CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche Malattia colestatica cronica, più frequente...
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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche
• Malattia colestatica cronica, più frequente nelle donne, specie tra i 30 e i 60 anni.
• Decorre a lungo in modo asintomatico, solo con elevazione degli enzimi di colestasi (gamma-GT, AP)
• Si associa ad osteoporosi precoce
• Nella fase avanzata della malattia si possono manifestarsi le complicanze della cirrosi
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche
• Sintomi iniziali non specifici possono essere affaticabilità, secchezza delle secrezioni lacrimali e salivari (sicca syndrome), patologie artritiche e tiroidee
• Il prurito è il primo sintomo specifico e può rimanere per anni l’unico sintomo
• Nelle fasi avanzate la malattia è caratterizzata da ittero colestatico
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patogenesi
• E’ una malattia ad eziologia sconosciuta, a probabile patogenesi autoimmune
• L’attacco immunologico avviene contro le cellule dell’epitelio biliare (colangiociti)
• E’ caratterizzata dalla lenta e progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici per un processo colangitico di tipo non suppurativo
• La presenza nel siero di anticorpi anti-mitocondrio (AMA), è patognomonica per la diagnosi (97% dei casi)
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Ipotesi patogenetica immunologica
nel sesso femminile
• Passaggio trans-placentare di linfociti di origine materna che non vengono eliminati dal feto di sesso femminile
• Aggressione immunologica verso antigeni fetali (linfociti T CD4+ e CD8+ attivati)
Graft versus host disease
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
La diagnosi viene sospettata: in presenza di:
- aumento degli enzimi di colestasi dei sali biliari - aumento della bilirubina coniugata (nelle fasi avanzate) - osteoporosi precoce - xantelasmi cutanei (accumulo di colesterolo)
La diagnosi viene confermata: in presenza di positività degli anticorpi anti-
mitocondrio (AMA)
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Al momento della diagnosi:• Nel 50-60% dei casi:
assenza di sintomi positività per AMA
• Nel 35% dei casi: prurito / astenia / splenomegalia
• Nel 25-70% dei casi: associazione con altra patologia autoimmune
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patologie associate
• Alterata funzionalità tiroidea (45%) (può precedere la comparsa della PBC)
• Sindrome “sicca” (70%) (xeroftalmia, carie dentali, disfagia, tracheobronchiti)
• Sindrome CREST (rara) (calcinosi cutanea, fenomeno di Raynaud, discinesia esofagea, teleangectasie)
• Fenomeno di Raynaud (25%)• Artrite reumatoide (rara)• Malattia celiaca (6%)
COLESTASI CRONICA COMPLICANZE
Sali biliari
Maldigestione grassi
Colesterolo
Rame
Deficit di vitamine liposolubili (D,K)
Prurito cutaneo
Steatorrea / Calo ponderale
Xantomi /Xantelasmi
Anello Kayser-Fleischer
Osteoporosi
Difetti coagulatori
STORIA NATURALE E PROGNOSI
• La PBC è una malattia cronica, con lenta progressione
• La malattia comprende 4 stadi distinti sulla base delle caratteristiche cliniche ed istopatologiche
• Non tutti i pazienti raggiungono lo stadio IV o terminale (cirrosi)
• I pazienti dello stadio III e IV debbono essere valutati per il trapianto di fegato
FASI CLINICHE
FASE ELEMENTI DIAGNOSTICI
DURATA MEDIA
Preclinica Non noti Sconosciuta
Asintomatica Colestasi biochimica
2-20 anni
Sintomatica Prurito 3-15 anni
Terminale Ittero 0-2 anni
STADI ISTOLOGICI
STADIO ELEMENTI DIAGNOSTICI
I) Portale (o “lesione duttale florida”)
Infiammazione confinata negli spazi portali, con scarsa necrosi Colangite focale, talora granulomatosa, a carico di segmenti di piccoli dotti intra-epatici
II) Periportale (o “proliferazione duttulare”)
Infiammazione portale e periportale Distruzione dei dotti biliari interlobulari con aggregati linfoidi Rigenerazione duttulare atipica
III) Fibrosi
Riduzione dell’infiammazione Fibrosi portale e periportale Setti fibrosi che congiungono spazi portali diversi
IV) Cirrosi Rigenerazione nodulare e fibrosi diffusa (cirrosi)
STADIO ISTOLOGICO (I)
Infiltrato flogistico portale
Colangite focale
STADIO ISTOLOGICO (II)
Infiltrato portale e periportale Rigenerazione duttulare
Cirrosi Biliare Primitiva
Vie biliari normali
MODELLI PROGNOSTICI
MODELLO MAYO MODELLO EUROPEO
Bilirubina Bilirubina
Età Età
Albumina Albumina
Tempo di protombina Biopsia Epatica
– cirrosi
– colestasi
Edemi
(La biopsia epatica non è richiesta)
SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7
Mayo risk score
Anni
So
pra
vv
ive
nza
a
ttu
aria
le (
%)
34
5
6
78
9
LINEE TERAPEUTICHE ESSENZIALI
• Negli stadi I-III il cardine della terapia è rappresentato dall’acido ursodesossicolico (UDCA). L’UDCA migliora i sintomi e gli indici di colestasi e potrebbe rallentare la progressione della malattia
• Nello stadi IV l’unica opzione terapeutica efficace è il trapianto di fegato
• Terapie sintomatiche di supporto sono la somministrazione di vitamine liposolubili, di calcio e di colestiramina (per il controllo del prurito)
TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Opzioni terapeutiche possibili
• ACIDO URSODESOSSICOLICO: unico farmaco che, somministrato a lungo termine, ha determinato un miglioramento della sopravvivenza e un ritardo nella indicazione al trapianto di fegato. La sua somministrazione sembra tuttavia poco efficace negli stadi avanzati di CBP
• Colchicina
• Prednisone
• Azatioprina
• Metotrexate
Hanno tutti un valido razionale d’uso ma la loro valenza clinica è attualmente in corso di studio. Sono inoltre in corso di studi di associazione farmacologica, intesi a potenziare i risultati della monoterapia con acido ursodesossicoliico
TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Risultati di 4 studi clinici controllati con UDCA
• L’acido ursodesossicolico (UDCA) migliora i segni biochimici di colestasi
• In due dei quattro trials, l’UDCA ha migliorato significativamente il prurito e l’astenia
• Sul piano istologico, l’UDCA non determina chiari segni di miglioramento, a conferma del carattere irreversibile e progressivo della malattia
• Nello studio clinico più lungo (4 anni), l’UDCA ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti
INDICAZIONE AL TRAPIANTO DI FEGATO
• Mayo Risk Score > 8• Bilirubina > 6 mg/dl• Prurito non trattabile• Osteoporosi severa• Complicanze delle cirrosi
(ipertensione portale)• Qualità di vita inadeguata
CLASSIFICAZIONE MELD (Model for End-Stage Liver Disease)
3,8 x Bilirubina (mg/dl)
11,2 x INR
9,6 x Creatinina (mg/dl)
+
+
Mortalità a tre mesi:
MELD < 9 = 4 % MELD 10-19 = 27% MELD 20-29 = 76% MELD 30-39 = 83% MELD > 40 = 100%
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• La positività degli anticorpi anti-mitocondrio, il sesso femminile, l’assenza di markers virologici ed il quadro istopatologico sono i maggiori elementi indicativi per PBC
• Diagnosi differenziale talora difficile, specie nei confronti
delle colangiopatie ed epatiti autoimmuni
• Nel 3-5% dei casi si ha istologia compatibile con PBC e negatività per AMA ed elevati titoli di ANA e ASMA colangiopatia autoimmune “overlap-syndromes”
COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative)
• Vanishing bile duct syndrome: - progressiva distruzione e scomparsa di segmenti del sistema biliare intra-epatico (duttopenia) - eziologia: autoimmune, ischemica, infettiva, genetica
• Sarcoidosi: - coinvolgimento polmonare contemporaneo - granulomi localizzati nel parenchima (PBC = granulomi in spazi peri-biliari e portali)
• Epatite cronica da virus C
COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative)
Epatite cronica autoimmuneTipo 1: - ANA e
ASMA-positiva (nuclear – smooth muscle antibodies) - Sesso femminile (70%) - Età 16-30 anni; 50% > 50 anni - Associazione con patologia autoimmune: tiroidite, colite ulcerosa, sinovite
Tipo 2: - LKM-positiva (liver kidney microsomal antibolies) - Sesso femminile predominante - Età giovanile - Associazione con Ab anti tiroide, anti cellule parietali gastriche, anti cellule di Langherans - Associazione con tiroidite, diabete, vitiligine, epatite cronica C
Tipo 3: - SLA-positiva (soluble liver antigens) - Sesso femminile (90%)
COLESTASI DA FARMACI
• Elevazione persistente (2-6 mesi) degli indici di colestasi, con assente o scarso incremento delle transaminasi.
• Infiltrazione infiammatoria dei duttuli biliari con edema ed apoptosi cellulare.
• Danno genetico del trasporto epatico e/o del metabolismo epatico del farmaco.
• Possibile evoluzione verso cirrosi biliare nonostante la sospensione del farmaco.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• Sarcoidosi associata a colestasi
• Epatite cronica attiva
• Colangite sclerosante primitiva
• Colangiti croniche autoimmuni (anti-mitocondrio negative)
• Colestasi cronica da farmaci
• Duttopenia idiopatica dell’adulto
• Colestasi da “graft versus host disease” (GVHD)
• Rigetto cronico di fegato (dopo trapianto)
• Linfoma
RISULTATI DEI 4 PRINCIPALI TRIALS CONTROLLATI DI UDCA VS PLACEBO NELLA CBP
Autore Numero Pazienti
UDCA (mg/kg/die)
Miglioram. del prurito
Miglioram. biochimico
Miglioram. istologico
Poupon 1991
146 13-15 SI Bil, Fost.alc. AST, ALT, gGT
SI p<0.002
Heathcote 1994
222 13-15 NO Bil, Fost.alc. AST, ALT
SI p<0.05
Lindor 1994
180 13-15 NO Bil, Fost.alc. AST
NO
Combes 1995
151 10-12 SI Bil, Fost.alc. ALT, gGT, 1gM
SI, solo in stadio I-II
ERCP
VIE BILIARI CIRROSI PBC
COLANG. SCLEROSAN.
COLANG. SUPPURATIVA
Distribuzione Diradate Normale Normale
Morfologia
Sottile Non
stenosi
Variabile Stenosi
localizzate
Moniliforme Profili
sfumati
Localizzazione Intraepatica Intra / Extra epatica
Intraepatica