Antonio Grieco,Consuelo Cefalo, Luca Miele

Corso residenziale di formazione UNIGASTRO

“Il fegato come centrale metabolica e i fattori di danno oltre i virus epatitici”

4-6 maggio 2008 Riva degli Etruschi

La steatosi: curarla? Come?

Dipartimento di Medicina Interna.

Università Cattolica del Sacro Cuore. Roma.

SteatosiNASH

FibrosiCirrosi HCC

Miele L et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005

NAFLD

•Perché curarla?

•Come?

La steatosi: curarla? Come?

•Perché curarla?

•Come?

La steatosi: curarla? Come?

Fibrosi (F3) severa

Storia naturale NAFLD (~ 8-13yrs)

NASH e/o F1-F2 fibrosi

Steatosi

5-10%

12-40%

CirrosiRatzui 2002

Harrison 2003Fassio 2004

Adams 2005 Sanyal 2006

Ekstedt 2006

0-50%

HCC

Liver Death/ OLTx 25-50%

(Child’s A)

7%

8%

13%

25%

14%

• La severità della steatosi predice la progressione della malattia epatica

– Alcohol Sorensen 1984, Teli 1995, Stewart 2003

– NAFLD Wanless 1990, Garcia-Monzon 2000

– HCV Castéra 2003, Fartoux 2005

• La severità della steatosi correla con la attivazione delle HSC nella NAFLD

Reeves 1996, Cortez Pinto 2000

• Metformina ↓ Ins Res attraverso la ↓ della steatosi Zhou 2001

• Ins R ↓ dopo-OLTx in T2DM trapiantati per NASH cirrosi Cauble 2001

• I modelli animali di steatosi hanno una ↑ sensibilità a:

– Stress ossidativo e lipoperossidazione Letteron 1996

– Endotossina Yang 1997

La steatosi è coinvolta nella progressione del danno

FFA causano apoptosi degli epatociti

• Via ER stress Wei 2006

• Via JNK activation Malhi 2006

• Up-regulation del Fas Ligando

• Disaccopiamento legame Fas/Met

Zou Nat Med 2007

Perché la NAFLD è un fattore di rischio cardiovascolare indipendentemente dal T2DM

Targher, Day et al Diabetes Care 2007

2,839 T2DM

81.5%: NAFLD (Ecografia)

NAFLD +ve vs -ve (p<0.001):

- ↑ età

- ↑ malattia coronarica (26.6 vs. 18.3%)

- ↑ malattia cerebrovascolare (20.0 vs. 13.3%)

- ↑ vasculopatia periferica (15.4 vs. 10.0%)

Mortalità per cancro nei soggetti con BMI >35 (Cancer Prevention Study II, 1982-1998)

Calle EE et al N Engl J Med 2003

Indici di funzione epatica predicono l’insorgenza del diabete

Sattar et al Diabetes 2004

OR 2.04 (1.16-3.58), p<0.0001

Adjusted for Age, BMI, Triglycerides,

HDL-C, SBP, FBG, EtOH, CRP

West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS).

5,974, M (4.9 years FU) (139 DM)

• Età > 50 anni

• BMI > 28/Kg/m2

• Obesità centrale

• Attività necroinfiammatoria alla bx

• ALT> 2x normale

• AST/ALT > 1

• Trigliceridi > 150 mg/dl

• Insulino-resistenza

• Ipertensione

Chi è a rischio di progressione

• 37 pts (BMI:30)

• Meno del 20% svolgono

attività fisica secondo linee

guida ed il 97.3% sono

classificati ad alto rischio di

morbidità e mortalità per la

%di grasso alla DEXA.

Le persone con NAFLD sono sedentarie

Krasnoff et al. Hepatology 2008

•Perché curarla?

•Come?

La steatosi: curarla? Come?

Marra et al. Trends Mol Med 2008

Fegato e insulino-resistenza

Harrison & Day. Gut 2008

Primo step: lifestyle

Reversal of NAFLD, hepatic insulin resistance, and hyperglycemiaby moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes

Petersen et al.Diabetes 2005

Author(year)

Study Design, Diagnosis, and Population

Interventation and time Measured Outcome

Main Results

Eriksson(1986)

- US and liver biopsy -3 obese patients

-Calorie restriction-- 10-12 months

- Liver enzymes - Liver enzymes normalized in all cases

Knobler(1999)

- US and liver biopsy- 48 overweight or obese pts (44% diabetes)

-Low-fat diet -Plus drugs -- 6 months

-Liver enzymes- Fasting glucose

-Improved glucose-- Improved liver enzymes-- Liver enzymes normalized in 50% of patients who lost weight

Okita(2001)

-US- 14 obese patients

- Energy-restricted diet - 6 months

-Liver enzyme- Abdominal US

-Improved liver enzymes-- Weight loss-- Reduced steatosis at US

Tendler (2007)

- liver biopsy- Only 5 obese

-Low-carbohydrate ketogenic diet -- 6-month dietary intervention- Follow-up, 24 months

-Liver enzymes-Histology-Insulin resistance (Insulin, HOMA)

-Biopsy assessed steatosis and necroinflammation significantlyat follow-up- Fibrosis improvementborderline significant- Nonsignificant improvement in liver enzymes and insulin

Modif da: Bellentani et al; Hepatology 2008

Solo dieta in NAFLD

• 147 IGT pts (SLIM Study)

• RCT: lifestyle (x 3 anni) vs ctr

• Lifestyle: dieta + esercizio 30m x 5 day/wk

• ↓ Peso, HOMA e FFA (p=0.01)

• ↓ 2h Glicemia migliorata dopo 1 anni e tornata nei

limiti di normalità in 3 anni. Nel gruppo di CTR la

glicemia a 2 ore è peggiorata (p=0.02)

• ↓ Incidenza del diabete (-58% vs CTR, p=0.025).

• Problema: compliance (28% escono: 22/74 Lifestyle

vs 19/73 ctr)

Dieta: per quanto tempo?

Roumen C et al. Diabetic Med 2008

• ↑ Protein• ↑ SFAT• ↓ PUFA• ↓ Fiber• ↓ Vit E, C

Dietary intake and Italian NAFLD

Musso et al. Hepatology 2003

Abitudini alimentari e NAFLD

Cortez-Pinto et al. Clin Nutr 2007

Media±DS. IMC: Indice di massa corporea; FFM: massa magra; FM: massa grassa. * e **: P < 0.05 e P < 0.01 vs controlli; ° e °°: P < 0.05 e P < 0.01 vs HCV.

NAFLD HCV CONTROLLI

(N=20) (N=14) (N=20)

Età (aa) 41±11 44±13 39±10

Altezza (cm) 173±4 174±6 174±5

BMI (kg/m2) 26.2±2.1**°° 24.8±2.8* 23.3±1.1

FFM (%) 70.2±7.5**° 73.2±8.2* 77.0±8.1

FM (%) 29.8±4.8**° 26.8±5.0* 23.0±4.2

Vita (cm) 104±6**°° 95± 6 92±5

Capristo, Miele et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005

Composizione corporea NAFLD

• 10 non-diabetic obese women– Two-week cross-over design– Weight-maintenance diets– Low-Fat, 16%– High-Fat, 56%– Pre-study Fat intake, 36%– Liver fat assessed by proton

spectroscopy

• No changes in total body fat, subcutaneous fat and intra-abdominal fat (MRI)

Westerbacka, JCEM 2005

Dieta ipolipidica

Lieber CS et al. J of Hepatology 2008

*p<0.05 LCT vs LCTr. p<0.01 LCT+MCT vs LCT+MCTr. ***p<0.001 MCT and MCTdex vs LCT or LCT+MCT

Medium chain triacylglycerols in rats with NASH

RMR (kJ/24hrs) 6730 ± 682 6520 ± 640 6440 ± 635

npRQ 0.78 ± 0.03**§§ 0.83 ± 0.04 0.83 ± 0.04

LIPox (kJ/min) 2.63 ± 0.78**§§ 1.77 ± 0.72 1.69 ± 0.63

CHOox (kJ/min) 1.11 ± 0.46**§§ 1.88 ±0.62 1.85 ± 0.54

NAFLD

(n = 20)

CONTROLLI

(n=20)

HCV

(n = 14)

RMR: Metabolismo energetico a riposo; npRQ: quoziente respiratorio non proteico; CHO: Carboidrati; LIP: Lipidi;*: P<0.05 and **: P<0.01 vs controls; §: P<0.05 and §§: P<0.01 vs UC patients.

INTAKE (kcal/24hrs) 2210±840 1980 ± 760 1880±570

Capristo, Miele et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005

Utilizzo substrati nella NAFLD

• Pilot study: carboidrati <20g/die x 6 mesi• 5 pts (BMI:36.4)

– 4 migliorano la biopsia– ↓ peso (p=0.036)– Effetti coll: 1/5 crampi

Dieta basso contenuto carboidrati

Steatosis: P=0.02 for preintervention– postintervention change.

Necroinflammatory grade: P=0.05 for pre–post chang

Stage of fibrosis: P = 0.07 preintervention–postinterventionchange.

Tendler et al; Dig Dis Sci 2007

• 16 individui

(<140g/wk alcol)

• 2 pasti/giorno al

fast-food

• ↑ALT inizia in 1 con

picco in 3 settimana

correlato con

carboidrati e zuccheri

ALT e “stile di vita”

Kechagias et al. Gut 2008

Study Approch Number of cases

Study design Duration of study

(months)

ALT/AST levels

Steatosis Inflammation Fibrosis

Harrison (2003) Orlistat 3 Case series 6-12 + + + +

Sabuncu (2003)

Orlistat or sibutramine 25 Open-label 6 + + Non-available

Non-available

Hatzitolios (2004)

Orlistat21

Open-label6 + +

Non-available Non-available

Harrison (2004)

Orlistat10

Open-label6 + + = +

Athyros (2006)

OrlistatB

186Open-label

12 + +Non-available Non-

available

Zelber-Sagi(2006)

Orlistat52

Double-blind placebo-controlled

trial

6 + + ± ±

+ improve;- deteriorated; = unchangeable; ± variableB metformin and atorvastatin or fibrates

Delgado JS. EJIM 2008

Dieta + farmaci

Study Approch Number of cases

Study design Duration of study

(months)

ALT/AST levels

Steatosis Inflammation Fibrosis

Dixon (2004) LABG 363 Case series 9-51 + + + +

Kral (2004) BPDS 104 Case series 12 + + ± ±

Srivastava (2005)

BPDS 689 Case series 16-66 + ++

+

Jaskiewicz (2006)

RYGBP 41 Case series 41 + + = +

Mattar (2006)

RYGBP 70 Case series 6-24 + + + +

Barker (2006)

RYGBP 19 Case series 24 + + + +

De Almeida (2006)

RYGBP 64 Case series 15-32 + + + +

Klein (2006) RYGBP 7 Case series 12 + + = =

Delgado JS. EJIM 2008

+ improve;- deteriorated; = unchangeable; ± variable

LABG=laparoscopic adjustable band placement; BPDS= biliopancreatic diversion surgery; RYGBP= roux-en-y gastric bypass procedure

Chirurgia bariatrica

*

*

SteatosisM

ean

% 51

Cr-

EDTA

p: 0,036

Mea

n %

51C

r-ED

TA

Miele L et Al. Submitted

Gut permeability in NAFLD

Adipose tissue ↑ TNFa

↑ Leptin

↓ Adiponectin↑ Insulin resistance

↑ FFA

↑ ROS

↑TNFa

IKKb/NFkB

↑ bacterial overgrowth ↑ gut permeability

↑ TNFa

Steatohepatitis

Fibrosis

Liver

Intestine

Miele L et Al. Transl Research 2007

Miele L et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005

Grieco A, Miele L et al. Gut 2001

Steatosis

Forgione A, Miele L et Al. Minerva Gastr Diet 2007

• “Lifestyle intervention”–Dieta & ↑ esercizio fisico–58% ↓ in Ins R → T2DM DPP NEJM 2002

• Trattare i fattori di rischio CV–Diabete–Dislipidaemia (Statine) – Ipertensione

Take-home message 1

• Razionale: ↓IR, Insulin, FFA, ↑adiponectina

• Efficace per gli aspetti metabolici e per la steatosi, NON dimostrato per infiammazione/fibrosis

Huang 2005, Petersen 2005, Suzuki 2005, Chalamalasetty 2006

• Solo 2 controlled trials of Dieta + Esercizio fisico

– ↓ALT in 13 pts che perdono >10% peso Park 1995

– ↓ALT e steatosi in 15 pts Ueno 1997

• Incoraggiante Orlistat negli obesi Harrison 2004

– Piccolo e recente RCT: ↓ STEATOSI, → N/I, fibrosi Zelber-Sagi 2006

• Chirurgia

– Gastric banding, biliopancreatic & Roux-en-Y diversion

• TUTTI EFFICACI SULLA STEATOSI, NO SU INFIAMMAZIONE/FIBROSI

Kral 2004, Dixon 2004, Mathurin 2006 & 2007, Barker 2006

Take-home message 2 - Dieta

via↑adiponectin

Razionale della terapia medica della NAFLD

Metformin 500 mg TDS x 4 months vs diet

0%

20%

40%

60%

ALT reduction Liver volume reduction

Metformin (n=14) Diet (n=6)

Marchesini et al, Lancet 2001

Metformina e NAFLD

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Baseline 1-mo 2-mo 3-mo 6-mo

Stop

RosiGTZ e non Metformina ↓ steatosi nella NAFLD dopo 16 wks nei T2DM in dieta

Tikkainen et al. Diabetes 2004

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Steatosis NecroInflammation

Fibrosis

Grade 4

Grade 3

Grade 2

Grade 1

Absent

Pre Pre Pre PostPostPost

P=0.004

P=0.012

P=0.012

Bugianesi et al. AJG 2005

Metformina vs dieta / vitE

2 RCT

• Efficace nella normalizzazione delle ALT

– OR: 2.83(95% CI 1.27 -6.31) vs dieta

– OR: 7.75 (95% CI 2.37 - 25.35) vs vitamina E

• Efficace nella riduzione delle ALT

• Efficace nella riduzione della necroinfiammazione (1RCT)

Metformina nella NAFLD: EBM

Angelico F et al, Cochrane Library 2008

Metformina

• Razionale forte nella NAFLD– ↓ Lipogenesi, ↑ossidazione lipidi Zhou 2001

– ↓ steatosi/ALT nel topo ob/ob Lin 2000

• Studi pilota contraddittori Marchesini 2001, Tiikkainen 2004, Nair 2004

• In RCT vs vit E o dieta, metformina ⇒– Maggiore ↓ in ALT (p<0.0001)

– ↓ steatosi/necrosi/fibrosi (p<0.012)

Bugianesi 2005

Take-home message 3 - Metformina

Neuschwander-Tetri et Al. Hepatology 2003

Studio pilota RosiGTZ 48 wks

Placebo-controlled trial: Pioglitazone (45mg/d x 6m) + diet in 55 pts with NASH and IGT or T2DM

Belfort, NEJM 2006

Effect of discontinuation of PioGTZ

Lutchman, Hoofnagle et al Hepatology 2007

RosiGTZ e rischio CV

Nissen et al NEJM 2007

RosiGTZ e rischio CV

Nissen et al NEJM 2007

• Razionale forte - PPARg agonisti– Anti-steatosi (? via ↑adiponectina)

Maeda 2001, Mayerson 2002

– Anti-infiammatoria Jiang 1998, Xu 2003

– Anti-fibrotica Galli 2002

• Studi pilota“incoraggianti” : Neuschwander-Tetri 2003, Promrat 2004,

Sanyal 2004, Belfort et al 2006

• ↓ Incidenza di T2DM in IFG/IGT

DREAM Lancet 2006

• Rischio di IMA/morte per cause cardiovascolari

Nissen NEJM 2007

Take-home message 4 - Glitazoni

• 68 NAFLD con biopsia

ripetuta con

intervallo medio di

13.8 1.2 anni.

• 17/68 hanno fatto

uso di statine per una

media di 6.1 4.8

anni.

0

5

10

15

20

25

Statin CTR

Ε Statine e NAFLD

Ekstedt et al. J Hepatology 2007

• Fibrati: PPARa agonisti– ↓NASH nel modello del MCD mouse Ip 2003 & 2004– 1 RCT con gemfibrozil (4/52) - ↓ ALT– 1 open trial con clofibrate (52/52) – no benefici

Basaranoglu 1998 Laurin 1996

• PUFA– PPARa agonisti (n-3 [fish] > n-6)– Nel modello animale (↑adiponectin) Flachs 2006– Studi pilota nell’uomo Capanni 2006

• Statine– No razionale per la NASH ma sicuri sul piano epatico

Chalasani 2004 & 2005– Riduzione della steatosi

Elkested 2007

Take-home message 5 - Ipolipemizzanti

Gelfand EV, Cannon CP. J Am Coll Cardiol. 2006.Pagotto U et al. Ann Med. 2005.

Central nervous system Peripheral tissue

↑Appetite ↑Motivation to eat/smoke

↑LipogenesisAltered glucose metabolism

Adipose tissue

Liver GI tract

Skeletal muscle

Hypothalamus Limbic system

Implications of CB1 receptor activation

Endocannabinoidi e fegato

Gastroenterology 2008

Antagonista CB1 è un antisteatotico

Gary-bobo et al Hepatology 2007

Take-home message 6 – CB1 antagonisti

• Nuovo pathway

• RCT nell’obeso (studio RIO-Europe):

Placebo / Rimonobant 5mg / Rimonobant 20mg (1:2:2)

↓ 10% Peso

↓ Giro vita

↓ TG

↑ HDL-CholEff. Coll: Depressione (3,5% con 20mg), nausea e vomito

Van Gaal LF et al. Lancet 2005

• RCT nella NAFLD: in corso

ROS ↑wtKLF6

↑ Collagen↑ TGFβ1

↓hepatocyteproliferation

Progressionof fibrosis

↓wtKLF6±↑dom –vevariants

↓ Collagen↓TGFβ1

↑hepatocyteProliferation

Less scarringFacilitated liver regeneration

wtKLF6 pathway

KLF6-IVS1-27G>A pathway

Miele L et al. Gastroenterology 2008

Conclusioni• Personalizzare la terapia a seconda del paziente: capire quale end-point di

terapia in quale paziente

• Approccio multidisciplinare: epatologico internistico-gastroenterologico-

cardiologico-endocrinologico-psicologico-nutrizionistico-chirurgico

• “Behaviour approach”

• Trattare la sindrome metabolica: stile di vita (atività fisica) + dieta per un

periodo congruo (12 mesi?)

• Ridurre i carboidrati e assicurare una perdita del peso del 10% annuo

• Supportare il paziente con counselling e terapia motivazionale

• Riservare il trattamento farmacologico come seconda linea e comunque per i

fattori che possono facilitare la progressione della steatosi verso la NASH

• Metformina / Glitazoni / Antagonisti dei CB1

• Non fumare marijuana e andare il meno possibile al fast-food