Cirrosi Ittero Steatosi
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Cirrosi epatica
• E’espressione di una lesione cronica
irreversibile del parenchima epatico.
• E’caratterizzata dalla presenza di una fibrosi
diffusa associata a rigenerazione epatocitaria
nodulare,conseguenti ad una necrosi
epatocitaria,al collasso del reticolo di
sostegno con successiva deposizione di
tessuto connettivo,sovvertimento del letto
vascolare e della rigenerazione nodulare del
residuo parenchimale epatico residuo
cirrosi
• CLASSIFICAZIONE
• CIRROSI ALCOLICA
• CIRROSI CRIPTOGENETICA
• CIRROSI BILIARE
• CIRROSI CARDIACA
• CIRROSI METABOLICA
• CIRROSI AD ETIOLOGIA VARIA
Cirrosi Alcolica
• E’caratterizzata da
• Sottile diffusa fibrosi
• Perdita abbastanza di epatociti
• Presenza di piccoli noduli
rigenerativi(cirrosi micronodulare)
Cirrosi Alcolica
• CAUSE
• ALCOLISMO CRONICO
• CONSUMO GIORNALIERO
• DURATA DEL CONSUMO CRONICO DI
ALCOL
Cirrosi Alcolica
• LA QUANTITA’E LA DURATA DEL
CONSUMO DI ALCOL PIUTTOSTO IL
TIPO DI BEVANDA SEMBRANO
ESSERE IMPORTANTI NEL
DETERMINARE DANNO EPATICO
Cirrosi Alcolica
• IL PAZIENTE ALCOLISTA TIPICO
PRESENTA ANAMNESTICAMENTE UN
CONSUMO GIORNALIERO DI CIRCA
MEZZO LITRO O PIU’ DI
WHISKY,DIVERSI QUARTI DI VINO O
UN EQUIVALENTE QUANTITA’DI
BIRRA DA ALMENO 10 ANNI
Cirrosi Alcolica
• NESSUN DIFETTO DI ORIGINE METABOLICO
E’STATO IDENTIFICATO NEI CIRROTICI O
NEI LORO FAMILIARI TALE DA SUGGERIRE
UNA SUSCETTIBILITA’PARTICOLARE
ALL’ETANOLO O AI SUOI DIFETTI TOSSICI.IL
FATTO CHE SOLO IL 10\15% DEGLI
ALCOLISTI SVILUPPI UNA CIRROSI
SUGGERISCE CHE ALTRI FATTORI
POSSONO INTERFERIRE.
Cirrosi Alcolica
• La donna sembra essere piu’
suscettibile allo sviluppo di danno
epatico indotto da alcol,suggerendo
che fattori ormonali possano svolgere
uno specifico ruolo
Cirrosi Alcolica
• La steatosi alcolica si manifesta nella
maggior parte dei forti bevitori,ma
e’reversibile con la sospensione del
consumo di alcol e si ritiene non sia una
condizione inevitabilmente precedente lo
sviluppo di epatite alcolica o di cirrosi
Cirrosi Alcolica
• L’epatite alcolica,lesione infiammatoria
caratterizzata da infiltrazione epatica di
leucociti,necrosi epatocellulare e ialinosi
alcolica,e’ritenuta la principale condizione
precedente lo sviluppo di cirrosi.La
successiva guarigione associata a
fibrosi,sovverte la normale architettura
lobulare
Aspetti Clinici
• Steatosi epatica alcolica
manimanifestazioni cliniche sono spesso
minime o del tutto assenti e la malattia non
puo’essere conosciuta fino a quando per
altre condizioni morbose il paziente non
giunge all’osservazione del medico
CIRROSI
• CIRROSI ALCOLICA,continuando
l’assunzione di alcool e la necrosi degli
epatociti,compaiono nella sede della
lesione i fibroblasti che stimolano la sintesi
del collageno con la formazione di setti di
tessuto connettivo con la formazione di
noduli ed il sovvertimento dell’architettura
del fegato
CIRROSI
• La cirrosi alcolica può essere anche
silente e nel 10%dei casi la malattia viene
dia gnosticata
incidentalmente,manifestandosi di solito
dopo 10 anni o più di eccessivo consumo
• di alcool
CIRROSI ALCOLICA
• I sintomi sono
astenia,stanchezza,ecchimosi.
• I segni clinici sono rappresentati da
un’epatomegalia,varici
esofagee,ittero,splenomegalia,ascite,riduzi
one della massa muscolare,ipertensione
portale
CIRROSI ALCOLICA
• AUMENTO DELLE
TRANSAMINASI,DELLA FOSFATASI
ALCALINA,BILIRUBINEMIA,E DEL
TEMPO DI PROTOMBINA.
• RIDUZIONE DELL’ALBUMINA COME
ALTERAZIONE GLOBALE DELLA
SINTESI EPATICA
CIRROSI ALCOLICA
• La prognosi dipende dall’astensione
dell’alcool e l’insorgenza delle
complicanze.La terapia di base è
soprattutto di supporto,è legata ad una
stretta sorveglianza medica a lungo
termine ed un trattamento accurato
CIRROSI POST-
NECROTICA,POST-VIRALE
• Rappresenta l’esito finale comune a molti tipi di
danno epatico in fase avanzata
• Viene anche definita cirrosi a grossi
noduli,postepatitica,multilobulare.
• Cirrosi criptogenetica è stato impiegato in
maniera intercambiabile con quello di cirrosi
post-necrotica,ma questa definizione deve
essere riservata solo a quei casi in cui l’etiologia
della cirrosi è sconosciuta,circa il 10%
CIRROSI POST-VIRALE
• DAL PUNTO DI VISTA MORFOLOGICO è
CARATTERIZZATA DA
• 1)NECROSI DIFFUSA
• 2)FIBROSI
• 3)NODULI IRREGOLARI DI
RIGENERAZIONE
CIRROSI POST-VIRALE
• Le cause specifiche sono legate ad
infezione da virus.in regioni dove
l’infezione da virus B è endemica fino al
15%della popolazione può aacquisire
• L’infezione nella prima infanzia,in un
quarto di questi portatori cronici può in
seguito svilupparsi cirrosi.
CIRROSI-POSTNECROTICA
• ALTRE CAUSE DI CIRROSI POST-
NECROTICA:brucellosi,echinococcosi,em
ocromatosi,metildopa,metotrexate,compos
ti dell’arsenico,contraccettivi
orali,sarcoidosi,fibrosi cistica,…..
CIRROSI POST-NECROTICA
• Aspetti clinici:ipertensione portale con
ascite,splenomegalia,ipersplenismo,encef
alopatia,sanguinamento delle varici
esofagee
CIRROSI POST-NECROTICA
• Nel 75% la malattia ha un andamento
progressivo con esito per complicanze
quali emorragia massiva da
varici,encefalopatia o epatocarcinoma
• La terapia è limitata alla cura delle
complicanze con il controllo
dell’ascite,dieta,riposo.
CIRROSI BILIARE
• E’conseguenza di una lesione o di una
ostruzione prolungata delle vie biliari
• Intra-extraepatiche e si associa a una
ridotta escrezione di bile,distruzione del
parenchima epatico e fibrosi progressiva
CIRROSI BILIARE
• Cirrosi biliare primitiva
• E caratterizzata dalla presenza di
infiammazione cronica e da obliterazione
• Fibrotica dei duttuli biliari intraepatici
• Cirrosi biliare secondaria
• Consegue ad una prolungata ostruzione
dei dotti,di calibro maggiore,extraepatici
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
• L’etiologia è ancora sconosciuta,diverse
osservazioni suggeriscono la presenza di
una risposta immunitaria alterata.
• Si associa frequentemente a varie
alterazioni di presunta natura
autoimmunitaria come il lupus,la sindrome
secca,tiroidite autoimmune,ecc..
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
• La maggior parte dei pazienti è
asintomatica.il sintomo più frequente è
• Il prurito che puo’essere sia generalizzato
sia circistritto alle regioni palmari e
plantari.dopo diversi mesi si
puo’sviluppare ittero.successivamente si
puo’sviluppare insufficienza epatica e
ipertensione portale.
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
• I dati di laboratorio evidenziano aumento
• Da due a cinque volte dei livelli sierici
• Di fosfatasi alcalina,e la diagnosi è
sostenuta dalla positività degli anticorpi
antimitocondri(≥1:140).aumento della
• Bilirubinemia che può arrivare a valori di
• 30 mg\dl.La conferma della diagnosi è
certamente legata alla biopsia epatica
CIRROSI BILIARE
SECONDARIA• È la conseguenza di una persistente
ostruzione parziale o totale del dotto
biliare comune o delle sue branche
principali,le cause piu’frequenti di
ostruzione sono le stenosi post-operatorie
• o i calcoli biliari,colangite sclerosante
• idiopatica.Nel bambino l’atresia congenita
• Delle vie biliari e la fibrosi cistica sono
cause frequenti di cirrosi biliare secondaria
ITTERO
Pigmentazione gialla della cute
dovuta a impregnazione dei
tessuti con bilirubina
ITTERO
Subittero:quando la colorazione giallastra
E’evidente alle sclere ma appena apprezzabile alla
cute
Pseudoittero:colorazione gialla della cute per
impregazione dei tessuti da parte di altre
sostanze differenti dalla bilirubina.Sono alcuni
derivati della acridina(utilizzata nella terapia
della malaria),acido picrico e di carotenoidi
contenuti negli aranci e nelle carote.
ITTERO
Di fronte ad una pigmentazione gialla della
cute e delle sclere è pertanto sempre
opportuno precisare il livello di bilirubina
nel plasma che negli itteri sarà,per
definizione,superiore ai livelli
normali,0,5mg%
ittero
• Ittero flavinico :con sfumatura sul giallo
• Biondo negli itteri emolitici
• Ittero verdinico:con sfumatura verdastra
• Negli itteri meccanici,come nell’occlusione
• Delle vie biliari
• Ittero rubinico:con sfumatura giallo rossastra,nelle epatiti
• Ittero ematinico:con sfumatura giallo rameica
• nelle sepsi da anaerobi decorrenti con emolisi
ITTERO
• QUAL’E’IL PROCESSO DI FORMAZIONE DELLA BILIRUBINA?
• I globuli rossi entro 120 giorni subiscono un processo di distruzione.Il pigmento rosso,cioè l’emoglobina,viene degradato:
• La globina entra nel pool delle proteine,il ferro viene quasi completamente utilizzato e l’anello protoporfirico è trasformato in
• Bilirubina ed escreto attraverso il fegato.
ITTERO
• Esistono due varietà di questo pigmento:
• Bilirubina libera cioè non coniugata con acido glicoronico,insolubile in acqua.Si trova normalmente nel plasma ed aumenta negli itteri emolitici
• Bilirubina coniugata con due molecole di acido glicuronico,solubile in acqua.Si trova
• Normalmente nella bile e compare nel sangue negli itteri ostruttivi
ITTERO
• La bilirubina libera è detta anche indiretta,
• La bilirubina coniugata è detta diretta ,in
base alla reazione di H.VAN DEN BERG.
ITTERO
• LA VALUTAZIONE QUANTITATIVA
DELLA BILIRUBINEMIA NON
CONCLUDE L’INDAGINE
LORATORISTICA DI UN PAZIENTE
ITTERICO.ALTRE TAPPE DEVONO
ESSERE ESPLORATE
ITTERO
• 1)ricerca della bilirubina e della biliverdina
• nell’urina:la presenza di questi pigmenti
• conferisce all’urina il colore della birra scura,inoltre le urine,se agitate formeranno in superficie una caratteristica schiuma verdastra e macchieranno di giallo la biancheria.La presenza di bilirubina nelle urine è detta coluria.La bilirubina nell’urina è quella coniugata,la bilirubina libera non passa nelle urine.
ITTERO
• 2)Ricerca dell’urobilinogeno e dell’urobilina nell’urina:la presenza di urobilina conferisce alle urine un tipico colore marsala
• la presenza di urobilina nelle urine è detta
• Urobilinuria ed è condizionata da un elevato livello di urobilinogeno nel sangue
• Sarà indispensabile la pervietà del coledoco
ITTERO
• 3)Ricerca dei Sali biliari nelle urine.La
presenza dei Sali biliari nelle urine è detta
• Colaluria ed è dovuta ad un difetto di
escrezione biliare di queste sostanze che
si accumulano nel sangue(colalemia)e
quindi vengono escrete con le urine.La
colalemia è responsabile del prurito
ITTERO
• 3)Ricerca della stercobilina nelle feci.Le feci potranno essere acoliche o ipocoliche cioè scolorate per mancanza di stercobilina,in tal caso il loro aspetto è simile alla creta(feci cretacee).
• normocoliche:di aspetto e colore normale
• Pleiocromiche:ipercolorate per eccesso
• di pigmenti biliari,in tal caso il loro aspetto
• è piceo
ITTERO
• ITTERO PREEPATICO:dovuto ad un eccessiva produzione di bilirubina.sono itteri delle malattie emolitiche in cui la distruzione di emoglobina passa dai valori normali di 7.5g ad oltre i 50g nelle 24 ore.
• Il fegato non sarà in grado di coniugare ed eliminare tutta questa materia.E’un ittero
• a bilirubina non coniugata,acolurico,acolalemico,acolalurico,urobilinurico con pleiocromia fecale.
ITTERO
• Fanno parte degli itteri pre epatici
l’anemia perniciosa e la
talassemia,sindrome di Gilbert,Criggler-
Najar,Dubin-Johnson
SINDROME DI GILBERT
• E’DOVUTO AD UN DIFETTO DI CAPTAZIONE DELLA BILIRUBINA LIBERA DA PARTE DELLE CELLULE EPATICHE.E’detto anche ittero anemolitico costituzionale da bilirubina indiretta o colemia familiare semplice.
• Si tratta di un ittero benigno,congenito,di modesta entita’,dovuto ad una difettosa attitudine degli epatociti a captare la bilirubina
• Al loro polo vascolare :la bilirubina si accumula nel sangue in forma non coniugata.
SINDROME DI CRIGGLER-
NAJAR
• E’un ittero congenito dovuto ad incapacità
• Del fegato a coniugare la
bilirubina.Trattasi di un ittero grave
che,come altri itteri gravi del neonato,porta
fatalmente a complicazioni nervose per
impregnazione dei nuclei della base con
bilirubina(ittero nucleare).
SINDROME DI DUBIN-JOHNSON
• E’un’ affezione talvolta
familiare,caratterizzata da
iperbilirubinemia prevalentemente
coniugata,sarebbe dovuta all’incapacità
delle cellule epatiche a trasferire la
bilirubina coniugata nei capillari biliari per
cui questa rigurgiterebbe nel sangue in
forma di bilirubina a reazione diretta.
ITTERI
• Itteri epatocellulari acquisiti nei quali al
danno biochimico cellulare che induce
ridotta attitudine alla glicuronazione si
aggiungono situazioni di colostasi
intraepatica ed altarazioni architettoniche
• Del fegato inerenti ai processi necrotici del
parenchima.
ITTERI
• Gli itteri epatocellulare sono itteri a bilirubina libera e coniugata insieme,sono colurici,urobilinurici e con caratteri variabili delle feci.vi può essere un’impronta colestatica come in certe forme di epatite
• Virale che un tempo erano considerate epatiti colangiolitiche nelle quali il rigonfiamento degli epatociti induce una stasi nei capillari biliari.
ITTERO
• ITTERO IATROGENO:numerose
sostanze impiegate in terapia,anche se
somministrate a dosi terapeutiche e per
brevi periodi di tempo possono
determinare in soggetti predisponenti un
ittero(steroidi
progestativi,novobiocina,rifampicina,fenilb
utazone,sulfamidici)
ITTERO
• Itteri post-epatici(itteri meccanici o itteri da
occlusione)comprendono itteri da colostasi
• Intraepatica e itteri da colostasi
extraepatica.Fanno parte gli itteri che
compaiono nella cirrosi biliare primitiva,ed
in alcune infiltrazioni
proliferative(leucemie)colangiti sclerosanti,
• Colangiocarcinoma.
ITTERO
• La colostasi extraepatica e’condizionata
da calcolosi delle vie biliari,da neoplasie
primitive delle vie biliari o da
compressione delle stesse
dall’esterno(carcinoma della testa del
pancreas,adenopatie dell’ilo epatico.l’ittero
in questi casi è intenso,con forti quote di
bilirubinemia coniugata,colurico,colalurico.
ITTERO FISIOLOGICO
• L’ITTERO FISIOLOGICO DEL NEONATO
• È un transitorio deficit di
glicuroconiugazione che si realizza alla
nascita,soprattutto in bambini prematuri.in
quest’ultimi casi l’ittero può essere
d’intensità cospicua tale da dare gravi
complicazioni nervose se saranno superati
• I valori di 20 mg%di bilirubina libera.
Il fegato nella sindrome metabolica
Antonino PicciottoU.O. “Diagnosi e terapia delle epatiti”
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità MedicheUniversità di Genova
Sindrome metabolicaInsieme di fattori di rischio di origine
metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia
cardiovascolare aterosclerotica
Obesità centraleTrigliceridi
HDL Colesterolo
Pressione arteriosa Glicemia basale
Patogenesi: Insulinoresistenza
Criteri proposti per la diagnosi clinica di sindrome metabolica
• World Health Organization (WHO), Diabet Med1998
• European Group for Study of Insulin Resistance(EGIR), Diabet Med 1999
• National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III (ATP III), Circulation 2002
• American Association of ClinicalEndocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003
• International Diabetes Foundation (IDF), 2005• American Heart Association/National Heart,
Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), Circulation 2005
Criteri utilizzati per la definizione di sindrome metabolica (ATP III)
> 110 mg/dlGlicemia basale
> 130/85 mmHgPressione arteriosa
< 40 mg/dl nell’uomo< 50 mg/dl nella donna
HDL colesterolo
> 150 mg/dlTrigliceridi
> 102 cm nell’uomo> 88 cm nella donna
Obesità centrale
RilevazioneRilevazione di di diversidiversi fattorifattori di di rischiorischio in 8.133 in 8.133 pazientipazienti dimessidimessi dada repartireparti di Medicina Internadi Medicina Interna
Ipertensione49%
Diabete23%
Sovrappeso34%
Dislipidemia20%
FumatoriM: 36%; F: 10%
ProgettoProgetto FADOIFADOI--2, 19992, 1999
Classificazione degli stati ponderali(World Health Organization)
Grave>40Obesità classe III
Molto aumentato35-39.9Obesità classe II
Maggiormente aumentato30-34,9Obesità classe I
Aumentato25-29,9Sovrappeso
Medio18,5-24,9Normopeso
Malnutrizione< 18,5Sottopeso
Rischio per la saluteBMIClassificazione
Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)
L’adipocita come organo endocrino
Adipocitochinecoinvolte nell’infiammazione
IL-1βIL-6IL-8
IL-10TNF-αTGF-β
Risposte della fase acuta
Amiloide APlasminogen Activator Inhibitor-1
Acylation Stimulating Protein
Ormoni correlatiall’insulino-resistenza
LeptinaAdiponectina
ResistinaVisfatina
Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo
Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005
Insulino resistenzaCondizione in cui quantità fisiologiche di insulina
producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia
1. Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina
2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica
3. Ridotta clearance epatica dell’insulina
Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica
Angulo, N Engl J Med 2002
MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA(dieta ed esercizio fisico)
AUMENTATA MASSA GRASSA(adipociti)
SINDROME DELL’INSULINO-RESISTENZA
Diabete di tipo 2ObesitàIpertensioneIpertrigliceridemiaSteatosi
Effetti dell’insulinoresistenza:•Inibisce l’ossidazione degli
acidi grassi da parte dell’epatocita•Stimola la sintesi endogena degli
acidi grassi•Favorisce l’idrolisi dei trigliceridi
a livello del tessuto adiposo durante ildigiuno
Steatosi non-alcolica:spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla
presenza di grasso negli epatociti
Primitiva
Secondaria
•Diabete mellito (tipo II)•Obesità•Iperlipidemia•Ipertensione arteriosa
Farmaci
NUTRIZIONALE
Varie
•Estrogeni sintetici•Amiodarone•Nifedipina•Corticosteroidi•Aspirina•Calcio antagonisti•Tamoxifene•Methotrexate•Acido valproico
•Malnutrizione•Inattività fisica•Nutrizione parenterale totale•Rapido calo ponderale•Chirurgia per l’obesità
•Abeta/ipobetalipoproteinemia
•Fegato grasso dellagravidanza
•Tossine ambientali-Colite ulcerosa,-M. di Crohn•HIV
Steatosi non-alcolica
Steatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite nonnon--alcolicaalcolica
•• TipoTipo 1: 1: SteatosiSteatosi•• TipoTipo 2: 2: SteatosiSteatosi + + infiammazioneinfiammazione•• TipoTipo 3: 3: SteatosiSteatosi + + degenerazionedegenerazione
palloniformepalloniforme•• TipoTipo 4: 4: SteatosiSteatosi + + fibrosifibrosi e/oe/o
corpicorpi di Mallory di Mallory
Tipi 3 e 4 Tipi 3 e 4 sonosono consideraticonsiderati NASHNASH
NASHInflammationSteatoepatitenon-alcolica
(NASH)
Steatosi
Infiammazione
NASH = NASH = steatoepatitesteatoepatite nonnon--alcolicaalcolica
L’ipotesiL’ipotesi deidei due “hit”due “hit”
Normale Steatosi(stato vulnerabile)
Steatoepatite
Stress ossidativo
1° hit
2° hit
CaratteristicheCaratteristiche istologicheistologiche delladella NASHNASH
PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica
•• PopolazionePopolazione generalegenerale:: 1010--24%24%•• BambiniBambini 2.6%2.6%•• Bambini Bambini obesiobesi 22.522.5--52.8% 52.8% •• IpertransaminasemiaIpertransaminasemia di di n.d.dn.d.d.. 90%90%
PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi neglinegli obesiobesi
20%20%>60%>60%AutopsiaAutopsia
40%40%79%79%ObesitàObesità
2020--25%25%7575--85%85%ChirurgiaChirurgia bariatricabariatrica
NASHNASHSteatosiSteatosi
Cause di alterazione dei test epatici
Anticorpi antitransglutaminasiMalattia celiacaLivello siericoDeficit α1-antitripsinaLivello della ceruloplasminaMalattia di WilsonFe, Ferritina, Sat.transf, geneticaEmocromatosiAutoanticorpi (ANA, LKM)AutoimmunitàAnamnesiFarmaciAnamnesi, AST/ALT, GGT, MCVAlcolHBsAg, anti-HCV/HCV-RNAVirus B e C
IndaginiEziologia
Istologia epatica in pazienti con alterazione dei test epatici e sierologia negativa
33%
32%
9%
8%
6%
3%
2%
7%NASHSteatosiEp.CriptogeneticaEp.da FarmaciFegato normaleEp.AlcolicaEp.AutoimmuneAltre
Skelly et al, J Hepatol 2001
Storia naturale della Storia naturale della steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica
Steatosi
Steatoepatite
Cirrosi
StoriaStoria naturalenaturale delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolicaModificazioniModificazioni istologicheistologiche in in biopsiebiopsie sequenzialisequenziali
05
101520253035404550
Migliorato Immodificato Progressionealla fibrosi
Progressionealla cirrosi
Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994
FattoriFattori di di rischiorischio per la per la progressioneprogressionedelladella NASH verso la NASH verso la cirrosicirrosi
•• EtàEtà > 50 > 50 aaaa•• Body mass index > 28 Kg/mBody mass index > 28 Kg/m22
•• AttivitàAttività necroinfiammatorianecroinfiammatoria•• ALT > 2x ALT > 2x normalenormale•• AST/ALT > 1AST/ALT > 1•• IpertrigliceridemiaIpertrigliceridemia > 150 mg/> 150 mg/dLdL•• InsulinoInsulino resistenzaresistenza•• DiabeteDiabete mellitomellito•• IpertensioneIpertensione
IndicazioniIndicazioni al al trapiantotrapianto di di fegatofegato in Italiain ItaliaMonotematicaMonotematica AISF 2000AISF 2000--Gruppo di studio OLTGruppo di studio OLT
0
5
10
15
20
25
30
35HCVHBV OthersETOHFHFCryptogenicPBCMixed virusOther tumoursAutoimmune
Digest Liver Dis 2002
4.9
%
HCC in HCC in pazientipazienti con NASHcon NASH
•• (A)(A) –– HCC in HCC in donnadonna di 66 di 66 annianni con NASH e con NASH e cirrosicirrosi
•• (B)(B) –– QuadroQuadro microscopicomicroscopicodell’HCCdell’HCC
•• (C)(C) –– Area non Area non cancerosacancerosacon con settisetti fibrosifibrosi attornoattorno a a nodulinoduli rigenerativirigenerativi
•• (D)(D) –– EpatocitiEpatociti rigonfiatirigonfiati e e corpicorpi di Mallorydi Mallory
Shimada et al, J Hepatol 2002
CaratteristicheCaratteristiche clinichecliniche delladellaSteatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite non non alcolicaalcolica
•Splenomegalia•Ascite
•AsteniaNon comuni:
•Epatomegalia•Asintomatica (48-100%)Comuni:
SegniSintomi
CaratteristicheCaratteristiche di di laboratoriolaboratorio
••AnticorpiAnticorpi antianti--nucleonucleo positivipositivi••ElevataElevata saturazionesaturazione delladella transferrinatransferrina••MutazioneMutazione del gene HFE del gene HFE dell’emocromatosidell’emocromatosi
Non Non comunicomuni::
••IncrementoIncremento delledelle transaminasitransaminasi (2(2--4x)4x)••AST/ALT < 1 AST/ALT < 1 nellanella maggiormaggior parteparte deidei casicasi••GGT e GGT e FosfatasiFosfatasi alcalinaalcalina lievementelievemente aumentateaumentate••AltriAltri test test epaticiepatici nellanella normanorma••FerritinaFerritina elevataelevata (53(53--62%)62%)
ComuniComuni::
DiagnosticaDiagnostica per per immaginiimmagini::studio studio prospetticoprospettico per per valutarevalutare ilil ruoloruolo di US, TC e RMN di US, TC e RMN nelnel
distingueredistinguere la la steatosisteatosi dalladalla NASHNASH
•Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33%•Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH•Errore inter-osservatori
Saadeh et al, Gastroenterology, 2002
SteatosiSteatosi: : algoritmoalgoritmo di di valutazionevalutazione e e monitoraggiomonitoraggioSospetta steatosi
Enzimi epatici
Normali Alterati
Ripetere dopo 6 mesi Fattori di rischio
No
Biopsia epatica
NASH
No
Monitoraggioclinico
Si
Potenzialmente progressiva
Considerare un protocollo terapeutico
Si
Trattare le condizioni associate
Enzimi alterati
Si No
Ripetere dopo 6 mesi
Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002
TerapiaTerapia
•• Modificazioni dello stile di vitaModificazioni dello stile di vita
•• Terapia Terapia farmacologicafarmacologica: : solo solo quando la quando la malattia non è controllata dalle malattia non è controllata dalle modificazioni dello stile di vitamodificazioni dello stile di vita
Grundy et al, Circulation 2005
TrattamentoTrattamento dieteticodietetico
•• ObiettivoObiettivo: : riduzioneriduzione del del tessutotessuto adiposoadiposo•• MonitoraggioMonitoraggio didi indicatoriindicatori funzionalifunzionali•• AttivitàAttività fisicafisica•• ModificazioniModificazioni comportamentalicomportamentali e e
interventointervento psicologicopsicologico
FarmaciFarmaci
•• InsulinoInsulino sensibilizzantisensibilizzantiMetforminaMetforminaPioglitazonePioglitazoneRosiglitazoneRosiglitazone
•• AntiAnti--ossidantiossidantiVit.Vit. EESilimarinaSilimarina
•• Agenti epatoprotettivi (?)Agenti epatoprotettivi (?)•• Farmaci Farmaci ipolipemizzantiipolipemizzanti•• AntiAnti--TNFTNF
Ramesh, J Hepatol 2005
G.M. ♀ G.M. ♀ aaaa 4848((diabetediabete, BMI 28; , BMI 28; dislipidemiadislipidemia, , ipertensioneipertensione; ; nelnel ’94 bio: ’94 bio: steatosisteatosi))
141461,661,67,57,50,40,42432435757595940406/3/036/3/03
0,40,423023052524343313111/11/0311/11/03
14,614,660,160,17,57,50,30,32172176969565633336/9/026/9/02
0,50,522422462627777555510/5/0210/5/02
151560,360,37,57,50,40,42132137878565634348/2/028/2/02
0,50,520920978787070434318/10/0118/10/01
15,915,957,457,46,66,60,60,621621649494747282828/6/0128/6/01
141458,458,46,96,90,60,62562566161797946461/3/011/3/01
0,70,729629674749191363629/1/0129/1/01
γγ--globglobAlb.Alb.P.totP.tot..BilBil..ALPALPGGTGGTALTALTASTASTData Data
Messaggi “da portare a casa” (1)Messaggi “da portare a casa” (1)
•• La sindrome metabolica è ormai La sindrome metabolica è ormai riconosciuta come entità clinica autonoma e riconosciuta come entità clinica autonoma e la sua diagnosi è stata standardizzatala sua diagnosi è stata standardizzata
•• Obesità centrale e Obesità centrale e insulinoinsulino resistenza hanno resistenza hanno un ruolo centrale nella patogenesi della un ruolo centrale nella patogenesi della sindrome metabolicasindrome metabolica
Messaggi “da portare a casa” (2)Messaggi “da portare a casa” (2)•• La La steatosisteatosi epatica (non secondaria a epatica (non secondaria a
farmaci, alcol o ad altre condizioni) è farmaci, alcol o ad altre condizioni) è ritenuta l’espressione epatica della sindrome ritenuta l’espressione epatica della sindrome metabolicametabolica
•• E’ una patologia emergente, la più E’ una patologia emergente, la più frequente nei paesi sviluppatifrequente nei paesi sviluppati
•• La diagnosi di La diagnosi di steatoepatitesteatoepatite (NASH) (NASH) implica implica steatosisteatosi associata a infiammazione associata a infiammazione lobularelobulare, degenerazione , degenerazione balloniformeballoniforme, , fibrosi fibrosi
Messaggi “da portare a casa” (3)Messaggi “da portare a casa” (3)•• I più importanti fattori di rischio per sviluppare la I più importanti fattori di rischio per sviluppare la
NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, ipertensione, ipertensione, ipertrigliceridemiaipertrigliceridemia e e ipertransaminasemiaipertransaminasemia
•• La NASH può progredire verso la cirrosi e La NASH può progredire verso la cirrosi e l’insufficienza epatical’insufficienza epatica
•• InsulinoInsulino resistenza e attivazione di resistenza e attivazione di citochinecitochinegiocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della NASHNASH
•• Non vi è ad oggi una terapia specifica per la Non vi è ad oggi una terapia specifica per la NASH. NASH.
•• E’ fondamentale correggere le abitudini E’ fondamentale correggere le abitudini nutrizionalinutrizionali