 2017.

HCV e GRAVIDANZA■ Tasso di trasmissione al feto in gravidanza in HCV+ 5%■ Tasso di trasmissione al feto in gravidanza in HCV/HIV+ 10%■ Rialzo HCV nel terzo trimestre di gravidanza■ Rischio di trasmissione aumenta in relazione alla carica virale■ Rischio di trasmissione aumenta in relazione alla carica virale■ Il parto spontaneo e allattamento al seno non sono associati ad un rischio maggiore di trasmissioneImportanza di curare le donne in età fertileNon ancora accertata la sicurezza del trattamento per HCV in gravidanza

Potenziali bersagli terapeutici nel ciclo replicativo di HCV

Evoluzione della terapia per HCVFrequent curability of diverse populations without IFN

Telaprevir and Daclatasvir +Asunaprevir(Japan) Daclatasvir +

Ledipasvir/ Sofosbuvir (GT1)Ombitasvir/Paritaprevir/RTV (GT4) + Dasabuvir (GT1)

Simeprevir + Sofosbuvir (GT1)

Daclatasvir + Sofosbuvir/

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir(DAA failures, all genotypes)

Curability of HCV without IFNSimeprevir or Sofosbuvir with IFN (GT1)

20152011 2012 2013 2014

Telaprevir and Boceprevir(GT1) Daclatasvir + Sofosbuvir (Europe)

First approved IFN-free therapy: Sofosbuvir + RBV (GT2,3)

Daclatasvir + Sofosbuvir (GT3)(2016: GT1)Interferon Era 2016

Grazoprevir/Elbasvir (GT1,4)

1991-

Sofosbuvir/ Velpatasvir(all genotypes)

Slide credit: clinicaloptions.comReferences in slidenotes.

2017Glecaprevir/Pibrentasvir(all genotypes)

?

Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.

28

Farmaci indicati in Italia

PANGENOTIPICI GENOTIPO SPEC

29

PANGENOTIPICI GENOTIPO SPECGENOTIPI EPCLUSA MAVIRET VOSEVI ZEPATIERGenotipo 1a Sì Sì No SìGenotipo 1b Sì Sì No SìGenotipo 2 Sì Sì No NoGenotipo 3 Sì Sì Sì NoGenotipo 4 Sì Sì No SìGenotipo 5 Sì Sì No NoGenotipo 6 Sì Sì No No

Epidemiologia localeEpidemiologia locale

Situazione trattamenti HIV/HCV 2015-18Ambulatorio CU1N 246 n(%), mediana (IQR)

Maschi 183 (74%)Età anni 52 (48-55)BMI kg/m2 24 (21-27)BMI kg/m2 24 (21-27)Stiffness Kpa 9 (6-14)CAP 217 (182-264)FIB-4 2 (1,5-4)APRI 1 (0,5-2,5)Experienced 55 (22%) ?

Situazione trattamenti HIV/HCV 2015-18GENOTIPO N1a 102 41%1b 27 11%

0%41%19%

G1AG41b 27 11%1b+4 2 1%2 7 3%3 61 25%4 46 19% 11%

1%3%

25% G1AG1BG1B+4G2

G3

Situazione trattamenti HIV/HCV 2015-18METAVIR %0 51 15

05% 115% 2441%

Metavir1 152 143 244 41

214%325%

TOT 217SVR12/EOT 213BREAK-THROUGH 1RELAPSE 2DROP 160%70%80%90%

100%

98%

OUTCOME

0%10%20%30%40%50%

SVR/EOT RELAPSE BREAK-THROUGH DROP0,9% 0,4% 0,4%

Situazione trattamenti HIV/HCV 2015-18Ambulatorio Divisione AN 136Maschi 183 (74%)Cirrosi 23 (18%)ARV modificata 23 (18%)ARV modificata 23 (18%)Nessuna interruzione x SAE 1 incremeto ALT 5xULNSVR 128 (98,5%)Relapser 2 (1.5%)Reinfezioni 2 (1.5%)Decessi 4 (5.4%) ?

Coinfezione con HBVCoinfezione con HBV

Riattivazione di HBV in Pts curati per HCV con DAA■ Case reports di riattivazione di HBV in pts curati con DAA per HCV. – Possibile perdita della risposta immune a HBV.[6]■ 29 casi confermatidi riattivazione HBV in pazienti trattati con DAA in ~ 3 anni (la maggiorparte dal Giappone, Novembre 2013- October 2016)[7]– la maggior parte dei casi è si è manifestata ento 4-8settimane dall’inizio dei DAA. – 2 decessi, 1 trapianto epatico.– 2 decessi, 1 trapianto epatico.– 3 riattivazioni in pazienti con solo anti-HBc (1 riceveva immunosoppressori)■ Ottobre 2016 FDA emette un avviso di attenzione. [8]

Slide credit: clinicaloptions.comReferences in slidenotes.

Test/Monitoraggio per HBV Durante trattamento per HCV con DAA � Test a tutti I pazienti che devono iniziare la terapia per HCV per valutare la situazione HBV.– Vaccinare se non ci sono anticorpi anti HBV.

HBsAg negativo;anti-HBc positivoSe HBsAg positivoHBV DNA positivo anti-HBc positivo(± anti-HBs)

Se rientra tra I criteri di necessità di trattamento per HBV secondo le linee guida“Dati Insufficienti per fornire unaraccomandazione chiara”

(Considera una riattivazionedi HBV se gli enzimi epaticiaumentano in modoinatteso)

HBV DNA basso o non rilevabile

Trattamento con farmaci anti HBV farmaci di profilassi anti HBV finoa HCV SVR12 o monitorare per escludere riattivazione e trattarein caso di rialzo di HBV DNA > 10-volte rispetto al BL or > 1000 IU/mL se prima negativ

AASLD/IDSA. HCV guidance. September 2017. Slide credit: clinicaloptions.com

Interazioni/complessità farmacologicaInterazioni/complessità farmacologica

DRUG-DRUG interactions:Interazioni tra farmaci antiviraliInterazioni tra farmaci antiviralidirettamente attivi e farmaciantiretrovirali

‡+ Interazioni tra DAA e Farmaci selezionati

Farmaci concomitanti ZEPATIER MAVIRET EPCLUSA VOSEVIFarmaci antiacido* X XAmiodarone X XAnticonvulsanti* X X X XAntifungini azolici* XCalcineurin inhibitors,* cisapride, PDE inhibitors,* other antiarrhythmics* or sedatives* XCalcium channel blockers* XCyclosporina XCyclosporina XDigossina X X XEthinil estradiolo XGlucocorticoidi* XHerboristici, Iperico, Cardo Mariano X X X XStatine* X X XAntibiotici Macrolidi* XRifampicina* X X X X

*Some DDIs not class specific; see prescribing information for specific drugs within a class. †Requires DCV dose adjustment.AASLD/IDSA. HCV guidance. September 2017. FDA GLE/PIB. FDA SOF/VEL/VOX. Slide credit: clinicaloptions.com

Transporters of DAAs: orienteering map for clinicians

MAVIRET increase the exposure of

CV miscellaneous

MAVIRET increase the exposure of digoxin about 48% and its Cmax about72%.

CV miscellaneous

GLE and PIB, dabigatran AUC and Cmax increase about 2.4-fold and 2-fold, resp.

Quetiapine is metabolised by CYP3A4 and concentrations may increase asglecaprevir/pibrentasvir is a weak inhibitor of CYP3A4.

Neuro miscellaneous

CYP3A4. As quetiapine has a narrow therapeutic indexand unpredictable therapeutic levels, monitor patients closely for signs and symptoms of toxicity.

� I nostri risultati hanno mostrato come il numero di assunzioni di farmaci concomitanti (non solo pastiglie ma anche farmaci che richiedono altre vie di somministrazione come gocce o iniezioni sc), possono aumetare la complessità dei trattamenti e

RIALZO DI HIV DURANTE IL TRATTAMENTO CON DAA: INFLUENZA DELLA COMPLESSITà DEL TRATTAMENTO IN PAZIENTI CON COINFEZIONE HIV/HCV

possono aumetare la complessità dei trattamenti e risultare in un aumento della carica virale HIV durante il trattamento per HCV.� La terapia per HCV può peggiorare la complessità del trattamento preesistenteportando ad una possibile aderenza alla terapiasub-ottimale soprattutto nei pazienti già in trattamento con diversi farmaci.

PRIMA E DOPO IL TRATTAMENTOSTIFFNESS E STEATOSISTIFFNESS E STEATOSI

Patogenesi della steatosi

Verna EC. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;2(3):211-223

Fibroscan

Evoluzione della stiffnessStiffness EOTvsBLDelta -5,3 p < 0,001

Metodi non invasivi di valutazionedella steatosi epatica• Controlled Attenuation Paramether (CAP) metodica non invasiva per determinare la presenza di

steatosi.

• CAP misura l’attenuazione che avviene sul fascio degli ultrasuoni per effetto dell’accumulo di lipidi

negli epatociti.

• Gli ultrasuoni così modificati vengono captati dallo strumento che restituisce una stima di steatosi in

decibel per metro (dB/m).

Valutazione della steatosi

CAP: 230 vs 227 (p 0,821) p 0,002

Delta_CAP non correla con tempo tra EOT ed esecuzione elastografia (p 0,333), regime DAAs (p

0,410), ART (p 0,472) e genotipo HCV (p 0,964)

PRIMA E DOPO IL TRATTAMENTORISCHIO CARDIOVASCOLARERISCHIO CARDIOVASCOLARE

HIV and HCV are two Systemic Diseases Affecting Multiple Body Systems Beyond the LiverNervoussystem MusculoskeletalsystemImmunesystem

DigestivesystemCirculatory system

Cacoub P, et al. Dig Liver Dis 2014; 46(Suppl 5):S165–S73;Soriano V & Berenguer J. Curr Opin HIV AIDS 2015; 10:309–315.

Integumentarysystem

Respiratorysystem

EndocrinesystemReproductivesystem

Urinary system

Lymphaticsystem

Adjusted survival curves from Cox proportional hazard models among HIV+HCV+, HIV+HCV−, HIV−HCV+, and HIV−HCV− Veterans and the risk of CHD. Solid line represents the risk for HIV+HCV+ Veterans. Frailty of HIV/HCV co-infected patient: cardiovascular issues

Freiberg M et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:425-432

R. Zampino 2013 October 27; 5(10): 528-540

Factors associated with HCV infection that contributes to the chronic inflammation and its involvement in hepatic and involvement in hepatic and extrahepatic clinical conditions.

Modification of cardiovascular risk in HIV/HCV patients treated with direct acting antiviral drugs L. Marinaro1, et al.

PE16/51Modificazione del rischio cardiovascolare in pazienti con coinfezione HIV/HCV curati con farmaci antivirali ad azione direttaL. Marinaro , et al.

Scopo del nostro studio è stato quello di valutare la modificazione del rischiocardiovascolare dopo il trattamento con DAA in pazienti con coinfezione HIV/HCV con risposta virale sostenuta a 12 settimane dopo il trattamento (SVR12).

• ASCVD risk was 6.4% (IQR 3.5;11) and 7.2% (4;12) at BL and SVR12, respectively. • ASCVD risk significantly increased at SVR12 compared to baseline [+0.5, (-0.2;2.2%), p<0.001]. p<0.001 Il rischio cardio-vascolare calcolato con lo score ASCVD è aumentato significativamente al to baseline [+0.5, (-0.2;2.2%), p<0.001]. • No difference in ASCVD risk stratifying by HAART or DAAs both at baseline (p=0.293) and SVR12 (p=0.127) was observed, also considering delta-ASCVD (p=0.143) and according to HCV-genotypes (p=0.148).

ASCVD è aumentato significativamente al termine del trattamento rispetto al basale.

• Total-cholesterol and LDL-cholesterol significantly increased (p<.001 and p<.001), but not HDL-cholesterol (p=0.485). • Stiffness significantly decreased (not represented, p<.001).• CAP (not represented) remained stable with values suggesting ≥ 10% of hepatocytes with fat.6• Significant correlations between delta-ASCVD and delta-tCHOL(p<0.001, r=0.374), delta-LDL (p=0.0049, r=0.233) and delta-HDL (p=0.001, r=-0.285) were reported.

6. Mikolasevic I, et Al. World J Gastroenterol 2016

• Nella nostra coorte di pazienti HIV/HCV con risposta virologica sostenuta a 12 settimaneda l terminedel trattamento per HCV, il rischio cardiovascolare era più elevato al termine del periodo di osservazione.• L’eliminazione di HCV potrebbe essere risultata in un metabolismo lipidico normalizzato con un aumento del livello ematico del colesterolo totale ed LDL e un conseguente aumento del rischio

CONCLUSIONI:

aumento del livello ematico del colesterolo totale ed LDL e un conseguente aumento del rischiocardiovascolare calcolato.• Considerata la persistenza di una steatosi significativa e della nota associazione con il rischiocardiovascolare si raccomanda un attento e prolungato follow-up di questi pazienti nonostantel’eliminazione di HCV.

Conclusioni• Obiettivo WHO 2030 eliminazione: – aumentare diagnosi fino al 90%– aumentare trattamenti fino all’80%– diminuire la mortalità del 65%• Disponibilità di trattamenti efficaci (>90%) anche in quadri “difficili”• Trattamento HIV/HCV uguale efficacia e tollerabilità, attenzione alle intarezioni con antiretrovirali.• Necessità di trattare donne in età fertile, prevenzione trasmissione verticaleHCV, maggiore se HIV/HCV+.• Netto miglioramento di tutte le comorbidità HCV correlate e non grazie al trattamento ma attenzione a cambiamento del profilo metabolico (steatosipersiste, rischio cardiovascolare?).

Grazie a tutti voi per l’attenzione.Un ringraziamento speciale ai pazienti che afferiscono al nostro servizio e si affidano con fiducia alle nostre cure,a tutto lo Staff della Clinica Universitaria, della Divisione Ospedaliera e

Acknowledgmentsa tutto lo Staff della Clinica Universitaria, della Divisione Ospedaliera e del laboratorio di Farmacologia Clinica dell’Ospedale Amedeo Di Savoia di Torino.