TEST NON INVASIVI ED EPATOLOGIA invasiva del danno...

Diagnosi non

invasiva del danno

epatico da alcol

LUDOVICO ABENAVOLI M.D. Ph.D.CATTEDRA DI GASTROENTEROLOGIA

UNIVERSITA’ “MAGNA GRÆCIA” - CATANZARO

TEST NON INVASIVI

IN GASTROENTEROLOGIA

ED EPATOLOGIA

Roma, 21-23 ottobre 2016

molecola organica composta da un gruppo idrossilico (OH) e

da una corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH3-CH2-

OH

presenta proprietà sia idrofile che lipofile (“amfofilo”)

si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello

zucchero per fermentazione

la maggior parte delle bevande alcoliche sono fermentate ed

hanno concentrazioni alcoliche fino al 12-14%

bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per

distillazione dei prodotti fermentati

Alcol etilico o Etanolo

Farmacocinetica dell’etanolo

Assorbimento: avviene nel tratto gastro-intestinale

La velocità di assorbimento dipende da:

a) quantità di etanolo consumata

b) concentrazione di etanolo nella bevanda

c) velocità di consumo

d) composizione del contenuto gastrico

Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H2O nei vari tessuti

La velocità di distribuzione dipende dal grado di

vascolarizzazione

Rapido equilibrio: cervello, fegato, polmoni, rene

Lento equilibrio: muscolo

NB: l’etanolo passa la barriera placentare

Farmacocinetica dell’etanolo

Eliminazione:

Normalmente il 90-98% dell’etanolo viene metabolizzato dal

fegato

Il 2-10% viene eliminato immodificato attraverso:

a) urine

b) polmone

c) sudore

d) lacrime

e) saliva

NB: tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del

fegato o la sua funzionalità sono associate a modificazioni del

metabolismo dell’etanolo

Secondo le Linee guida dell’Istituto Nazionale di Ricerca per gli

Alimenti e la Nutrizione, in accordo con le raccomandazioni

dell’OMS: “la dose quotidiana che una persona in buona salute

può concedersi senza incorrere in gravi danni non può essere

stabilita da rigide norme, in quanto le variabili individuali sono

tante”

Sulla base del consumo giornaliero delle diverse bevande

alcoliche è stato quindi costruito un indicatore giornaliero,

espresso in unità alcoliche (UA) e distinto per sesso

Unità alcolica (UA)

quantità di alcol contenuta in un bicchiere piccolo (125 ml) di

vino di media gradazione, o in una lattina di birra (330 ml) di

media gradazione o in un bicchierino di superalcolico (40 ml)

Un consumo moderato può essere indicato entro 2 UA/die per

l’uomo, di 1-2 UA per le donna e di una sola UA per gli anziani

Per gli adolescenti fino a 15 anni, l’OMS raccomanda

l’astensione totale dal consumo di alcol

prevalenza di vino

prevalenza di birra

prevalenza di superalcolici

Modalità di assunzione

Consumo di alcol in Italia

ISS, Indagine ISTAT 2009

Consumo di alcol in Italia

- Epatopatie (epatopatia acuta, Sdr Zieve, steatosi, epatopatia cronica,

cirrosi epatica, epatocarcinoma)

- Pancreatopatie (pancreatite acuta e cronica)

- Sdr di Mallory-Weiss

- Sdr Boerhaave

- Gastroduodeniti

- Tumori (orofaringe, esofago, laringe, mammella, fegato, colon)

- Sdr feto-alcolica (FAS)

- Impotenza

- Aborto

- Danno cerebrale

- Polineuropatia

- Miopatia

- Cardiopatie

- Deficit immunologici (facilità alle infezioni, tumori)

- Reazioni con farmaci

- Traumatologia (domestica, lavorativa, stradale)

- Sdr da malassorbimento

Organismo e danno da alcol

Il termine French paradox è stato coniato nel 1991 a proposito del

fatto che, nella popolazione francese, l’incidenza di infarto del

miocardio è circa la metà rispetto agli USA o Nord-Europa,

nonostante la dieta dei francesi sia

basata su un elevato consumo

di burro e grassi animali

La spiegazione consiste nella diffusa

abitudine ad un moderato consumo di

vino rosso, alimento ricco di sostanze

anti-ossidanti come sono i polifenoli

Paradosso francese

Il più importante tra i polifenoli è sicuramente il composto 3,5,4’-

triidrossistilbene, più noto come trans-resveratrolo (classe degli

stilbeni). Questa sostanza, presente in molte piante ma in misura

prevalente nell’uva, è diventata oggetto di numerosissime ricerche

per le sue ormai accertate virtù medicamentose

Attualmente, si ritiene che abbia proprietà

anti-infiammatorie e anti-coagulanti utili

per la protezione dall’aterosclerosi e dalle

malattie cardiovascolari

In più, sembra che il resveratrolo possa inibire eventi cellulari

associati all’insorgere e al procedere di tumori e ridurre la morte

cellulare per stress ossidativi

Resveratrolo

Funzioni del fegato

- Metabolismo dei carboidrati

- Metabolismo dei lipidi

- Metabolismo delle proteine

- Metabolismo ormonale

- gluconeogenesi

- sintesi del glicogeno e glicogenolisi

- sintesi dei trigliceridi

- sintesi delle VLDL

- chetogenesi

- sintesi e degradazione dei NEFA

- sintesi delle proteine plasmatiche

- sintesi dell’urea

- degradazione degli AA aromatci

- metabolismo ed escrezione degli

ormoni steroidei e polipeptidici

Definizione di epatopatia alcolica:

“Malattia cronica del fegato in pazienti con uso abituale di

grandi quantità di etanolo in assenza di altri fattori etiologici”

• La soglia di rischio del consumo di etanolo non è stabilita

univocamente: l’assunzione di 40/80 gr di etanolo al giorno

per 10 aa, può indurre epatopatia alcolica di grado severo

• La comparsa dell’epatopatia alcolica è inversamente correlata

allo stato nutrizionale

• L’ereditarietà sembra svolgere un ruolo nel determinismo

della malattiaNeuman et al. Exp Mol Pathol 2015

Zakhari et al. Hepatology 2007

Abenavoli et al. WJG 2014

Danno epatico da alcol

• Induzione del citocromo P450 con aumento della produzione

di ROS per conversione dell’etanolo ad acetaldeide con

danno epatocitario

• Attivazione delle cellule di Kupffer e produzione di citochine,

con risposta infiammatoria locale e di TGF-β, che determina la

produzione di collagene da parte delle cellule stellate

• Ipossia degli epatociti e conseguente fibrosi centro-lobulare

• Iperfosforilazione delle proteine del citoscheletro con

accumulo perinucleare di queste ultime e formazione dei

corpi di MalloryAbenavoli et al. WJG 2014

Rosato et al. Int J Clin Pract 2016


Abenavoli et al. RRCT 2016



Consumo alcolico inadeguato

Steatosi e infiammazione (ASH)

Epatite alcolica cronica

(1-20 anni)

(5-10 anni)

(10-15 anni)

(10-30%)

(20-40%)

(40-60%)Insufficienza

epatica

Epatitealcolicaacuta

(4-10%)

Cirrosi alcolica

(20%)

Lucey et al. NEJM 2009

Alcol e fegato

<<

Razza

Nat Genet; 2008

Chromosome 22

patatin-like

phospholipase-3/adiponutrin

(variant: rs738409 and rs2281135)

<

↓ volume di distribuzione

↓ ADH gastrica

↑ estrogeni

↑ risposta immunitaria

Alcol e fegato

Genere

Alcol e trapianto di fegato

EASL guidelines. J Hepatol 2016

Epatite acuta alcolica: diagnosi

Sintomi principali

- anoressia 27-77%

- nausea e vomito 34-55%

- dolore addominale 27-46%

- perdita di peso 29-43%

Segni clinici

- epato-splenomegalia 71-81%

- ascite 35%

- encefalopatia (dal grado 1 al grado 4) 18-23%

- sanguinamento gastro-intestinale 23%

- ittero 37-100%

EASL Guidelines. J Hepatol 2012

Abenavoli et al. WJG 2014

Epatite acuta alcolica: prognosi

DIAGNOSI DI DANNO EPATICO DA ALCOL

ALT

NAFLD

NASH

Biopsia epatica

Gold standard diagnostico

- Infiltrato infiammatorio neutrofilo

- Corpi di Mallory

- Steatosi macrovescicolare

- Fibrosi perivenulare

Diagnosi non invasiva

Mueller et al. WJG 2014

AST (Aspartato aminotransferasi)

ALT (Alanina aminotransferasi)

Enzimi prevalentemente intra-epatocitari, anche se l’AST è

presente anche nel tessuto muscolare, reni e cuore

Sensibilità: 30-70%

Specificità: 80-95%

AST/ALT> 1 discrimina tra danno da alcool ed altre patologie

I valori rientrano nella normalità 2-3 settimane dopo la

completa astensione dall’uso di bevande alcoliche

Diagnosi: markers indiretti

GGT (Gamma glutamil transferasi)

Aumenta per un meccanismo di induzione enzimatica

indipendentemente dalla presenza o meno di danno epatico

alcol-correlato

Sensibilità: 70%

Normalizzazione dopo 4-5 settimane di astinenza

Falsi positivi: patologie epatobiliari, pancreatiti e terapie con

farmaci induttori (antiepilettici, barbiturici, anticoagulanti)


VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO (MCV)MCV (Volume corpuscolare medio)

v.n. 80-94 fl, aumenta sia per effetto tossico diretto

dell’alcool sulla sua membrana cellulare sia per il deficit di

acido folico

Si normalizza circa 3 mesi dopo la completa astensione

dall’uso di bevande alcoliche

Sensibilità: 45-48%

Specificità: 52-95%

Falsi positivi: carenza di folati e/o di vit B12, patologie

epatiche non alcol-correlate, ipotiroidismo, tabagismo


Etanolemia

indicatore di assunzione recente (max conc. tra ½ e 6 h)

Velocità di eliminazione plasmatica:

- 0.1-0.2 g/L/ora, in soggetti sani e moderati bevitori

- > 0.3 g/L/ora negli alcolisti, per induzione enzimatica

Limite di rivelabilità di 0.1 g/L

Sensibilità > 90%

Falsi positivi: per dosaggio interferenti


Quando l’analisi ha valenza medico legale, la positività deve

essere confermata con metodica di II livello, poiché

sostanze quali metanolo, propanolo e glicole etilenico

hanno, seppur ad elevate concentrazioni, una reattività

crociata con l’alcol etilico, potendo dar luogo a falsi positivi.

Metodi di conferma

gascromatografia con rivelatore a ionizzazione di fiamma

(GC-FID) o con spettrometro di massa (GC-MS)


ETG (Etilglucuronide)

Metabolita dell’etanolo ottenuto per coniugazione con l’acido

glucuronico

Sensibilità e specificità: 90%

Rilevabile dall’ultima assunzione di alcool

- nel siero fino a 10-15 h

- nelle urine fino ad 80 h


CDT (Transferrina desialata)

Glicoproteina (80.000 kD) trasportatore di ferro

9 isoforme così denominate a seconda del numero dei

residui di acido sialico alle estremità (da 0 a 8)

Diretta correlazione tra abuso alcolico cronico ed aumento

della CDT sierica

Il consumo di 60 gr/die di alcol per almeno 2 settimane

determina valori patologici di CDT nel siero (v.n. fino ad

1.6%; 1.6-1.8% dubbi; >1.8% patologici)


La cinetica di normalizzazione, a seguito di sospensione

dall’assunzione di alcolici, presenta un tempo di 1-15 giorni

L’interferenza dell’alcol sulla sintesi della transferrina

avviene per:

inibizione dell’attività delle glicosiltransferasi da parte

dell’etanolo o dell’acetaldeide

aumento dell’attività della sialidasi epatica

Dosaggio

cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC)


Marker più efficiente di abuso alcolico cronico, dotato di

notevole sensibilità e specificità (70-90%)

Falsi positivi:

colangite biliare primitiva

epatite cronica a genesi autoimmuna

ipertrasferrinemia, anche in corso di sideropenia

gravidanza

terapia estroprogestinica


Diagnosi: scores

Score Variabili Stadio

AST/ALT ratio ALT, AST ≥ F1, F4

HA HA F4

PGA PT, GGT, apolipoproteina-A1 F4

PGAA PT, GGT, apolipoproteina-A1, α2-macroglobulina F4

Fibrotest aptoglobina, α2-macroglobulina, apolipoproteina-A1,

bilirubina, GGT

≥ F1, F4

FibrometerA età, peso, glucosio, AST, ALT, PLT, ferritina ≥ F1, F4

FIB-4 età, AST, ALT, PLT ≥ F3

Hepascore Età, sesso, bilirubina, GGT, HA, α2-macroglobulina ≥ F3, F4

APRI AST, PLT ≥ F2, F4

ELF test HA, PIIINP, TIMP-1 ≥ F3, F4

Forns index età, PLT, colesterolo tot, GGT ≥ F3, F4

Ecografia

• indagine di prima linea

• sicuro, facile da eseguire, accettato dal pz

• steatosi: iperecogenicità del parenchima epatico in contrasto con il

rene o la milza (bright liver - fegato brillante)

• fibrosi: perdita della normale ecostruttura epatica (coarse liver echo

pattern - fegato granuloso) is the sign of fibrosis

• sensibilità: 60-94%

• specificità: 88-95%

limiti: variabilità inter- and intra-osservatore

quantificazione della steatosi non possible

steatosi ≥ 30%

Hamaguchi et al. Am J Gas 2007

Hamaguchi et al. Am J Gas 2007

Ecografia

TC e RMN

TC

sensibilità: 73%

specificità: 91%

Lee et al. J Hepatol 2010

RMN

sensibilità: 80%

specificità: 71%

Pilleul et al. Gastroenterol Clin Biol 2005

Elasto RMN

Venkatesh et al. J Magn Reson Imaging 2013

biopsia: steatosi

biopsia: steato-epatite steato-epatite severa

steatosi semplice

2.5 cm

4 cm

1 cm

Volume

sonda

biopsia x 100

Sandrin et al. Ultrasound Med Biol 2003

Elastografia epatica

Riproducibilità

Fraquelli et al. Gut 2007

variabilità inter-osservatore (ICC= 0.98) variabilità intra-osservatore (ICC= 0.98)

Foucher et al. Gut 2006

Elastografia e severità di malattia

pazienti correlazione AUROC F4 Cut-off

F4

Nahon et al. 2008 174 0.70; P < 0.0001 0.87 22.6 kPa

Nguyen-Khac et al. 2008 103 0.72; P < 0.014 0.92 19.5 kPa

Kim et al. 2009 45 0.97 25.8 kPa

Mueller et al. 2010 101 0.72; P < 0.001 0.92 11.5 kPa

Janssens et al. 2010 49 0.86 21.1 kPa

Elastografia e severità di malattia

Vizzuti et al. Gut 2009

Elastografia: la “zona grigia”

Controlled Attuation Parameter - CAP

la CAP è in grado di definire la presenza di steatosi epatica

e descrivere contemporaneamente il grado di fibrosi

Sasso et al. Ultrasound Med Biol 2010

Controlled Attuation Parameter - CAP

Imajo et al. Gastroenterology 2016

Elasto RMN vs Elatografia

• alternativa all’elastografia

• utilizza onde acustiche per valutare la rigità del fegato

• può essere usata durante l’esame ecografico tradizionale

• utizzando una “forchetta” di 4.24 kPa, distingue una fibrosi

lieve da una fibrosi severa, con una sensibilità ed una

specificità del 90% (AUROC: 0.90)

Palmieri et al. J Hepatol 2011

Kiani et al. WJG 2016

Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)

• utilizza onde acustiche per valutare la rigità del fegato

• può essere usata durante l’esame ecografico tradizionale

• distingue l’assenza di fibrosi da una fibrosi severa, con una

sensibilità ed una specificità del 70% (AUROC: 0.77)

Ferraioli et al. J Ultrasound Med 2014

Samir et al. Radiology 2015

Shear Wave Elastography (SWE)

SUBSTRATO FUNZIONE ESPLORATA

aminopirina N-demetilazione P450

metacetina O-demetilazione P450

fenacetina O-demetilazione P450 1A2

caffeina N-demetilazione P450 1A2

eritromicina N-demetilazione P450 IIIA

fenilalanina enzimi citosolici

galattosio esochinasi di membrana

KICA decarbossilazione mitocondriale

metionina ossidazione mitocondriale

acido ottanoico ossidazione mitocondriale

Breath Tests e funzionalità epatica

Giannini et al. RRCT 2016

Breath Tests e funzionalità epatica

Algoritmo diagnostico di ALD

Mueller et al. WJG 2014

Livelli di evidenza e pratica clinica

Esistono categorie di pz che devono

sottoporsi a biopsia epatica?

I pz in cui vi è una concomitante patologia epatica cronica

I pz a rischio di progressione di malattia

(livello di evidenza 1; grado di raccomandazione B)


L’uso di score biochimici è validato

nella pratica clinica?

L’utilizzo di molti scores è limitato ad alcuni laboratori

Molte formule sono protette da brevetto

Alcuni score sono stati formulati grazie a studi realizzati senza il

controllo con la biopsia epatica

(livello di evidenza 4; grado di raccomandazione C)


E’ importante il ruolo dell’ecografia epatica?

L’ecografia è una metodica sicura, non invasiva e ripetibile, che

la rende l’esame di prima linea per la valutazione dell’ALD

(livello di evidenza 1; grado di raccomandazione A)

I suoi limiti sono rappresentati dalla bassa sensibilità, dalla

variabilità intra- e inter-operatore, dal fatto di non distinguere la

steatosi semplice dalla steato-epatite



E’ importante il ruolo dell’elastografia epatica?

L’elastografia epatica è una tecnica diagnostica che si è

consolidata negli ultimi anni. Tuttavia risulta ancora troppo

poco diffusa

La misura della rigidità del fegato è direttamente correlata al

grado di fibrosi

L’assenza di cut-off condivisi ne limita l’utilizzo



Conclusioni

• Numerosi tests non invasivi sono stati sviluppati per la

valutazione dell’epatopatia alcolica

•Tuttavia i dati sul danno epatico da alcol sono attualmente

scarsi se paragonati alle altre epatopatie

• Gli scores laboratoristi necessitano di una migliore

validazione

• Il Fibroscan è una tecnica ottimale per diagnosticare i gradi

avanzati di malattia

• I tests non invasivi possono rappresentare un valido

strumento di screening

GRAZIE!!!

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