Danno epatico da farmaci e alcolSteatosi epatica

Cirrosi biliare primitivaColangite sclerosante primitiva

Patologia epatica da farmaci

Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche in cui il danno epatico è causato dall’assunzione di farmaci

• Il fegato è coinvolto nel 3-10% delle reazioni avverse da farmaci

• Si stima che il 20-30% di insufficienza epatica acuta sia correlata ai farmaci

• Ruolo chiave del fegato nei meccanismi di biotrasformazione ed eliminazione dei farmaci, in particolari di quelli assunti per via orale

• Fase 1 (biotrasformazione in metaboliti solubili attraverso reazioni di ossidazione, idrolisi) si svolge nel reticolo endoplasmico e può condurre alla formazione di metaboliti tossici

• Fase 2 (coniugazione con ac. glicuronico, glutatione, acido acetico ecc.) ha un significato prevalentemente protettivo ed il danno epatico si manifesta in caso di un difetto della reazione

• Molti farmaci subiscono trasformazioni prevalentemente di un solo tipo

Meccanismi patogenetici• Reazione tossica diretta

- legata alla tossicità intrinseca del farmaco e dipende da una sovrapproduzione di metaboliti reattivi che alterano importanti funzioni epatocellulari- è dose dipendente, compare a breve distanza di tempo e la riesposizione a dosi terapeutiche non provoca danno

• Reazione idiosincrasica- legata alla formazione di neo-antigeni epatocitari per opera di metaboliti reattivi che si legano alle proteine epatocitarie- è dose indipendente, compare dopo un periodo oscillante da 1 settimana ad 1 mese dall’assunzione del farmaco e si può associare a reazioni di ipersensibilità (febbre, brivido, artralgie, eritema cutaneo ecc)- la riesposizione determina la ricomparsa in tempi più brevi della prima volta

Quadri clinici

• Epatite acuta

• Epatite colestatica

• Colestasi• Epatite cronica (nitrofurantoina, ossifenacetina, isoniazide ecc)

• Fibrosi epatica cirrosi

• Steatosi steatoepatite

Criteri per la diagnosi

• Sospetto di epatotossicità

- farmaco già noto per il rischio epatotossico

- sequenza temporale

• Esclusione di altre cause

• Miglioramento dopo la sospensione

• Recidiva dopo la somministrazione accidentale

Difficoltà diagnostica quando coesistono altre cause !

Attenzione alla medicina alternativa!!!

Patologia epatica da alcol

• Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di bevande alcoliche

• Responsabilità dell’etanolo (da solo o in associazione con altri fattori) in circa il 50% delle cirrosi

• Rilevante problema sociale• Obiettivo: ridurre il consumo alcolico al

giorno a 40 gr per l’uomo e 20 gr per la donna

Metabolismo dell’etanolo

• Assorbimento per diffusione a livello dello stomaco, duodeno, digiuno superiore

• 20% del metabolismo nello stomaco, 80% nel fegato (epatociti della regione centro-lobulare)

• Il metabolismo dell’alcol nell’epatocita porta a:- produzione di acetaldeide (Etanolo acetaldeide ac.acetico CO2+H2O)- produzione di radicali liberi

• Ruolo importante dei mitocondri dove si può verificare- danno delle membrane- rilascio di fattori mitocondriali

• Ruolo importante dell’epatocita che contiene numerosi sistemi enzimatici per contrastare la produzione di specie radicaliche

• Quando le capacità di detossificazione si riducono si verifica uno stress ossidativo con conseguente danno delle membrane cellulari

• L’alterata funzione mitocondriale porta ad una ridotta ossidazione degli acidi grassi da cui accumulo di trigliceridi nell’epatocita (steatosi)

Cofattori implicati nel danno epatico

Fattori legati all’ospite

• Durata ed entità del consumo

• Predisposizione genetica

• Sesso ed età

• Dieta

Fattori esogeni

• Virus epatitici

• Xenobiotici

Quadri clinico-patologici

• Epatite acuta

• Steatosi epatica

• Epatite cronica

• Cirrosi

Patologia extra-epatica da alcol• Cardiovascolare (cardiomiopatia dilatativa,

ipertensione arteriosa)• Endocrino-metabolico (ipogonadismo,

iperestrogenismo, turbe del metabolismo glucidico)

• Neuromuscolare (polineuropatia, demenza)• Pancreas (pancreatiti acute e croniche)• Emopoietico (deficit di folati, leucocitosi,

disfunzione piastrinica, alterazione dei macrofagi e linfociti)

Steatosi non-alcolica:spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla

presenza di grasso negli epatociti

Primitiva

Secondaria

•Diabete mellito (tipo II)•Obesità•Iperlipidemia•Ipertensione arteriosa

Farmaci

NUTRIZIONALE

Varie

•Estrogeni sintetici•Amiodarone•Nifedipina•Corticosteroidi•Aspirina•Calcio antagonisti•Tamoxifene•Methotrexate•Acido valproico

•Malnutrizione•Inattività fisica•Nutrizione parenterale totale•Rapido calo ponderale•Chirurgia per l’obesità

•Abeta/ipobeta lipoproteinemia•Fegato grasso della gravidanza•Tossine ambientali-Colite ulcerosa,-M. di Crohn•HIV

Steatosi non-alcolica

Sindrome metabolicaInsieme di fattori di rischio di origine

metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia

cardiovascolare aterosclerotica

Obesità centraleTrigliceridi

HDL Colesterolo

Pressione arteriosa Glicemia basale

Patogenesi: Insulinoresistenza

Insulino resistenzaCondizione in cui quantità fisiologiche di insulina producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia

1. Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina

2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica

3. Ridotta clearance epatica dell’insulina

Equilibrio dei grassi

Accumulo dei grassi

Grassi Grassi

Input Output

CaptazioneSintesi

DegradazioneEliminazione

=

Grassi Grassi>

Steatoepatite non-Steatoepatite non-alcolicaalcolica

• Tipo 1: SteatosiTipo 1: Steatosi

• Tipo 2: Steatosi + infiammazioneTipo 2: Steatosi + infiammazione

• Tipo 3: Steatosi + degenerazione Tipo 3: Steatosi + degenerazione palloniformepalloniforme

• Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o corpi di Mallory corpi di Mallory

Tipi 3 e 4 sono considerati NASHTipi 3 e 4 sono considerati NASH

NASHInflammationSteatoepatitenon-alcolica

(NASH)

Steatosi

Infiammazione

NASH = steatoepatite non-alcolicaNASH = steatoepatite non-alcolica

Fattori di rischio per la Fattori di rischio per la progressione progressione

della NASH verso la cirrosidella NASH verso la cirrosi

• Età > 50 aaEtà > 50 aa• Body mass index > 28 Kg/mBody mass index > 28 Kg/m22

• Attività necroinfiammatoriaAttività necroinfiammatoria• ALT > 2x normaleALT > 2x normale• AST/ALT > 1AST/ALT > 1• Ipertrigliceridemia > 150 mg/dLIpertrigliceridemia > 150 mg/dL• Insulino resistenzaInsulino resistenza• Diabete mellitoDiabete mellito• Ipertensione Ipertensione

Colestasi intraepaticaColestasi intraepatica• Da cause parenchimaliDa cause parenchimali

- epatiti virali- epatiti virali- epatite alcolica- epatite alcolica- epatite da farmaci- epatite da farmaci- epatiti autoimmuni- epatiti autoimmuni- colestasi della gravidanza- colestasi della gravidanza

• Su base geneticaSu base genetica• Sindromi da vanificazione dei dotti biliari non geneticheSindromi da vanificazione dei dotti biliari non genetiche

- - Cirrosi biliare primitiva (CBP)Cirrosi biliare primitiva (CBP)- Colangite sclerosante primitiva (CSP)- Colangite sclerosante primitiva (CSP)- Colangite autoimmune (CBP AMA-negativa)- Colangite autoimmune (CBP AMA-negativa)- Sindromi da overlap CBP o CSP/epatite autoimmune- Sindromi da overlap CBP o CSP/epatite autoimmune- Duttopenia idiopatica dell’adulto- Duttopenia idiopatica dell’adulto

• InfettiveInfettive- da colangite batterica- da colangite batterica- da sepsi generalizzata - da sepsi generalizzata - da infezioni del fegato e delle vie biliari (virus, miceti, parassiti)- da infezioni del fegato e delle vie biliari (virus, miceti, parassiti)

• Da calcolosi intraepaticaDa calcolosi intraepatica• NeoplasticheNeoplastiche

- da sindrome paraneoplastica- da sindrome paraneoplastica- da infiltrazione epatica- da infiltrazione epatica- da compressione dell’albero biliare- da compressione dell’albero biliare

• Post-trapianto di fegatoPost-trapianto di fegato

Cirrosi biliare primitiva

Colangite sclerosante primitiva

Distruzione dei dotti biliari intraepatici con progressiva fibrosi e cirrosi

Progressiva fibrosi e scomparsa dei dotti biliariintra e/o extraepatici

Cirrosi biliare primitivaCirrosi biliare primitivaCaratteristiche clinicheCaratteristiche clinichePREVALE NELLE DONNEPREVALE NELLE DONNE

• Malattia asintomaticaMalattia asintomatica• Malattia sintomaticaMalattia sintomatica• Malattia scompensataMalattia scompensata

Tests di laboratorioTests di laboratorio ALP, GGT, Col, IgMALP, GGT, Col, IgM

AutoanticorpiAutoanticorpiAMA (Ab anti-mitocondrio)AMA (Ab anti-mitocondrio)

IstologiaIstologia

CIRROSI BILIARE PRIMITIVAAnticorpi anti-mitocondrio

Tubuli del rene di ratto;IFL più intensa a livellodelle anse di Henlerispetto ai tubuliprossimali e distali

Cellule parietali dello stomaco di ratto Epatociti del fegato di ratto

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA (caratteristiche istologiche)

a) Stadio 1: Danno ai duttuli biliari b) Stadio 2: Proliferazione duttulare c) Stadio 3: Fibrosi con setti porto-portalid) Stadio 4: Cirrosi micronodulare

Colangite sclerosante Colangite sclerosante primitivaprimitiva

• Associata nel 50-70% dei casi a malattia Associata nel 50-70% dei casi a malattia infiammatoria cronica intestinaleinfiammatoria cronica intestinale

• Prevalente nei maschi (2:1), giovaniPrevalente nei maschi (2:1), giovani• Fattori infettivi, genetici, immunologiciFattori infettivi, genetici, immunologici• Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85%)Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85%)• Decorso variabileDecorso variabile• Incremento enzimi di colestasiIncremento enzimi di colestasi• Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)

COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA

ERCP/Colangio RMN Istologia

Anticorpi p-ANCA