Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato ...LA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA v Patologia...

Lecolestasi“difficili”

MargheritaRossi

ScuoladiSpecializzazioneinMalattiedell’ApparatoDigerente

DipartimentodiPromozionedellaSalute,Materno-Infantile,MedicinaInternaeSpecialisticad’Eccellenza(PROMISE)

UniversitàdiPalermo

Le colestasi “difficili” VIII CONGRESSO TRISOCIETARIO

REGIONALE SICILIANO AIGO-SIED-SIGE

INDICE

1.   INQUADRAMENTONOSOGRAFICO

2.   DIAGNOSI

3.   COLANGITEBILIAREPRIMITIVA

4.   COLANGITESCLEROSANTEPRIMITIVA5.   COLANGITESCLEROSANTEIgG4-CORRELATA



Colestasi:alterazioneepato-biliareincuilaformazione,lasecrezioneoilflussodellabilerisultanoalterati

Sostanzenormalmentesecretenellabilevengonoritenute

DEFINIZIONEANATOMICA:accumulodibilenegliepatocitie/oneidottibiliairiDEFINIZIONECLINICA:ritenzionenelsanguedisostanzenormalmenteescretenellabile

LACOLESTASI



LACOLESTASI

Manifestazionicliniche:Ø  ItteroØ  PruritoØ  Fatigue

Alterazionibiochimiche:Ø  FosfatasialcalinaØ  Gamma-glutamiltranspeptidasiØ  5’nucleotidasiØ  AcidibiliariØ  BilirubinaØ  Colesterolo

COLESTASI

INTRAEPATICHE

EXTRAEPATICHE



LECOLESTASIINTRAEPATICHE

IMMUNO-MEDIATA INFETTIVA MISCELLANEA

PSC Epatitivirali Dafarmaci

PBC ColangitedaAIDS Neoplasie(paraneoplastica)

ColangiteIgG4-associata Colestasigranulomatose Ischemica

Graftversushostdisease Disordinifamiliari(PFIC,BRIC)

Colestasimastocitariaedeosinofila Nutrizioneparenteraletotale



LACOLESTASI

EASLClinicalPracticeGuidelines:Thediagnosisandmanagementofpatientswithprimarybiliary

cholangitis.JHepatol2017



COLESTASIRARE

menodi1/50.000

COLANGIOPATIEIMMUNOMEDIATE•Primarybiliarycholangitis(PBC)•Primarysclerosingcholangits(PSC)•IgG4-relatedcholangitisCOLANGIOPATIEGENETICHE•BRIC/PFIC1•BRIC/PFIC2•BRIC/PFIC3

menodi1/1000

ancheingiovaniadulti



LACOLANGITEBILIAREPRIMITIVA

v  Patologiacolestaticacronica,adeziologiaautoimmunitaria,acaricodeidottiinterlobulariesettaliv  Dannocronicoimmuno-mediatoàcolestasiàduttopeniae

progressivafibrosi

v  Sicaratterizzaper:•  colestasi•  reattivitàdegliAMA(circa90%)ospecificiANA(circa30%)1•  evidenzaistologicadicolangitecronicanonsuppurativa,

granulomatosaconinfiltratoprevalentementelinfocitario

1VerganiDetal,Hepatol2004

Ø  Patologiaapredominanzafemminile

Ø  Donne>40anni

Ø  Maiinetàpediatrica

Europa:§  Incidenzastimata1–2/100,000/anno

§  Rangediincidenzarange:0.3–5.8per100,000

§  Rangediprevalenza:1.9–40.2per100,000

§  Recentievidenzeepidemiologichedocumentanounaumentodiprevalenzanell’uomofinoaunrapportoF:M2,3:1§



PBC-EPIDEMIOLOGIA

EASLCPGPBC.JHepatol2017;67:145–72§LleoASciRep2016;625906.



PBC-PATOGENESI

Predisposizionegenetica

SvariatiGWAShannodocumentatonumerosiassociazioni:•  HLA-DR81•  HLAclasseII,IL12A2•  IRF53•  TNPO33

3LiuX,NatGenet2010

Mimetismomolecolare

•  Batteri•  Virus•  Tossici

Anticorpiantimitocondrio

•  “Hallmark”sierologicodellaPBC(90-95%)•  ReattivicontrolasubunitàE2dellapiruvato

deidrogenasi4

1UnderhillJetalHepatology19922HirschfieldGMetalNEngJMed2009

4KaplanMMetalNEnglJMed20055VandeWateretal.JExpMed1995

RuolodeilinfocitiT•  LinfocitiTattivati:IFN-γ,IL4•  LinfocitiTautoreattivicontroPDC-E25•  InfiltratoTh1àTh17



PBC-PRESENTAZIONECLINICA

IsintomiassocatiallaPBChannonotevoleimpattosullaQoL:

§  Prurito§  Siccacomplex§  Fatigue§  Ittero§  Sindromedellegambesenzariposo§  Insonnia§  Depressione

•  Ipazientipossonoprogredireversoend-stageliverdisease

•  Lasopravvivenzamedia,inassenzaditrattamento,èdi9-10anni1

1PrinceMIETAL,Gastroenterology2002



PBC-DIAGNOSI

2017

Solo1/6AMA+svilupperàCPBin

5anni1

1DahlqvistGetalHepatology2017

Nucleardots(sp100)

Perinuclerarims(gp-210)



PBC-ISTOLOGIA

.

•  Colangitelinfocitaria,granulomatosa,nonsuppurativaconcolestasi,duttopenia,fibrosi

•  “Lesioniduttalifloride”•  Epatitedainterfaccia(predittoreindipendentedisviluppodicirrosi

edeventimaggiori)§

•  Duttopeniaàpredittorediprogressionedeldannoistologico1

1KumagiTetalAmJGastroenterol2010§CorpechotCetal.Gastroenterology2002

.

Ilnostrogrupposiavvaledellabiopsiaepatica:

1.  Correttoinquadramentodiagnostico(overlap)

2.  Inquadramentoprognostico(fibrosi,duttopenia)



PBC-STRATIFICAZIONEDELRISCHIO

.

v  Sessomaschile:•  diagnosipiùtardiva•  patologiapiùavanzataalladiagnosi•  minorerispostaaUDCA1•  maggiorrischiodiHCC2v  Profiloautoanticorpale:•  Gp210esp100predittoridiprognosipeggiore3

3Wesierska-GadekJetalHepatology2006

v  Stiffnessepatica:•  Stiffness>9.6Kpaàrischio5voltemaggiorediscompenso,morteoOLT4

1CarboneM.etalGastroenterology20132TrivediPJetalGut2016

4CorpechotCetalHepatology2012

•  Uncut-offdi2.1kPa/annoèassociatoadunrischio8,4voltemaggiorediscompenso,morteoOLT4



n=4845

•  Follow-upmediano:7,3anni•  IvaloridiALPebilirubinasonosignificativamenteassociatialla“transplant-free

survuval”•  Combinandoentrambemiglioralaperformanceprognostica•  TalivariabilisipossonoritenereutiliendpointsnoninvasiviperRCT

WillemJetalGastroenterology2014

PBC-ENDPOINTSURROGATI



PBC-TERAPIA

TERAPIADIPRIMALINEA:Acidoursodesossicolico(13-15mg/kg/die)•  Azionesecretagoga,citoprotettivasuicolangiociti,immunomodulante,

antinfiammatoria

•  MiglioraivaloridiALP,bilirubina,gammaGT,colesteroloedIgM1

•  Miglioralecaratteristicheistologiche1•  Associatoadunaridottamortalità,necessitàdiOLT2,3•  Ritardalaprogressionedimalattia2,3

1Paresetal;Gastroenterology20062AnguloP.etalAmJGastr2001

3PouponREetalHep1999

Unarispostabiochimicainadeguatasiosservanel25-40%deipazientidimoltecoorti



PBC-TERAPIA

1Paresetal;Gastroenterology2006

SOPRAVVIVENZARESPONDERADUDCA SOPRAVVIVENZANONRESPONDERADUDCA

LarispostabiochimicaadUDCAdopo1annoditrattamentosiassociaadunasopravvivenzasimileaquelladelgruppodicontrollo1

n=192



TRUEENDPOINT

TrialrandomizzatocontrollatoindoppiociecoN=145UDCA=72placebo=73

1994



TheLancet1999

v  11trialrandomizzativ  1272pazientiv  NonchiaraevidenzadibeneficioterapeuticodiUDCA



LammersW.etalGastroenterology2016CarboneM.etalHepatology2016

Taliscore,hannodimostratounamiglioreperformancenelpredireilrischioindividualedimorteotrapiantorispettoaiprecedenti(variabiliespresseinmanieracontinuavsdicotomica)

PBC-SCOREPROGNOSTICI



PBC-TERAPIEDISECONDALINEA–ACIDOOBETICOLICO

Riducelasintesidegliacidibiliari

Regolapathwaycoinvoltinellafibrosi

Stimolalacoleresi

Regolapathwayconeffettiantinfiammatori

AlietalAnnTraslMed2015NevensFetalNEngJMed2017

5mg/die6Mà10mg/die

Criteridiprescrivibilità:-ALP≥1,5xULNoULN<bilirubina<2xULNdopo12mesiterapiaconUDCA-IntolleranzaadUDCA(monoterapia)



Multicentrico(59centri)in13Paesi,N=217Criteridiinclusione:•  ALP>1.67xULNo•  Bilirubinaoltreilimitisuperiorima<2xULN

Endpointprimario:•  ALP<1.67xNconriduzionedeivaloridiALPdialmeno15%rispetto

albaseline•  bilirubinaneilimitidinorma

NevensFetal2016



PBC-Terapiadisecondalinea

2017

N=217

Primaryendpoint:Ø  46%braccio5-10mgØ  47%braccio10mgØ  10%braccioplacebo(P<0.001)



PBC-Terapiadisecondalinea

NevensFetal.NEJM2017

Eventiavversi

Prurito•Comune,dose-dipendenteModificheassettolipidico•RiduzionedeivaloridiHDLcolesterolo

09-21-2017



PBC-VERSONUOVETERAPIE-FIBRATI

AGONISTIPPAR(FIBRATI)•  PPAR:famigliadirecettorinucleari•  Moltoespressineitessutiadaltometabolismoenergetico•  Ligandinaturali:acidigrassiederivati

CorpechotetalNEJM2018




2018

•  Trialdifase3randomizzatocontrollato(UDCA+bezafibrato400mg/dievsUDCA+placebo)•  Doppiocieco•  Duratadi24mesi•  21centriinFrancia

•  Criteriinclusione:CBP,intrattamentoconUDCA,mancatarispostabiochimica(sec.Parigi2)dopo6mesiditerapia

•  Criteriodiesclusione:bilirubina>3mg/dL;AIH




AGONISTIPPAR(FIBRATI)


ENDOPOINTPRIMARIO:normalizzazionedeivaloridiALP,bilirubina,AST,albumina

P<0,001



PBC-VERSONUOVETERAPIE

BUDESONIDE

HirschfieldG,etal.ILC2018

•  Trialrandomizzatocontrollatomulticentrico•  2:1budesonide9mg/die+UDCAvsUDCA+placeboper36mesi

•  Endpoint:riduzionedellaflogosiepaticaall’istologiaemancataprogressionedellafibrosi

•  n=62

Le colestasi “difficili”

LACOLANGITESCLEROSANTEPRIMITIVA

²  Patologiacolestaticacronicaadeziologianonnotaincuilaflogosipersistenteeelafibrosiportanoallaformazionedistenosimultifocaliacaricodelleviebiliariintraedextraepatiche

²  Nonvièinattounaterapiamedicaefficace

pertalecondizione²  Inmolticasilapatologiaprogredisceverso

la“end-stageliverdisease”²  LaPSCèstrettamenteassociataalla

malattiainfiammatoriacronicaintestinale(70-80%deipazientihaunaassociataIBD)

²  LaPSCsiassociaadunincrementatorischio

dineoplasiegastrointestinali(colecisti,viebiliari,colon)

VIII CONGRESSO TRISOCIETARIO REGIONALE SICILIANO

AIGO-SIED-SIGE



PSCclassica

PSCdeipiccolidotti

PSCassociataadAIH

Classicheimmaginicolangiografiche,esclusionecause

secondarie

Diagnosiistologica,assenzadialterazioni

radiologiche

Prevalenza≈10%1Generalmenteetà

<25anni2

1ChapmanRetal.Diagnosisandmanagementofprimarysclerosingcholangitis.Hepatology2010.2DeneauMR,etal.Thenaturalhistoryofprimarysclerosingcholangitisin781children:Amulticenter,internationalcollaboration.Hepatology2017

LACOLANGITESCLEROSANTEPRIMITIVA


PSC-DIAGNOSI

v  Insidiosa:circalametàdeipazientièasintomaticav  Sintomi(sepresenti):fatigue,prurito,doloreaddominale

v  Segni:epatomegalia,splenomegalia

1.  Incrementodegliindicidicolestasidaalmeno6mesi(>ALP)

2.Dimostrazioneradiologicadelletipichestenosibiliariintra/extraepatiche3.Esclusionedipossibilicausedicolangitesclerosantesecondaria

IlivellidiALPpossonofluttuarenelcorsodellastorianaturaledellapatologiaetalvoltanormalizzarsitemporaneamente


PSC-DIAGNOSIRADIOLOGICA

LelineeguidaESGE/EASLraccomandanolacolangio-RMNnell’approcciodiagnosticoinizialeperladiagnosidiCSP


AIGO-SIED-SIGE

ESGE/EASLGuidelines2017JournalofHepatology


PSC-DIAGNOSI


AIGO-SIED-SIGE

•  Sensibilità0.86•  Specificità0.94•  SummaryROC:0.91.

2010



InattononvièalcunaterapiamedicaefficaceperiltrattamentodellaPSC

§  Patogenesinonchiara§  Targetterapeuticinonbendefiniti§  Patologiararaedeterogenea§  Mancanzadibiomarkersattendibili§  End-pointdeitrialsdidifficiledefinizione



NEJM1997

PSC-TERAPIA

Nessunadifferenzasignificativa!

•  UDCA13-15mg/Kg/dievsplacebo•  Endpointprimario:“timetotreatmentfailure”(àmorte,

trapianto,progressioneistologica,comparsadivarici,ascite,encefalopatia,peggioramentomarcatodellafatigueoprurito)

•  N=10553UDCA,52placebo•  Medianafollow-up:2,2anni



Endpointsprimari>nelbraccioUDCAvscontrollo(p<0.01)Morte,OLT>nelbraccioUDCAvscontrollo(p=0.038).

AE>nelbraccioUDCA(63%vs37%:p<0.01)TRIALINTERROTTOPRECOCEMENTE

N=150n=76UDCA28-30mg/Kg/dien=74placeboEndpointsprimari:sviluppodicirrosi,varici,colangiocarcinoma,OLT,morte.Randomizzazionestratificataper:stadio(I-IIvsIII-IV),presenza/assenzavarici,Mayoriskscore<1.5vs>1.5

HighDoseUrsodeoxycholicAcidfortheTreatmentofPrimarySclerosingCholangitisKeithD.LindoretalHepatology2009



GerussiAetal.NatRevGastroenterolHepatol2019

PSC-Versonuovitargetterapeutici



PSC-Versonuovitargetterapeutici

Fickertetal.JHepatol2017

§  norUDCAriducesignificativamenteivaloridiALPin12settimaneditrattamentorispettoalplacebo

§  Glieffettipositivisonodose-dipendenti§  IlprofilodisicurezzadinorUDCAècomparabileaquellodel

placebo

TrialfaseII



COLANGITESCLEROSANTEIgG4-CORRELATA•  ManifestazionebiliaredellamalattiasistemicaIgG4-correlata•  PiùcomunemanifestazioneextrapancreaticaneipazienticonAIPtipo1•  Diagnosidifferenziale:colangiocarcinoma,CSP•  Preponderantenelsessomaschile•  5°-6°decade•  Incidenza:0,28-1,08/100.000/anno

CulverNatRevGastroenterolHepatol2016GhazaleA,Gastroenterology2016

HuggettMT,AmJGastroenterol2014



ColangitesclerosanteIgG4-correlata

Progressionedeldannoàtrombosivenosa,ipertensioneportale,cirrosiepaticaTERAPIACardinedellaterapia:corticosteroidi(noRCT)Remissione:risoluzionedellestenosiedellacolestasi,<IgG4Relapse:50-60%(>primi6mesidallasospensioneotaperingdellosteroide)àcorticosteroide±immunosoppressoreRituximab

Khosroshahietal,ArthritisRheumatol2015HartPAeta,lGut2013

DIAGNOSI•  Ittero,doloreaddominale,caloponderale•  Puòcoinvolgeretuttiitrattidell’alberobiliareàstenosilungheemultifocali•  Frequenteinteressamentodeldottopancreatico•  Colestasi,ipergammaglobulinemiapoliclonale•  IgG4>1,4g/L(65-80%alladiagnosi);IgG4>5,6g/LaumentanoilVPP•  Istologia:infiltratolinfoplasmocitario,fibrosistoriforme,flebiteobliterativa•  IgG4>10cell/HPFoIgG4/IgG>40%



ColangitesclerosanteIgG4-correlata

TERAPIA1.  Corticosteroidi2.  Azatioprina/micofenolato3.  Rituximab

Khosroshahietal,ArthritisRheumatol2015HartPAeta,lGut2013

Ghazaleetal.,Gastroenterology2008

DIAGNOSI:STENOSIBILIARE+ü  Multiorganoü  InfilitratolinfoplasmacellulareIgG4ü  éIgG4siericheü  Rispostaallatpsteroidea



CONCLUSIONI

•  Esigenzadiulterioriconoscenzeconidentificazionediprecisitargetterapeuticisemprepiùmirati

•  Importanzadeiprossimidatidi“reallife”sull‘utilizzodell’acidoobeticoliconellaPCB

•  LaPSCrimaneadoggiunasfidaperilclinicoperlamancanzaditerapia

medicaefficaceeperilcomplessomanagementdellecomorbiditàedelrischiooncologico

GRAZIEPERL’ATTENZIONE

Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato ...LA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA v Patologia...

Documents

Transcript of Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato ...LA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA v Patologia...