(Degenerazione idropica)

Degenerazione idropica

• Degenerazione grassa (Steatosi)

– Fegato (principalmente)

• aumento di peso, colorito giallastro

• vacuoli nel citoplasma degli epatociti

Fegato e metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine

-ruolo centrale nel metabolismo di lipidi /lipoproteine, omeostasi del

colesterolo

Caratteristiche dei lipidi

> insolubili in acqua.

> costituiti da acidi grassi insaturi o saturi a seconda della presenza o

meno di doppi legami fra atomi di carbonio adiacenti

Acidi grassi essenziali: Ac Arachidonico, linolenico e linoleico

Acidi grassi in forma libera: NEFA o FFA oppure Esterificata

(es. legati a glicerolo)

forma di deposito o di accumulo: trigliceridi o grassi neutri

Shorthand (line) formula for a typical example molecule of Fat Triglycerides in native fat or oil left part: glycerol right part from top to bottom: palmitic acid, oleic acid, alpha-linolenic acid chemical formula: C55H98O6

1) lipidi strutturali:

Fanno parte di tutte le membrane plasmatiche e intracellulari

(fosfolipidi, colesterolo, glicolipidi)

2) fonte di energia per il metabolismo intermedio di fegato, cuore e

tessuto muscolare:

(trigliceridi e a. grassi; 1g: circa 9 cal)

3) lipidi che prendono origine dal nucleo steroideo:

-colesterolo (presente nel sangue sia in forma libera che di

estere)

-steroidi (ormoni steroidei surrenalici, ovarici e testicolari)

4) A. grassi essenziali (acido arachidonico in particolare) precursori

di sostanze chiave modulatrici delle risposte infiammatorie (es.

prostaglandine e leucotrieni)

Ruolo principale dei lipidi

Le “gocce” visibili sono immagini negative dei grassi che sono allontanati dai

solventi impiegati nel processo di inclusione in paraffina (preparati istologici di

routine).

Per conservare i grassi e poterli evidenziare con coloranti specifici (oil red,

sudan III) occorre allestire il preparato usando il congelamento al posto della

inclusione e appositi microtomi (criostato)

Steatosi epatica Aumentato ingresso di

acidi grassi negli

epatociti (provenienti

dalla dieta o dai depositi, diabete, obesità )

Aumentata sintesi di trigliceridi da

parte degli epatociti (etanolo)

Diminuita ossidazione di acidi

grassi negli epatociti (ipossia

ipossica, anemica, stagnante, istotossica)

Diminuita secrezione di trigliceridi, sotto

forma di VLDL, da parte degli epatociti (digiuno prolungato, kwashorkor, sostanze inibenti la sintesi proteica, variazioni qualitative dei lipidi di membrana, CCl4, alterazioni funzionali del citoscheletro)

STEATOSI =

Accumulo negli epatociti di TRIGLICERIDI (glicerolo + 3 catene di acidi grassi) perché si instaura uno squilibrio fra

quantità presente e capacità di smaltimento

Core idrofobico, coperto da un singolo

strato di molecole anfipatiche (fosfolipidi,

colesterolo, apoproteine)

Lipidi presenti nel plasma (come lipoproteine) Colesterolo

Esteri del colesterolo

Trigliceridi

Fosfolipidi

Classificazione delle lipoproteine Chilomicroni

LDL: low density lipoprotein

VLDL: very low density lipoprotein

HDL: high density lipoprotein

Apoproteine:

sintetizzate nel RER

Componenti delle

lipoproteine:

assemblati nel SER

Lipoproteine:

rimaneggiate nel

Golgi e racchiuse

in vescicole

Lipoproteine impacchettate

spedite

alla membrana

Lipoproteine: secrete nel

sinusoide

sinusoide

VLDL

nascenti Vescicole

secretorie

GOLGI SER RER

NUCLEO

apoproteine

lipidi

carboidrati

(trascrizione)

Metabolismo dell’etanolo

CYP2E1: CYtochrome p450, famiglia 2, sottogruppo E1 MEOS:sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo ADH: alcohol dehydrogenase; ALDH: aldeide deidrogenasi

fegato

(MEOS)

mucosa

gastrica

e fegato

fegato

Tutti gli enzimi dei lisosomi sono idrolasi acide, attive al pH acido dei lisosomi (circa 5.0) ,ma non al pH neutro del citoplasma (7,2). Questo meccanismo protegge la cellula dalla eventuale rottura della membrana del lisosoma. Infatti le idrolasi rilasciate sarebbero inattive al pH neutro del citosol

IDROLASI ACIDE:

Nucleasi Proteasi Glicosidasi Lipasi Fosfatasi Solfolipasi Fosfolipasi

ATP ADP

pH 7

pH 5

H+

LISOSOMA

CITOSOL

Per mantenere acido il ph al loro interno i lisosomi devono attivamente concentrare ioni H+. Ciò è assicurato dalla presenza nella membrana di una pompa protonica, che trasporta attivamente protoni dal citosol nei lisosomi. L’attività di questa pompa richiede consumo di energia che è fornita da idrolisi di ATP per mantenere nei lisosomi una concentrazione di H+ circa 100 volte più alta rispetto al citosol

H+

Idrolasi acide

La Patologia lisosomiale -responsabile di alterazioni cellulari-

può estrinsecarsi funzionalmente con:

1) Attività litica dannosa

liberazione intracellulare di idrolasi (es. silicosi)

aumento patologico dei processi autofagici (es. digiuno)

rilascio extracellulare di enzimi lisosomiali (es. alteraz.fagocitosi)

2) Attività litica inadeguata

incapacità digestive nei confronti di alcuni microorganismi

substrati: inerti-anomali-eccessivi

stati di congestione/ingombro

enzimi: poco attivi-inibiti-deficienti*

* per carenza primaria genetica--> tesaurismosi lisosomiali

A • Inibizione degli enzimi digestivi lisosomiali

B • Incongruità di substrati inerti o poco digeribili

C

• Eccesso di materiale rispetto alle capacità digestive della cellula

Accumulo intracellulare di materiale indigesto si può avere in soggetti normali per insufficienze lisosomiali che possono originare:

Numerosi antibiotici, fra cui la streptomicina e la kanamicina,

inibiscono gli enzimi lisosomiali provocando accumulo di materiale

autofagico non digerito, responsabile di fenomeni di

organotossicità. Il farmaco più tipicamente lisosomotropo è

l’antimalarico clorochina, che provoca tesaurismosi lipidiche o

proteolipidiche in numerosi organi. Questo fatto va tenuto

presente poiché oggi la clorochina viene proposta come farmaco

attivo contro il virus HIV.

Substrati normali, specialmente lipidi, vengono resi

difficilmente digeribili per azione di farmaci anfipatici (ne

troviamo tra psicofarmaci e anti-anginosi usati in terapia),

che si accumulano nei lisosomi sotto forma di complessi

farmaco-lipidi; questi complessi si dissociano lentamente

solo dopo cessazione del trattamento, rilasciando così il

substrato che può finalmente essere digerito

Il ferro e’ indispensabile per: - la respirazione

• Sangue: come gruppo prostetico dell’emoglobina che lega

l’ossigeno

• Cellula: come trasportatore di elettroni secondo la reazione:

2Fe+++ + 2e- 2 Fe++

2Fe+++ + 2e- + O2 O2-- + 2H+ H2O

- la proliferazione cellulare

• componente essenziale della ribonucleotide riduttasi, enzima chiave

della sintesi del DNA.

• duplicazione mitocondriale (citocromi e proteine Fe/S)

DISTRIBUZIONE DEL FERRO NELL’ORGANISMO

POOL FUNZIONALE

POOL DI TRASPORTO

POOL DI DEPOSITO

Emoglobina 2600 mg

Mioglobina 200 mg

Citocromi

eme-enzimi 200 mg

pool labile

3 mg

1000 mg

La quantità di ferro assorbito dipende da diversi fattori:

• Quantità di ferro presente negli alimenti

• Forma chimica del ferro alimentare

• (Fe ++ o Fe +++)

• Meccanismo di regolazione a “feedback” esercitato dal pool di ferro presente nell’organismo

APOFERRITINA (“guscio” proteico di 24 subunità)

FERRITINA (Fe-APOFERRITINA)

•Ogni molecola di Ferritina ingloba al suo interno circa 4500 atomi di Fe+++ (in forma cristallina SIDERITE)

FERRITINA

•Presente nelle cellule del Sistema Reticolo Endoteliale (macrofagi) soprattutto milza, midollo, fegato (nel fegato anche negli epatociti) TOTALE FERRO DI DEPOSITO CIRCA 1000 MG •Se il Fe è presente in concentrazioni molto elevate la Ferritina polimerizza formando granuli insolubili di EMOSIDERINA nella quale la •apoferritina è parzialmente degradata

FERRITINA

NORMALMENTE LA FERRITINA E’ UN INDICATORE

FEDELE DEI DEPOSITI DI FERRO

1 g/L di FERRITINA 8 mg (o 120g/Kg)

di FERRO DI DEPOSITO Es: 100g/l =

800 mg deposito

Sovraccarico di ferro può essere dovuto a varie

cause:

cause generali, es.

-maggiore assorbimento intestinale (dieta ricca di ferro

e/o alterazioni dell’assorbimento

-trasfusioni ripetute (ad es. in soggetti con anemie su

base ereditaria come le talassemie)

cause locali, es.

emorragia all’interno di un tessuto

A Prussian blue reaction is seen in this iron stain of the liver to demonstrate large amounts of

hemosiderin that are present within the cytoplasm of the hepatocytes and Kupffer cells.

Ordinarily, only a small amount of hemosiderin would be present in the fixed macrophage-like

cells in liver, the Kupffer cells, as part of iron recycling.

emosiderina

These renal tubules contain large amounts of hemosiderin, as demonstrated by the Prussian

blue iron stain. This patient had chronic hematuria.

emosiderina

L’eccesso di ferro e’ tossico perché può portare alla formazione di radicali liberi

Il meccanismo della reazione è uguale a quello

della catena respiratoria, ma con una riduzione solo parziale dell’ O2

Fe++ Fe+++ + e- + O2 O2°-

porta alla formazione di anione superossido

(O2°-) che è il capostipite di tutta una serie di radicali

liberi

Colorazione gialla della cute, delle sclere e di altri tessuti, causata da un

eccesso di bilirubina in circolo.

Comincia a manifestarsi quando la bilirubinemia supera 2-2.5 mg per 100 ml. La bilirubina può essere coniugata (b. diretta) o non coniugata (b. indiretta) Si distinguono itteri pre-epatici (es. i. emolitici), epatici (es. i. da danno epatocellulare) e post-epatici (i. ostruttivi) Alcuni itteri dipendono da cause genetiche

N.B. l’aggettivo “diretta” o “indiretta” si riferiscono alla determinazione laboratoristica

Della concentrazione di bilirubina nel sangue

(ITTERO NUCLEARE)

Chandrasoma Taylor, Concise Pathology

Patogenesi dell’ittero nucleare

• 1) emolisi marcata, ad es. per incompatibilità materno-fetale per il sistema Rh

• 2) aumento di bilirubina non coniugata

• 3) insufficiente coniugazione della bilirubina per immaturità del fegato del neonato

• 4) insufficiente produzione di albumina da parte del fegato del neonato

• 5) insufficiente sviluppo della “barriera ematoencefalica” nel neonato

passaggio della bilirubina non coniugata e libera (non legata all’albumina) attraverso la barriera ematoencefalica con produzione di danno neuronale nei nuclei della base cerebrale

The yellow-brown granular pigment seen in the hepatocytes here is lipochrome (lipofuscin) which

accumulates over time in cells (particularly liver and heart) as a result of "wear and tear" with aging.

It is of no major consequence, but illustrates the end result of the process of autophagocytosis in

which intracellular debris is sequestered and turned into these residual bodies of lipochrome within

the cell cytoplasm.