Mio fratello, architetto e cantautore, 62 anni.

Viene alla nostra osservazione per dolore addominale cronico

Ecografia epatica>: «fegato brillante»

Commento di mio fratello. «Grazie mille del complimento, non sapevo di essere brillante anche come fegato!.....

Come orientarsi?

Anamnesi

tossici ambientali

farmaciobesità insulinoresistenza

HCVgenotipo 3

disordini congenitimet.lipidi

dietesevere

by-passintestinale

nutrizioneparenteraleprotratta

gravidanza

causesconosciute

alcol>20-30 g/die

FATTORI METABOLICI ACQUISITIObesità, Diabete tipo 2, Dislipidemie,

Malnutrizione calorico-proteica,Sindrome metabolica

Alimentazione parenterale totale

FARMACIAmiodaronePerexilina

CorticosteroidiMetothrexate

EstrogeniFans

TamoxifeneRifampicinaIsonizaide

ERRORI METABOLICI CONGENITIAbetalipoproteinemia,

Iperlipoproteinemie Familiari, Galattosemia, Glicogenosi

MISCELLANEABy-pass digiuno-ileale

GastroplasticaDiversione bilio-pancreatica

Epatite cronica HCVM.Wilson

Epatiti autoimmuniEpatite da Cytomegalovirus

ETANOLO

CAUSE DI STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE

STEATOSI EPATICA ACUTA GRAVIDICA

SINDROME DI REYE

ERRORI METABOLICI CONGENITIDeficit enzimatici ciclo urea

Deficit enzimatici ossidazione ac. grassi

FARMACISalicilati

KetoprofeneAcido valproicoAmiodarone

MISCELLANEAIschemia acuta

Epatite D fulminante

CAUSE DI STEATOSI EPATICA MICROVESCICOLARE

Simili entità: differenti diagnosi• NASH: Non Alcoholic Steatohepatitis

• ASH: Alcoholic Steatohepatitis

• BASH: Both Alcoholic and non AlcoholicSteatohepatitis

• DASH: Drug induced Steatohepatitis

• CASH: Chemotherapy Associated Steatohepatitis

• PASH: PNPLA3 Associated Steatohepatitis

BMI >25 e alcol

Astemi 55%

<30 g/die 59%

>30 g/die 67%

Alcol e Ipertensione

Caratteristiche dei pazienti con transaminasi alterate

Normali Alterate

Età 50 (18-97) 57 (20-90

BMI 25,8 (15,8-54) 27,5 (18-43)

Diabete presente 9,2% 14%

Ipertensione presente 27% 39%

Colesterolo 185+ 38 197+41

Trigliceridi 134,6+65 156,5+67

Glicemia 94,4+30 104,9+42

Confronto fra consumo totale di alcol (in g) x durata (in anni) fra quelli che bevono e che hanno bevuto < 50 g e > di 50 g/settimana

Astemi <50 >50

BMI >25 51% 68% 73,3%

Trans alt 4,7% 4,5% 24%

Diabete 8% 10% 15%

Ipertensione 10% 33% 41,3%

Quantità-durata: dati totali. Categorie: A: 30g/die ; B: 50 g/die, C: 80 g/die; D: 100g/die; E: 120 g/die

A B C D E%dei casi 47% 38% 11% 3% 1%Durata mediana (anni) 38 35 40 40 40

BMI>25 65% 71% 67% 65% 88%

Diabete 12% 8% 11% 9% 25%

Ipertensione 36% 30% 34% 40% 50%

Trans alt 4.5% 4,6% 8,8% 18,6% 37,5%

20,6

15,211,6 12,3

23,9

7,6

51,554,9

17,9

38,2

56,8

41,1

47,644,7

25,127

43,1

30,8

0

10

20

30

40

50

60

WC TG HDL‐C BP FBG MetS

Prevalence %

Control

AFLD

NAFLD

MetS and components of MetS

P<0,001

LABORATORIO

‐Può discriminare fra le varie forme di    steatosi?

‐Può indicarci l’entità e il tipo di danno epatico?

• ”NAFLD liver fat score”1:‐ Presence of DM ‐ Fasting serum insulin‐ AST‐ AST/ALT ratio

• ”Fatty liver index”2 :‐ BMI‐ Waist circumference‐ Triglyceride‐ GGT

• ”Visceral adiposity index”3 :‐ BMI‐ Waist circumference‐ Triglyceride‐ HDL

Complex Scores for the identification of Steatosis

1 Kotronen et al Gastroneterology 20092 Bedogni e t al BMC Gastroenterology 20063 Amato et al Diabetes Care 2015

ImagingUltrasoundTransient elastography (Fibroscan 1,5)Shear Wave Elastography (ARFIq) Magnetic ResonanceMRI Elastography

NAFLDNON‐INVASIVE ASSESSMENT

Serum BiomarkersALTSerum Cytokeratin‐18 1Glycobiomarkers 2

1 Kwork et al, Aliment Pharmacol Ther 20142 Kamada et al, PlosOne 2013 3 Angulo et al, Hepatology 20074 Harrison et al, Gut 20085 Castera et al, Hepatology 2010 

Scores for fibrosisAST/ALT or APRIFIB‐4NAFLD fibrosis score 3BARD score 4

Alanine aminotransferases

ALT is not a reliable biomarker for NASH!

the sensitivity and specificity of an elevated level of ALT for the diagnosis of NASH are 45% and 85%, respectively

approximatively 30% to 60% of patients with biopsy‐provenNASH have normal ALT level

patients with normal ALT levels have comparable risk of disease progression

Mofrad et al,  Hepatol 2003Fracanzani et al, Hepatol 2008

Maximos et al, Hepatology 2015

L’uso di score biochimici è validatonella pratica clinica?

L’utilizzo di molti score (complessi) è limitato ad alcuni laboratori

Molte formule sono protette da brevetto

Alcuni score sono stati formulati grazie a studi condotti senza il riscontro dellabiopsia epatica

(livello di evidenza 4; grado di raccomandazione C)

LIVELLI DI EVIDENZA E PRATICA CLINICA

ESAMI STRUMENTALI

‐Possono discriminare fra le varie forme di    steatosi?

‐Possono indicarci l’entità e il tipo di danno epatico?

•sensibilità: 60-90%

• specificità: 88-95%

limiti: - variabilità inter- and intra-osservatore- impossibilità di quantificare la steatosi

ECOGRAFIA

C.A.P. “Controlled Attenuation Parameter”Consente una valutazione qualititativa e quantitativa della steatosi epatica

Concordanza con la biopsia compresa tra l’80% (S1 = steatosi lieve) e l’88% (S3 = steatosi severa)

alternativa all’elastografia

utilizza onde acustiche per valutare la rigidità meccanica del fegato

può essere usata durante l’esame ecografico tradizionale

utile nella diagnosi di fibrosi significativa

Magnetic Resonance Proton‐Spectroscopy (1H‐MRS) Steatosis quantification

ELASTO RMN

Venkatesh et al. J Magn Reson Imaging; 2013

biopsy: NAFLD biopsy: NAFLD    

biopsy: NASH      Steato‐hepatitis: F4    

Simple steatosis

“Biologia dei sistemi”: approccio che guida il progresso della conoscenzadella fisiopatologia di NAFLD/NASH (es. studi interdisciplinari diinterazioni complesse all’interno di sistemi biologici differenti)

“Fisiopatologia dei sistemi”: studia le interazioni complesse tra iprincipali sistemi vitali umani

“Medicina dei sistemi”: combina la “biologia dei sistemi” e la“fisiopatologia dei sistemi” con la ricerca traslazionale, integrando varistrumenti bio-medici e utilizzando il potere di modelli matematici ecomputerizzati. Aiuta a ridefinire fenotipi clinici utilizzando parametrimolecolari e dinamici per scoprire nuovi biomarkers diagnostici eprognostici e per guidare la progettazione di nuovi trials clinici

Consente la diagnosi, la prognosi e il trattamento personalizzati

CONCLUSIONI E PROSPETTIVE

• è necessario migliorare le conoscenze molecolari,istologiche e cliniche sulla progressione della NAFLD/NASH

• nella pratica clinica la biopsia epatica deve essere riservatain situazioni ben definite:

- alto rischio di progressione della NASH- presenza di sindrome metabolica- coesistenza di altre malattie croniche di fegato- concomitante presenza di cause secondarie di steatosi

• i metodi non-invasivi ed in particolare l’elastografia, seutilizzati in un adeguato contesto clinico, possono costituireun valido supporto per diagnosticare il danno epatico in corso di NAFLD

Liver Biopsy

Liver BiopsyLiver Biopsy

Macrovesicular Steatosis

Mixed macro-microvesicular steatosis

Balloon Cells

Lobular inflammation

Neutrophilic cells

Mallory bodies

Ubiquitin

Megamitocondri

CAB

Pericellular fibrosis

„Chicken-wire“ fibrosis

Preghiera:Buon Dio, dacci delle

certezze su cui poter dubitare

Casi clinici

Caso clinico 1Paziente A.M., 48 anni, donna, casalinga

Anamnesi familiare: madre deceduta per HCC; unasorella con colelitiasi e ipercolesterolemia.

Anamnesi fisiologica: normale. Quattro figli tutti inabs.Ultima gravidanza complicata da gestosi.

Anamnesi patologica remota:- intervento di tonsillectomia all’età di 5 anni;

- frequenti episodi di cefalea, che regredisconodopo assunzione di farmaci antinfiammatori.

Abitudini di vita: regolari.Beve un bicchiere di vino ai pasti, qualche volta unsuperalcolico e/o una birra. Fuma dall’età di 18 annicirca 20 sigarette al giorno.

Anamnesi patologica prossima: viene alla nostraosservazione perché da qualche mese presenta episodidi dolore addominale, prevalente all’ipocondrio destro,della durata di poche ore, soprattutto dopo i pasti;esami richiesti dal proprio medico hanno documentatomoderata ipertransaminasemia e incremento digamma-glutammiltranspeptidasi (GT).

Glicemia: 102 mg/dl

Azotemia: 30 mg/dl

Emocromo: nella norma

AST: 75/40 U/l

ALT: 45/40 U/l

GT: 237/50 U/l

Colesterolo: 250/200 mg/dl

Trigliceridi: 190/150 mg/dl

HBsAg e anti-HCV negativi

FOSFATASI ALCALINA 237 U/L (v.n. 0-270)

ANA NEGATIVI

SMA NEGATIVI

antiLKM NEGATIVI

AMA NEGATIVI

Ferritina 1348.2 (v.n. 5-220)

Transferrina 203 (v.n. 200-390)

Sideremia 101(v.n. 50-150)

Bilirubina totBilirubina diretta

0.40.1

Sat % della transferrina: 35%

Alfa-1-antitripsina ?

Ceruloplasmina?

EMA e transglutaminasi ?

Curva da carico con glucosio:

glicemia (mg/dl) insulinemia (U/ml)

Tempo 0 88 7230 minuti 152 17560 minuti 176 195120 minuti 125 203180 minuti 98 144,9

Ferritina: 800/300 ng/ml

L’ecografia addome ha mostrato:  

Fegato severamente disomogeneo a struttura mista per la presenza di molteplici lesioni sostanzialmente sovrasonichemedio‐macronodulari, compatibile con lesioni metastatiche ‐ Non significativa dilatazione delle VB ‐ Colecisti angolata, apparentemente alitiasica‐ Pervia la porta

SOVVERTIMENTO EPATICO DI SOSPETTA NATURA METASTATICA

QUALI IPOTESI?

COME PROCEDERE DISCUSSIONE

IPOTESI DIAGNOSTICHE

- Metastasi (stomaco, colon, testicolo, neuroendocrino)

-Malattia infiltrativa (leucemia, linfoma)

-HCC multifocale

-Colangiocarcinoma

-Ascessi (immunocompromesso)

-Steatosi focale

Steatosi focale(Focal fatty liver change – FFLC)

ATTENZIONE!!

‐ Aree di steatosi focale in sede atipica

‐ In pazienti oncologici

‐ In pazienti con cirrosi epatica

N.B.: un’area di steatosi focale in una sede “atipica”,soprattutto in un paziente “a rischio”, può essere l’espressionedi un’alterazione locale della circolazione dovuta alla presenzadi una lesione maligna

Conclusioni

Risultando la CEUS sovrapponibile alla TC spirale si può consentire risparmio dei costi di gestione sanitaria dei pazoncologici

Essendo il mdc utilizzabile anche nei paz nefropatici o con gravi comorbidita’, c’è la possibilita’ di estendere lo studio anche nei paz esclusi da studi contrastografici(recente evidenza di fibrosi nefrogenica in paz sottoposti a RMN con gadolinio)

Caso Clinico 2

A. C., Sesso maschile, anno nascita 1959

Familiarità negativa per infezione HCV e/o altre epatopatie e/o patologie dismetaboliche

Fattori di rischioEroina e.v. dal 1981 al 1986

Sintesi anamnestica1990 primo riscontro di ipertransaminasemia

Dal 1990 al 2000 saltuaria alterazione delletransaminasi con valori di ALT sempre <150 U/L

Profilo virologico

HBsAg neg, anti-HBs/anti-HBc pos, anti-HIV neg

anti-HCV / HCV-RNA pos, Genotipo 1b,

HCV-RNA 2×106 U/mL

Profilo biochimico

AST 48/40 U/L, ALT 216/40 U/L, Y-GT 58/50 U/L,ALP 144 U/L, Bil tot 0,9 mg/dL, Albumina 4,5 g/dL, Y-glob 1,2 g/dL, Ferritina 124 ng/mL, Ceruloplasmina 25mg/dL, a1AT 134 mg/dL, FT3 / FT4 / TSH normaliANA / ASMA / LKM : neg

Biopsia Epatica:

Istologia Epatite cronica con lieve attività.Steatosi massiva e presenza di setti completi porto-portali e porto-centrali e occasionali noduli (cirrosi incompleta)

Ishak Grading: 5/18Staging: 5/6

Alcol: <20 g/settimana

Non farmaci, non esposizione agenti chimici

BMI 25

Colesterolo tot 124 mg/dL

Trigliceridi 18 mg/dL

Fattori di rischio di steatosi

Paziente maschio di 41 anni

ECA e fibrosi portale e setti completi porto-portali e

porto-centrali e occasionali noduli (cirrosi incompleta)

Anti-HCV positivo, genotipo 1b

Steatosi epatica massiva

Sintesi delle caratteristiche cliniche

QUALI IPOTESI?COME PROCEDERE?

DISCUSSIONE

Colesterolo Tot mg/dl 124

Colesterolo HDL mg/dl 63

Colesterolo LDL mg/dl 61

Trigliceridi mg/dl 18

Lipopr. HDL 25%

Lipopr. VLDL 15%

Lipopr. LDL 60%

Chilomicroni 0%

Assetto lipidico del paziente

Apolipo A1 (110-160 mg/dl ) 131

Apolipo B (60-130 mg/dl) 45

Ipo-Beta-Lipoproteinemie

FORME CONGENITE A-Beta-LipoproteinemiaIpo-Beta-lipoproteinemia familiare

FORME ACQUISITEIpertiroidismoInsufficienza epaticaDieta vegetarianaMalnutrizione MalassorbimentoMalattia Wolman

Sindrome ReyeOroticoaciduriaParaproteinemiaMalattie mieloproliferativeMalattie neoplasticheAnemie croniche Infezione HCV 26% moderata

4% severa

Modificazione del quadro lipidicodopo eradicazione infezione HCV

Pre-IFN Post-IFN

Colesterolo Tot. mg/dl 124 196

Trigliceridi mg/dl 18 88

Apo-A1 (110-160 mg/dl) 131 154

Apo-B (60-130 mg/dl) 45 89

Conclusioni

esiste una steatosi epatica HCV-indotta, dientità moderata-severa, non sempre correlata alGenotipo 3a i pazienti con steatosi HCV-indotta siidentificano per bassi livelli sierici diColesterolo, Trigliceridi e Apolipoproteine-B l’HCV presumibilimente provoca un’alterazionedell’assemblaggio e secrezione delle lipoproteineVLDL, con conseguente accumulo intracellulare ditrigliceridi

Terzo caso

• Michele M., maschio anni 45, irpino, celibe, architetto, fuma circa 4, sigarette/die, consuma 5-6 drink/die

• Anamnesi familiare : padre deceduto per IMA a 48 aa, madre affetta da ipertensione arteriosa, due fratelli in abs

• Anamnesi patologica remota : cumuni malattie infanzia; cefalea vasomotoria in trattamento con B-bloccanti dall’età di 27 aa; frattura di tibia e perone dx per incidente stradale

PROBLEMATICA ATTUALEIn seguito ad un abbondante

pasto accompagnato da undiscreto introito alcolico (vino+superalcolici) presenta unasintomatologia caratterizzata dadolore crampiforme piuttostointenso in regione epigastrica edipocondrio dx della durata didiverse ore per cui si reca in PS.

ALT 147 UI ,AST 100 UI, AMY 120UI, PCHE 10000Bil. totale mg 8,5, diretta 1,2indiretta 7,3Terapia con antispastici eglucosata5%Dopo una settimana : anoressia,astenia, epigastralgia, lieve caloponderale, persistenza dell’ittero.

ALT 167 AST 137 UI ALP 312 UI, gamma GT 98 UI Bil.totale mg 17,5 diretta mg 7,8 Colesterolo 867 mg, trigliceridi 1056 mg Emocromocitometrico : GR 3260000 Hb

8,7 gr, MCV 87fl MCH 27,0 MCHC 29, HCT 22%GB 7800, PLT 331000

EVOLUZIONENEI GIORNI SUCCESSIVI :

Colesterolo 250 mg, Trigliceridi 178 mgBil.totale 20 mg, diretta 7,2 indiretta 12,8

ALP 475 UI, PCHE 9780 UI, gamma GT 76 UIEmocromocitometrico : GR 2700000, Hb 6,8

HCT 19,3, GB 7600, PLT 190000

QUALI IPOTESI?COME PROCEDERE?

DISCUSSIONE

SINDROME DI ZIEVELa sindrome di ZIEVE è una affezione che colpisce

soggetti dediti a consumo etilico (acuto o cronico) caratterizzata dall’associazione di :

1)Iperlipidemia transitoria2)Ittero

3)Anemia EmoliticaLa sindrome può insorgere sia acutamente simulando

una pancreatite acuta o una insufficienza epatica acuta oppure lentamente ed insidiosamente con

sintomi aspecifici (astenia, anoressia,epigastralgia, calo ponderale….)

La sindrome regredisce anche spontaneamente pur potendo recidivare

PROFILO CLINICO

Le caratteristiche cliniche più rilevanti sono :sproporzione tra ittero e indici di citolisi e/o funzionazlità epaticaiperlipemia transitoriaprogressiva caduta dell’ematocritoassenza di segni clinici di epatopatia avanzata

DIAGNOSI

La diagnosi viene effettuata in base a : Aspetto lattescente del siero Trigliceridemia elevataColesterolemia elevataIperbilirubinemiaEmatocrito basso e segni di emolisi

Registered interventional trials for adult NASH

Ratziu V et al, J Hep 2015

Incremento di colesterolo LDL, iperinsulinemia, prurito!