Gli score prognostici nel danno epatico da alcol

LUDOVICO ABENAVOLI M.D. Ph.D.UNIVERSITA’ “MAGNA GRÆCIA” - CATANZARO

TEST NON INVASIVIIN GASTROENTEROLOGIA

ED EPATOLOGIA

Roma, 22 – 24 settembre 2017

Sumeri Antichi Egizi

Antichi Greci Nuovo Testamento

ETA’ ANTICA

Avicenna

Monaci BenedettiniJabir ibn Hayyan

1a descrizione ddella distillazione – VIII sec. D.C.

MEDIOEVO

ETA’ MODERNA

OGGI

molecola organica composta da un gruppo idrossilico (OH) eda una corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH3-CH2-OH

presenta proprietà sia idrofile che lipofile (“amfofilo”)

si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dellozucchero per fermentazione

la maggior parte delle bevande alcoliche sono fermentate edhanno concentrazioni alcoliche fino al 12-14%

bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte perdistillazione dei prodotti fermentati

ALCOL ETILICO

Assorbimento: avviene nel tratto gastro-intestinaleLa velocità di assorbimento dipende da:a) quantità di etanolo consumatab) concentrazione di etanolo nella bevandac) velocità di consumod) composizione del contenuto gastrico

Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H2O nei vari tessutiLa velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazioneRapido equilibrio: cervello, fegato, polmoni, reneLento equilibrio: muscolo

NB: l’etanolo passa la barriera placentare

FARMACOCINETICA

Eliminazione:Normalmente il 90-98% dell’etanolo viene metabolizzato dal fegato

Il 2-10% viene eliminato immodificato attraverso:a) urineb) polmonec) sudored) lacrimee) saliva

NB: tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica delfegato o la sua funzionalità sono associate a modificazioni delmetabolismo dell’etanolo

FARMACOCINETICA

Secondo le Linee guida dell’Istituto Nazionale di Ricerca per gliAlimenti e la Nutrizione, in accordo con le raccomandazionidell’OMS: “la dose quotidiana che una persona in buona salutepuò concedersi senza incorrere in gravi danni non può esserestabilita da rigide norme, in quanto le variabili individuali sonotante”

Sulla base del consumo giornaliero delle diverse bevandealcoliche è stato quindi costruito un indicatore giornaliero,espresso in unità alcoliche (UA) e distinto per sesso

Unità alcolica (UA)quantità di alcol contenuta in un bicchiere piccolo (125 ml) divino di media gradazione, o in una lattina di birra (330 ml) dimedia gradazione o in un bicchierino di superalcolico (40 ml)

Un consumo moderato può essere indicato entro 2 UA/die perl’uomo, di 1-2 UA per le donna e di una sola UA per gli anziani

Per gli adolescenti fino a 15 anni, l’OMS raccomandal’astensione totale dal consumo di alcol

Consumo pro-capite in litri di alcol puro (>15 aa)

WHO World report. 2014

CONSUMO ALCOLICO

Trend del consumo alcolico in UE

WHO European report. 2013

ALCOL E SALUTE

prevalenza di vino

prevalenza di birraprevalenza di superalcolici

TIPO DI CONSUMO

ISS, Indagine ISTAT 2009

CONSUMO IN ITALIA

WHO European report. 2013

ALCOL E CIRROSI

NIAAA report. 2014

ALCOL E CIRROSI

- Epatopatie (epatopatia acuta, Sdr Zieve, steatosi, epatopatia cronica, cirrosi epatica, epatocarcinoma)

- Pancreatopatie (pancreatite acuta e cronica)- Sdr di Mallory-Weiss - Sdr Boerhaave- Gastroduodeniti- Tumori (orofaringe, esofago, laringe, mammella, fegato, colon)- Sdr feto-alcolica (FAS)- Impotenza - Aborto- Danno cerebrale- Polineuropatia- Miopatia- Cardiopatie- Deficit immunologici (facilità alle infezioni, tumori)- Reazioni con farmaci- Traumatologia (domestica, lavorativa, stradale)- Sdr da malassorbimento

DANNO DA ALCOL

Il termine french paradox è stato coniato nel 1991 dall’osservazioneche nella popolazione francese, l’incidenza di infarto del miocardio ècirca la metà rispetto agli USA o Nord-Europa,nonostante la dieta dei francesi siabasata su un elevato consumodi burro e grassi animali

La spiegazione consiste nella diffusaabitudine ad un moderato consumo divino rosso, alimento ricco di sostanzeanti-ossidanti come sono i polifenoli

PARADOSSO FRANCESE

Metabolismodel glucosio

Sintesi e drenaggio della bile

Filtrazione ematica

Detossificazione

Sintesi e immagazzinamento di aminoacidi, proteine,

vitamine e grasso

Definizione di epatopatia alcolica:“Malattia cronica del fegato in pazienti con uso abituale digrandi quantità di etanolo in assenza di altri fattori etiologici”

• La soglia di rischio del consumo di etanolo non è stabilitaunivocamente: l’assunzione di 40/80 gr di etanolo al giornoper 10 aa, può indurre epatopatia alcolica di grado severo

• La comparsa dell’epatopatia alcolica è inversamente correlataallo stato nutrizionale

• L’ereditarietà sembra svolgere un ruolo nel determinismodella malattia

Neuman et al. Exp Mol Pathol 2015

Zakhari et al. Hepatology 2007

Abenavoli et al. WJG 2014

DANNO EPATICO DA ALCOL

Abenavoli et al. RRCT 2016

DANNO EPATICO DA ALCOL

Consumo alcolico inadeguato

Steatosi e infiammazione (ASH)

Epatite alcolica cronica

(1-20 anni)

(5-10 anni)

(10-15 anni)

(10-30%)

(20-40%)

(40-60%) Insufficienzaepatica

Epatitealcolicaacuta

(4-10%)

Cirrosi alcolica

(20%)

Lucey et al. NEJM 2009

DANNO EPATICO DA ALCOL

<<

Razza

DANNO EPATICO DA ALCOL

<

↓ volume di distribuzione↓ ADH gastrica↑ estrogeni↑ risposta immunitaria

Genere

DANNO EPATICO DA ALCOL

EASL guidelines. J Hepatol 2016

TRAPIANTO DI FEGATO

Sintomi principali- anoressia 27-77%- nausea e vomito 34-55%- dolore addominale 27-46%- perdita di peso 29-43%

Segni clinici- epato-splenomegalia 71-81%- ascite 35%- encefalopatia (dal grado 1 al grado 4) 18-23%- sanguinamento gastro-intestinale 23%- ittero 37-100%

DIAGNOSI DANNO ACUTO

ALT

NAFLD

NASH

ASPETTI DIAGNOSTICI

Gold standard diagnostico

- infiltrato infiammatorio neutrofilo- corpi di Mallory- steatosi macrovescicolare- fibrosi perivenulare

BIOPSIA EPATICA

DANNO EPATICO

SCORE DI FIBROSI EPATICA

SCORE DI FIBROSI EPATICA

METAVIR

Assenza di fibrosi = F0 Fibrosi periportale = F1

Rari setti di fibrosi = F2

Fibrosi settale = F3

Cirrosi = F4

Ishak

0 : Assenza di fibrosi1 : Interessamento degli spazi portali

+/- setti2 : Portite +/- iniziali setti3 : Portite con iniziale fibrosi porto-

portale4 : Portite + fibrosi settale5 : Fibrosi settale con noduli6 : Cirrosi

COLLAGEN PROPORTIONATE AREA

Calvaruso et al. Hepatology 2009

Tsochatzis et al. J Hepatol 2014

Mueller et al. WJG 2014

DIAGNOSI NON INVASIVA

MARCATORI INDIRETTI

AST (aspartato aminotransferasi)ALT (alanina aminotransferasi)

Sensibilità: 30-70%Specificità: 80-95%

AST/ALT> 1 discrimina tra danno da alcool ed altre patologie

I valori rientrano nella normalità 2-3 settimane dopo lacompleta astensione dall’uso di bevande alcoliche

Mueller et al. Liver Int 2015

MARCATORI INDIRETTI

GGT (gamma glutamil transferasi)

Aumenta per un meccanismo di induzione enzimaticaindipendentemente dalla presenza o meno di danno epaticoalcol-correlato

Sensibilità: 70%

Normalizzazione dopo 4-5 settimane di astinenza

Falsi positivi: patologie epatobiliari, pancreatiti e terapie confarmaci induttori (antiepilettici, barbiturici, anticoagulanti)

MARCATORI INDIRETTI

MCV (volume corpuscolare medio)

v.n. 80-94 fl, aumenta sia per effetto tossico direttodell’alcool sulla sua membrana cellulare sia per il deficit diacido folico

Si normalizza circa 3 mesi dopo la completa astensionedall’uso di bevande alcoliche

Sensibilità: 45-48%Specificità: 52-95%

Falsi positivi: carenza di folati e/o di vit B12, patologieepatiche non alcol-correlate, ipotiroidismo, tabagismo

MARCATORI INDIRETTI

Etanolemia

indicatore di assunzione recente (max conc. tra ½ e 6 h)

Velocità di eliminazione plasmatica:- 0.1-0.2 g/L/ora, in soggetti sani e moderati bevitori- > 0.3 g/L/ora negli alcolisti, per induzione enzimatica

Limite di rilevabilità di 0.1 g/L

Sensibilità > 90%

Falsi positivi: per dosaggio interferenti

Quando l’analisi ha valenza medico legale, la positività deveessere confermata con metodica di II livello, poichésostanze quali metanolo, propanolo e glicole etilenicohanno, seppur ad elevate concentrazioni, una reattivitàcrociata con l’alcol etilico, potendo dar luogo a falsi positivi.

Metodi di confermagascromatografia con rivelatore a ionizzazione di fiamma(GC-FID) o con spettrometro di massa (GC-MS)

MARCATORI INDIRETTI

ETG (etilglucuronide)

Metabolita dell’etanolo ottenuto per coniugazione con l’acidoglucuronico

Sensibilità e specificità: 90%

Rilevabile dall’ultima assunzione di alcool- nel siero fino a 10-15 h- nelle urine fino ad 80 h

MARCATORI INDIRETTI

La CDT è il marker più accurato di abuso alcolico cronico,dotato di notevole sensibilità e specificità (70-90%)

Falsi positivi: colangite biliare primitiva epatite cronica a genesi autoimmuna ipertrasferrinemia, anche in corso di sideropenia gravidanza terapia estroprogestinica

MARCATORI INDIRETTI

La cinetica di normalizzazione, a seguito di sospensionedall’assunzione di alcolici, presenta un tempo di 1-15 giorni

L’interferenza dell’alcol sulla sintesi della transferrinaavviene per: inibizione dell’attività delle glicosiltransferasi da parte

dell’etanolo o dell’acetaldeide

aumento dell’attività della sialidasi epatica

Dosaggiocromatografia liquida ad alta pressione (HPLC)

MARCATORI INDIRETTI

EASL Guidelines. J Hepatol 2012Abenavoli et al. WJG 2014

PROGNOSI DANNO ACUTO

ASH TEST®

AshTest® (BioPredictive, Paris, France)

combina le sei componenti del FibroTest/Actitest (GGT, ALT, bil tot, α2-macroglobulina, apolipoproteina A1 e aptoglobina), con i valori di AST attraverso uno specifico algoritmo diagnostico, aggiustato per età e genere

Rudler et al. PlosOne 2015

• indagine di prima linea

• sicuro, facile da eseguire, accettato dal pz

• steatosi: iperecogenicità del parenchima epatico in contrasto con ilrene o la milza (bright liver - fegato brillante)

• fibrosi: perdita della normale ecostruttura epatica (coarse liver echopattern - fegato granuloso: segno di cirrosi)

• sensibilità: 60-94%

• specificità: 88-95%

limiti: variabilità inter- and intra-osservatorequantificazione della steatosi non possible

steatosi ≥ 30%

Hamaguchi et al. Am J Gas 2007

ECOGRAFIA

Hamaguchi et al. Am J Gas 2007

ECOGRAFIA

TC sensibilità: 73% specificità: 91%Lee et al. J Hepatol 2010

RMN sensibilità: 80% specificità: 71%

Pilleul et al. Gastroenterol Clin Biol 2005

TC E RMN

Venkatesh et al. J Magn Reson Imaging 2013

biopsia: steatosi

biopsia: steato-epatite steato-epatite severa

steatosi semplice

ELASTO RMN

2.5 cm

4 cm1 cm

Volumesonda

biopsia x 100

Sandrin et al. Ultrasound Med Biol 2003

ELASTOGRAFIA EPATICA

Fraquelli et al. Gut 2007

Foucher et al. Gut 2006

DIAGNOSTICA

F1 ≥ 5.9 kPaF2 ≥ 7.5 kPaF3 ≥ 9.5 kPa Lupsor-Platon and Badeaet. WJG 2015

IPERTENSIONE PORTALE

Cho et al. PlosOne 2015

• APRI: AST-to-platelet ratio index• Forns’ index• FIB-4• Lok index• LSPS score: LS x spleen diameter/platelet ratio

• Plt/Spl: platelet count/spleen diameter• P2/MS: (platelet count)2/[monocyte

fraction (%) × segmented neutrophilfraction (%)]

“LS and LSPS score, mostaccurately predict clinicallysignificant portal hypertension(HVPG≥10 mmHg) in patients withalcoholic cirrhosis”

Vizzuti et al. Gut 2009

LA ‘‘ZONA GRIGIA’’

il CAP è in grado di definire la presenza di steatosi epaticae descrivere contemporaneamente il grado di fibrosi

Sasso et al. Ultrasound Med Biol 2010

CONTROLLED ATTENUATION PARAMETER - CAP

CONTROLLED ATTENUATION PARAMETER - CAP

Imajo et al. Gastroenterology 2016

ELASTO RMN vs ELASTOGRAFIA

• alternativa all’elastografia

• utilizza onde acustiche per valutare la rigità del fegato

• può essere usata durante l’esame ecografico tradizionale

• utilizzando una “forchetta” di 4.24 kPa, distingue una fibrosilieve da una fibrosi severa, con una sensibilità ed unaspecificità del 90% (AUROC: 0.90)

Palmieri et al. J Hepatol 2011Kiani et al. WJG 2016

ACOUSTIC RADIATION FORCE IMPULSE - ARFI

• utilizza onde acustiche per valutare la rigità del fegato

• può essere usata durante l’esame ecografico tradizionale

• distingue l’assenza di fibrosi da una fibrosi severa, con unasensibilità ed una specificità del 70% (AUROC: 0.77)

Ferraioli et al. J Ultrasound Med 2014Samir et al. Radiology 2015

SHEAR WAVE ELASTOGRAPHY (SWE)

Mueller et al. WJG 2014

• Numerosi “strumenti” non invasivi sono stati sviluppati perla valutazione dell’epatopatia alcolica

• Tuttavia i dati sul danno epatico da alcol sono attualmentescarsi se paragonati alle altre epatopatie

• Gli score laboratoristi necessitano di studi dedicati con unamigliore validazione e definizione di cut-off

• L’elastografia è una tecnica ottimale per diagnosticare i gradiavanzati di malattia

• I test non invasivi possono rappresentare un validostrumento di diagnosi e screening in epatologia

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