Gian Ludovico Rapaccini

Master di II livello in “Diagnostica Ecografica e Terapie Ecoguidate”

Gianludovico.Rapaccini@unicatt.it

Corso SIGE-AISF

Test non invasivi in Gastroenterologia ed Epatologia

Roma, 22-24 settembre 2017

“Le nuove sfide nella diagnosi non invasiva dell’Epatocarcinoma“

HCC ( HepatoCellular Carcinoma): EPIDEMIOLOGIA

Incidenza mondiale: più di 300.000 nuovi casi ogni anno(in Italia 10.000-15.000)

più frequente nei maschi picco di incidenza intorno ai 60 anni (nelle aree ad alta

incidenza terzo-quarto decennio di vita) Elevata incidenza: Africa subsahariana e Sud-Est

asiatico Moderata incidenza: Paesi mediterranei (Italia, Spagna,

Grecia, Nord-Africa) Bassa incidenza: Europa continentale, Nord-America

Hepatocellular Carcinoma (HCC) incidence / 100.000 )

EPATOCARCINOMA Il 70-80% degli HCC insorge su fegato cirrotico

(worldwide!!) L’incidenza annuale di HCC in Italia nei pazienti affetti da

cirrosi epatica si calcola tra il 3 e il 5.1% La cirrosi epatica è una “lesione” pre-neoplastica:

elevata attività rigenerativa conseguente alla necrosiepatocitaria e potenziale rischio di rimaneggiamentocasuale delle sequenze di DNA dei cromosomiepatocitari

HCV, HBV, alcool, malattie autoimmunitarie emetaboliche, fattori ambientali, cirrosi biliare primitiva edemocromatosi

HCC : storia naturale

pre – US post – US

raro frequentediagnosi tardiva diagnosi precoce

sintomatico asintomaticobreve sopravvivenza lunga sopravvivenza

incurabile curabile

guaribile OLT !

EPATOCARCINOMA Le linee guida AASLD raccomandano un programma di

sorveglianza nei pazienti a rischio ogni 6-(12) mesi cirrosi epatica da HBV e HCV, cirrosi alcolica, cirrosi biliare

primitiva, emocromatosi, epatopatia autoimmune, steatoepatitenon alcolica e deficit di alfa-1-antitripsina

Diagnosi precoce migliori risultati terapeutici Esecuzione periodica di un esame ecografico

convenzionale e il monitoraggio sericodell’alfafetoproteina

Management of HCC: An update. J Bruix and M Sherman 2010

• HCC incidence: 1-6%/year• Known risk factors:

• Age > 60 yrs• Male sex • AFP > 10-20 ng/ml• HBV-HCV co-infection• Mixed etiology (HBV or HCV + alcohol)• Large cell dysplasia • High proliferating liver cell indexes (PCNA, AgNOR)• Child-Pugh B-C class

The screening is recommended in HBV- or HCV-related, alcoholic, hemocromatosic, and biliary

cirrhosis

Bruix J, Hepatology 2005

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

1987-1991 1992-1996 1997-2001

cm

Mean diameter of HCC diagnosed by screening during three successive 5-year periods (417 cirrhotics)

3,7

2,2

3,0

Sangiovanni A, Gastroenterology 2004

HCC: US La sensibilità dell’ecografia di identificare lesioni focali in

un fegato cirrotico dipende da numerosi fattori: la sede le dimensioni pattern ecografico del nodulo l’esperienza dell’operatore e l’apparecchiatura utilizzata le caratteristiche somatiche del paziente e sua compliance

respiratoria

HCC: US maggiore difficoltà

nell’individuare lesioni localizzate nei segmenti epatici posteriori ed in sede sottodiaframmatica

HCC: US La sensibilità dell’US

per HCC è influenzata dalle dimensioni della lesione < 1 cm 13-37%

< 2 cm 46-95 %

2-3 cm 82-93 %

> 3 cm > 95%

HCC: US

Pattern ecografico influenza lasensibilità della metodicaMargini ben definiti, pattern ipoecogeno o

evidenza di alone ipoecogeno perifericoQuadro infiltrativo, pattern isoecogeno

Ecostruttura del parenchima epaticocircostante

HCC:USSmall HCC: < 2 cm

Pattern ipoecogeno: 75% dei casi

Pattern iperecogeno: 17-22.5%

< 65 aa, cirrosi epatica HCV relata, bassi valori di AFP

Pattern isoecogeno: difficile individuazione

Pattern nodulo in nodulo e a mosaico

(presenza nel nodulo di differenti popolazioni cellulari)

Pattern ipoecogeno

Pattern iperecogeno

Pattern isoecogeno

Alone ipoecogeno periferico e coni d’ombra laterali (presenza di pseudocapsula)

Rinforzo distale degli echi (ricca vascolarizzazione endotumorale

HCC:US

Pattern nodulo in nodulo

• Small HCC < 2 cm: the hypoechoic pattern is the most common; the hyperechoic pattern is found in 17% of the cases and in 25% of the tumors diagnosed in patients younger than 65 years • The US pattern is not related to the tumor histological grading• The hyperechoic pattern seems to be related to AFP lower levels and to hepatitis C virus etiology of cirrhosis

( Rapaccini GL, Liver Int, 2004 )

Small HCC : echo-pattern

HCC: USHCC > 2 cm pattern disomogeneo per la presenza di aree

ipoecogene alternate ad aree iperecogene e azone di colliquazione

Nelle forme infiltrative i margini della lesione sono irregolari e non differenziabili dal restante parenchima.

EPATOCARCINOGENESI Nel fegato cirrotico il processo di

carcinogenesi epatica avviene attraverso unasequenza di eventi

Macronodulo rigenerativo, nodulo displasticoa basso grado, nodulo displastico ad altogrado ed epatocarcinoma stadio precoce(early HCC)

I noduli displastici (DN) devono essereconsiderati lesioni pre-neoplastiche

L’evoluzione neoplastica è più frequente neinoduli displastici ad alto grado

HCC/DN Lesioni focali < 2 cm Lesione ipoecogenaPattern iperecogeno non

è infrequenteDD tra DN e piccolo HCC

: è possibile mediante latipizzazione istologicadella lesione

HCC/DN Tipizzazione nodulo (dd tra DN e

HCC) Esame istologico necessario per la

corretta stadiazione Dimostrazione di foci displastici e

valutazione della severità della displasia

Dimostrazione di foci neoplastici Disponibilità di un frustolo ottenuto

dal parenchima cirrotico extranodulare

Pompili M, Gastroenterol Intern 1991

Neoangiogenesis is essential to tumour growth

Folkman, Nature Rev Cancer 2002

VEGF HGF MCP-1PlGF IGF HIF-1FGF Eritropoietin SDF-1alphaAngiopoietin-1 GM-CSFAngiopoietin-2Angiogenin

Angiogenic Factors

Blood vessel

Endothelial cells

DN: VASCULARIZATION• Dysplastic nodule contains

multiple portal elements and produces almost the same volume of portal flow and arterial flow as does the sorrounding parenchyma of cirrhotic livers.

Koito K, AJR 1998

• HCC seems to have a dominant arterial blood supply compared with DN. Doppler sonography revealed arterial pulsating flow in HCC, but not in DN

Arterial vessels

Portal vessels

DYSPLASTIC NODULE

HEPATOCELLULAR CARCINOMA

Early arterial phase Vascular mapping

Introduction ( Sonovue ®, Bracco, Italy )

The microbubbles are flexible, endowed with outstanding stability and resistance to pressure. Their nonlinear

oscillation results in harmonic frequencies with low-mechanical-

index (<0.09).

New US equipment is tuned to the signal generated by the bubble vibration,

which is greater in amplitude than that

generated by tissues.Serra C. Eur Radiol 2007

HCC : dinamic behaviour at contrast enhanced imaging techniques

Arterial phase hyper (-echoic, -intense )

Portal phase iso ( -echoic, -intense )

Late phase hypo ( -echoic, -intense )

HCC: CEUS L’ecografia con mdc (CEUS) è in grado di evidenziare il

comportamento contrastografico tipico dell’HCC con buona concordanza con le altre tecniche di imaging,la TC e la RMN con mdc; in tal modo consente una migliore caratterizzazione delle lesioni focali insorte in fegato cirrotico. Alla CEUS il nodulo di HCC presenta enhancement in fase arteriosa con wash out in fase portale e tardiva

Bolondi L, Hepatology 2005; Giorgio A, AJR 2004 Pompili M, Liver Int 2005;Gaiani S, J Hepatol 2004

La sensibilità dell’ecografia con contrasto è del 97% per le lesioni>3 cm; 92% per le lesioni tra 2 e 3 cm, 87% per le lesioni tra 1 e 2 cm, del 67% per le lesioni inferiori al cm.

Gaiani S., J Hepatol 2004

HCCFASE ARTERIOSA

Enhancement omogeneo o disomogeneo in presenza di aree di necrosi

FASE PORTALE

Isointensità rispetto al fegato

Rapido wash-out con ipointensità rispetto al fegato circostante

FASE TARDIVA

Completo wash-out con ipointensità rispetto al fegato circostante

10/20 - 25/35 sec 30/45 - 120 sec 120 - 360 sec

FLL

CURATIVE TREATMENTS FOR HCC

Liver transplantation Liver resection

Ablation treatmentsPercutaneous ethanol injection (PEI)

Radiofrequency ablation (RFA)

Laser therapy

Microwave

Cryotherapy

Transarterial chemoembolization (TACE)

Systemic treatments for advanced HCC : Sorafenib, TARE

Bruix J et al, J Hepatol 2001, Hepatology 2005, 2010

All the ablative procedures cause the same pathological changes of the targeted HCC

Coagulative necrosis

Cell apoptosis

Granulation tissue

Disruption of tumor vascularity

• 56 hypervascular HCC nodules (range 1,0 – 7,5 cm) in 47 patients treated by PEI, RFA, TACE or combined treatment

• Efficacy evaluation at 4 weeks from treatment completion blindly assessed by multiphasic CT and CEUS with SF6 (Sonovue) as contrast agent

• Complete necrosis diagnosed if no intralesional enhancement could be demonstrated during the arterial phase of the imaging studies

PARTIAL NECROSIS ON HELICAL CT: 26 HCCs

CEUS AGREEMENT: 23/26

TOTAL NECROSIS ON HELICAL CT: 30 HCCs

CEUS AGREEMENT: 30/30

Pompili M, Liver Int 2005

• Helical CT – CEUS overall agreement: 53/56 (95%)

• In the detection of post-ablation persistence of HCC viability CEUS showed sensitivity of 87% and specificity of 98% (no false positive cases)

• CEUS was very promising in the efficacy evaluation of ablation treatment for HCC. Nodules still vascularized in the arterial phase should be considered still viable and addressed to additional treatment without further assessment

TOTAL NECROSIS (patient treated by TACE)

CEUS Arterial phase

Basal Helical CT

Helical CT Arterial phase

PARTIAL NECROSIS (pt treated with multisession PEI)

Helical CT Arterial phase

US with CE

CEUS Arterial phase

Post RF

Post TACE

EARLY PREDICTION OF RESPONSE TO SORAFENIB IN PATIENTS WITH ADVANCED HEPATOCELLULAR

CARCINOMA:THE ROLE OF DYNAMIC CONTRAST ENHANCED

ULTRASOUND

Zocco MA, Lupascu A, Di Stasio E, Ainora ME, Garcovich M, Roccarina D, Annicchiarico BE, Caracciolo

G, Ponziani F, D’Aversa F, Tortora A, Riccardi L, Siciliano M, Rapaccini GL, Pompili M, Gasbarrini A

Internal Medicine and GastroenterologyCatholic University of Sacred Heart, Rome (Italy)

J Hepatol, 59, 1014-1021, 2013

Asia-Pacific Study Phase III Results

OVERALL SURVIVAL (OS)Sorafenib: 6.5 months (95% Cl: 5.6-7.6)Placebo: 4.2 months (95% Cl: 3.7-5.5)

TIME TO PROGRESSION (TTP)Sorafenib: 2.8 months (95% Cl: 2.6-3.6) Placebo: 1.4 months (95% Cl: 1.3-1.5)

Cheng AL et al. Lancet Oncol 2009; 10: 25–34

Contrast Enhanced UltraSound- Analysis and placement of ROIs -

Wash-in

Wash-out

Time

AUC

TP

t0

PI

Con

tras

t Int

ensi

ty (d

B)

PI (peak intensity) in AU TP (time to peak intensity) in sec AUC (area under the curve) in AU TP (slope coefficient of wash-in) in AU/sec MTT (mean transit time) in sec

Perfusion parameters extracted from time-intensity curves

Results- Contrast-uptake time intensity curves -

Clinical example of RESPONDER

Increase in tumor necrosis with drastic reduction in tumor perfusion

Baseline

After 15 days

Results- Contrast-uptake time intensity curves -

Clinical example of RESPONDER

Reduced maximum enhancement with lower area under the enhancement curve early after treatment (T1)

T0

T2

T1

Results- Contrast-uptake time intensity curves -

Clinical example of non-RESPONDER

Persistance of intralesional flow signals with no significant changes in contrast enhancement

BaselineBaseline

After 15 days

Results- Contrast-uptake time intensity curves -

Clinical example of non-RESPONDER

No significant differences in perfusion parameters among different time points

T0

T2

T1

Results- D-CEUS parameters and overall survival-

Kaplan Meier survival distribution according to the AUC percentage variation during Sorafenib treatment: association between early decrease in AUC

and overall survival

p=0.045

AUC ≤ 10%

AUC > 10%

Thank you very much for your kind attention…