Psoriasis 1/2006

Informazioni generaliObiettivo della rivistaScopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.Articoli della rivistaGli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre testate. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifico, che potrà richiedere una revisione all’autore.Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografia.

Norme editorialiInvio degli articoliGli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo [email protected] e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata. Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm.Come richiedere la pubblicazioneGli autori dovranno inviare una lettera firmata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarando che:- l’articolo è originale;- non è stato proposto ad altre testate;- cede il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne comunicazione agli autori.È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto, etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscritto- PAGINA DEL TITOLOUna pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni:- Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio;- Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (telefono, fax e indirizzo e-mail);- Parole chiave (in inglese) da un minimo di tre fino a un massimo di dieci.- ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE)Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare:- per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni;- per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli articoli, conclusioni.TESTOIntroduzioneDescriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando:- letteratura di riferimento;- lo stato attuale delle conoscenze;- gli obiettivi della ricerca proposta.MetodiIncluderà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.EticaI dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.StatisticaLe metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio permettendo al lettore di risalire ai dati originali, verificando così la validità dei risultati raggiunti.RisultatiPresenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, figure e analisi statistiche potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

DiscussioneEnfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evitando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.BIBLIOGRAFIANumerare i riferimenti bibliografici in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente:- Rivista:You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980,79:311-4.- Libro:Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed. London: St Paul, 1986.-Identificare i riferimenti bibliografici nel testo, nelle tabelle e nelle figure con i numeri arabi tra parentesi.Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografici.TABELLELe tabelle dovranno essere numerate in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella.ILLUSTRAZIONIDovranno essere stampate a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Lettere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiegazioni riportati a lato.Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals).Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Direttore scientifico: Torello M. Lotti (Firenze)- Coordinatore scientifico: Alberto Giannetti (Modena)- Gianfranco Altomare (Milano)- Mario Aricò (Palermo)- Fabio Arcangeli (Cesena)- Nicola Aste (Cagliari)- Fabio Ayala (Napoli)

- Federico Bardazzi (Bologna)- Enzo Berardesca (Roma)- Maria Grazia Bernengo (Torino)- Stefano Calvieri (Roma)- P. G. Calzavara Pinton (Brescia)- Piero Campolmi(Firenze)- Sergio Chimenti (Roma)- Paolo Fabbri (Firenze)- Michele Fimiani (Siena)

- Ilaria Ghersetich (Firenze)- Gian Luigi Giovene (Perugia)- Giampiero Girolomoni (Verona)- Franco Kokelj (Trieste)- Giorgio Leigheb (Novara)- Patrizia Martini (Lucca)- Giuseppe Monfrecola (Napoli)- Annamaria Offidani (Ancona)- Ketty Peris (L’Aquila)

- Andrea Peserico (Padova)- Mauro Picardo (Roma)- Carlo Pincelli (Modena)- Mario Pippione (Torino)- Antonio Puglisi-Guerra (Catania)- Patrizio Sedona (Venezia)- Stefania Seidenari (Modena)- Gino A. Vena (Bari)- Giovanna Zambruno (Roma)

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Ottobre 2006 vol.1, n°1

Editoriale

Psoriasis TORELLO LOTTI

Direttore U.O. Dermatologica ComplessaDirettore Centro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomatica e-mail: [email protected]

Con l’arrivo dei farmaci “biologici” il già vasto stru-

mentario terapeutico a dispo-sizione del clinico nella cura della psoriasi si è arricchito di un’ulteriore ed efficace categoria di farmaci. Come nel caso della comparsa degli antibiotici o dei primi corticosteroidi, l’efficacia concreta e rapidamente verifica-bile di queste nuove molecole, unitamente al feedback positivo da parte dei pazienti trattati, ha entusiasmato i dermatologi. Tale successo porta con sé, come sempre, una serie non marginale di problemi aperti qua-li: l’appropriata collocazione di queste terapie nell’ambito degli altri strumenti a disposizione del clinico, l’individuazione del cor-retto uso delle singole molecole, la selezione dei pazienti elettivi per questi trattamenti ad alto costo e la risposta individuale al trattamento. Il tutto aggra-vato dal fatto che la novità di questo approccio non consente di avere studi a lungo termine per un definitivo inquadramento “scientifico” e motivato delle scelte, mettendo il clinico nella necessità di aggiornarsi giorno per giorno per poter fare scelte razionali e condivisibili dalle strutture sanitarie. D’altronde, come per tutti i farmaci “nuovi” non disponiamo di informazioni

sufficienti sugli effetti collaterali, specie nel lungo periodo, che vanno seguiti con estrema at-tenzione, per una valutazione costi/benefici oggettiva.

Proprio a motivo di questa situa-zione in grande movimento abbiamo sentito la necessità di proporre una nuova testata “Psoriasis”, con l’obiettivo di contribuire a un miglioramento della conoscenza “diffusa” sia da parte dei dermatologi sia da parte delle strutture in cui essi operano. Lo scopo primario è quello di rac-cogliere e trasmettere informa-zioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccani-smo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio com-plessivo alla terapia della pso-riasi. Tutto ciò nel tentativo di ri-portare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclu-sivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed espe-rienze scaturite da tutte le stra-tegie di cura della malattia.Inoltre è davvero essenziale che il dermatologo sia particolar-

mente colto nella materia, perché i pazienti sono sempre più informati e colti e le decisioni terapeutiche vanno spiegate e discusse con i malati.

Naturalmente saranno presenti anche accurate selezioni sulle acquisizioni più recenti relative ai meccanismi di attivazione e sviluppo della patologia e sugli avanzamenti della ricerca internazionale su questi temi.

La rivista sarà articolata in diverse rubriche: editoriale, po-litica sanitaria, clinica, review della letteratura internazionale, case report, storie di pazienti e altro ancora, in modo da offrire un menù ricco e stimolante per il lettori. Sarà aperta alle espe-rienze del territorio cercando di costruire un “circuito” di tra-smissione con i propri lettori non unidirezionale e gerarchico, ma aperto e dialettico quale è richiesto dallo stato attuale delle evidenze clinico-scien-tifiche. In questo lavoro sarà indispensabile l’apporto del sito www.psoriasisonline.info che affiancandosi alla rivista carta-cea permetterà di aggiungere approfondimenti e servizi atti a facilitare gli interscambi fra comi-tato scientifico e lettori.

ALBERTO GIANNETTIDirettore Clinica DermatologicaUniversità degli Studi di Modena e Reggio Emiliae-mail: [email protected]

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vol.1, n°1 Ottobre 2006

Aggiornamenti clinici

Fototerapia e fotochemioterapia della psoriasi

ANTONELLO BALDOGIUSEPPE MONFRECOLA

Università degli Studi di Napoli “Federico II”Dipartimento di Patologia SistematicaSezione di Dermatologiae mail: [email protected]

The “beneficial” effect of sunlight on many skin diseases, and in particular on psoriasis, is well known since ancient times. Nevertheless, only during the first half of the last century the development of artificial sources of ultraviolet radiation gave a strong impulse to modern phototherapy. Today, with the term phototherapy it is intended the direct use of nonionizing electromagnetic radiations in the range of ultraviolet rays (short: UVB 290320 nm; long: UVA 320400 nm). On the contrary, with the term photochemotherapy it is intended the combined use of ultraviolet radiations and photosensitizing substance (administered topically or systemically).

Fototerapia con UVB

Le lunghezze d’onda com-prese nel range degli UVB

sono soprattutto quelle in grado di determinare una regressione delle placche psoriasiche, men-tre REM di maggiore lunghezza d’onda non hanno effetto tera-peutico a dosi compatibili con la durata di normali sedute foto-terapiche.Gli studi condotti con i monocro-matori hanno evidenziato che il miglior effetto terapeutico si ottiene con REM comprese fra 304 e 313 nm e che l’impiego contemporaneo di UVA e di UVB non produce alcun effetto siner-gico. Sono utilizzati allo scopo pannelli o cabine con tubi a va-pore di mercurio a bassa pres-sione (1).Il meccanismo d’azione dell’UVB nella cura della psoriasi non è ancora del tutto chiaro. Gli UV possono essere assorbiti da

molecole biologiche (cromofori) e innescare reazioni fotochi-miche che a loro volta provoca-no una catena di eventi biologici, talora lesivi altre volte utili a fini terapeutici. Il DNA rappresenta il cromoforo più importante per la risposta fotobiologica all’UVB: infatti, per fotoaddizione di più basi pirimidiniche adiacenti, si formano fotoprodotti (dimeri di pirimidina) che giocano un ruolo anche nella fotocarcinogenesi e nell’eritema. Studi sull’uomo e su animali hanno dimostrato che gli UVB determinano inizialmente una diminuzione della sintesi del DNA, dell’RNA e delle proteine a cui fa seguito un aumento di “rimbalzo”. Si pensa che questi eventi si accompagnino a una temporanea normalizzazione della cinetica cellulare dei che-ratinociti dei soggetti psoriasici, spiegando almeno in parte gli effetti terapeutici degli UV (2).

Inoltre, la dimostrazione che gli UV, anche quelli di minore lun-ghezza d’onda, siano in grado di modificare la risposta im-munitaria cutanea può fornire un’altra chiave interpretativa del meccanismo d’azione degli UV sulle lesioni psoriasiche.Il principale vantaggio della fototerapia UVB rispetto al trat-tamento con UVA consiste nella possibilità di evitare l’assunzione di sostanze fotosensibilizzanti, così da poter sottoporre al trat-tamento anche soggetti con insufficienza epatica o renale. Inoltre, dopo la seduta irradia-tiva, non c’è obbligo all’uso di filtri solari o di occhiali scher-manti gli UV. La fototerapia UVB è indicata in psoriasi che coinvolgano più del 10% della superficie corporea, tanto da raggiungere nelle forme guttate o a placche una percentuale di remissione pari all’80-90%.

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Anche le forme meno estese, ma particolarmente resistenti alle terapie topiche, possono giovarsi dell’UVB (3).Il trattamento con UVB è con-troindicato nelle forme di pso-riasi pustolosa, eritrodermica e suberitrodermica. È opportuno evitare la fototerapia con UVB anche in soggetti con chera-tosi attiniche, pregresse da neoplasie epiteliali, individui fotosensibili per fototipo o per concomitanti malattie con foto-sensibilità e contemporanee o recenti terapie con immunosop-pressori (tabella 1).È indispensabile, quindi, un’ac-curata anamnesi che tenga conto di: attività lavorativa, fre-quenza dell’esposizione al sole o a sorgenti artificiali di UV, pos-sibili reazioni da fotosensibilità, patologie autoimmuni, pregressi trattamenti con radiazioni ioniz-zanti, assunzione di farmaci po-tenzialmente fototossici o fotoal-lergici, risposta a precedenti terapie per la psoriasi.Altrettanto importante è tipizzare la psoriasi valutandone anche estensione e distribuzione.Si impiegano da 3 a 5 trattamenti alla settimana: in genere, più fre-quente è il trattamento, migliore è la risposta terapeutica, specie in soggetti che si abbronzano rapidamente. L’eritema rappre-senta il fattore limitante a sedute troppo frequenti. Con un regime di 3-4 trattamenti a settimana la remissione avviene dopo circa 23-27 sedute.A breve termine l’effetto col-laterale più comune, con la fo-toterapia UVB a banda larga, è l’eritema da sovraesposizione; sono possibili anche fenomeni di koebnerizzazione di altre pa-tologie cutanee o della stessa psoriasi. A lungo termine si può indurre accentuato fotoinvec-chiamento con aumento del ri-schio carcinogenico soprattutto in soggetti di fototipo basso.Prima di iniziare il trattamento è indispensabile che il paziente

sia adeguatamente informato, a voce e per iscritto, circa le mo-dalità di cura, gli effetti collaterali e i rischi a breve e lungo termine, e che il paziente stesso fornisca un consenso informato. Il volto, i genitali e gli occhi devono es-sere schermati con adeguate protezioni. Altre aree corporee che necessitano di essere trat-tate ma che sono “delicate” (ad esempio, l’area mammaria) devo-no ricevere dosaggi più bassi.Ogni paziente deve essere se-guito con un’apposita scheda dove verranno registrati i trat-tamenti (riportando tempi di esposizione e dosaggi espressi in mJ/cm2) e altre eventuali annotazioni cliniche.

Trattamento con UVB a banda larga (BB-UVB)La dose iniziale è importante per il successo del trattamento: una dose iniziale molto bassa può

determinare un allungamento del periodo di trattamento prima che si raggiunga il dosaggio terapeuticamente efficace con il rischio di generare una certa fototolleranza piuttosto che ef-fetti terapeutici. Per contro, una dose troppo alta risulterà fototos-sica causando un intenso erite-ma e possibile induzione del fenomeno di Koëbner. La dose di partenza per l’effettuazione dei trattamenti può essere calcolata attraverso due modalità. La prima con-siste nella determinazione della minima dose eritemigena (MED) mediante l’esposizione di pic-cole aree cutanee (cm 2x2), generalmente non fotoesposte (glutei), a dosi crescenti di UVB (tabella 2). La MED è la dose più bassa di UVB in grado di pro-durre il minimo eritema percetti-bile con bordi definiti dopo 24 ore dal test. La dose iniziale per la fototerapia UVB sarà pari al 70-80% della MED. II vantaggio di questo metodo è che la dose è personalizzata e quindi da considerare la più idonea per il paziente. II secondo metodo per stabilire la dose iniziale si basa sul fototipo. Si tratta di un me-todo alquanto empirico, basato sui dati anamnestici a proposito delle scottature solari o della capacità di pigmentare dopo l’esposizione al sole. Il vantaggio è quello di non dover ricorrere a fototest preliminari decidendo immediatamente la dose iniziale di trattamento; tuttavia è stato di-mostrato che la risposta eritemi-gena all’UVB può non essere esattamente predetta in base al fototipo cutaneo (tabella 3).L’incremento di dose per sedu-ta è pari al 15-20% della dose

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precedente. Tuttavia, dato che la risposta eritemigena è piuttosto variabile in corso di trattamento, si consigliano aggiustamenti e modificazioni di tale regime in rapporto all’osservazione co-stante del paziente come indi-cato dalla tabella 4.Per gli arti inferiori sono con-sigliabili incrementi più decisi con un’aggiunta di un 20% di dose in più rispetto al resto del corpo.Se il paziente manca a uno o più trattamenti, il dosaggio deve essere mantenuto identico a quello dell’ultima o penultima seduta. Se il trattamento viene sospeso per più di 2 settimane, la dose deve essere ridotta di almeno il 50%.In genere il dosaggio totale di UVB a banda larga utile per la remissione della psoriasi è pari a circa 15-20 volte il valore della MED.

Trattamento con UVB a banda stretta (NB-UVB)Attualmente il trattamento della psoriasi con UVB a banda stret-ta sta soppiantando quello con UVB a banda larga per il minor rischio di effetti collaterali e in particolare dell’eritema (4).L’UVB a banda stretta (narrow band) utilizza tubi fluorescenti (Philips TL-O1) con una massi-ma emissione intorno ai 311 nm in modo da eliminare lunghezze d’onda poco efficaci dal punto di vista terapeutico ma estrema-mente eritemigene (5). Gli studi iniziati già un decennio fa sono oramai conclusivi nel ritenere che il NB-UVB sia più efficace del BB-UVB nel trattamento della psoriasi e che il tratta-mento sia meglio tollerato per la minor incidenza di fenomeni irritativi (6).Le indicazioni sono sovrapponi-bili a quelle già illustrate per la fototerapia convenzionale.

Gli incrementi di dose (per sedu-ta) consigliabili sono riportati nella tabella 5.

Fotochemioterapia (PUVA)Questa metodica sfrutta, per ottenere l’effetto terapeu-tico, l’azione combinata di una sostanza fotosensibilizzante e delle radiazioni elettromagne-tiche non ionizzanti (7).Anche se l’assorbimento mas-simo degli psoraleni è intorno ai 335 nm, si utilizzano general-mente sorgenti irradiative con picco intorno ai 360-365 nm.Gli psoraleni tendono a inter-calarsi tra due basi pirimidi-niche del DNA e a formare, dopo irradiazione con UVA, dei fotoaddotti con gli acidi nucleici. L’inibizione della sintesi di DNA che ne risulta, e la conseguente riduzione della proliferazione cel-lulare, spiegano in parte l’effetto antipsoriasico della PUVA-tera-pia. Gli altri effetti biologici della

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PUVA-terapia non sono ben noti. L’azione immunosoppres-siva è certamente importante e consiste nella riduzione del numero e delle funzioni delle cellule di Langerhans, nella dimi-nuizione dei linfociti T helper circolanti, nella proliferazione di linfociti T suppressor aller-geno-specifici, nella produzione di citochine dai cheratinociti ir-radiati e nell’effetto citotossico. Le cellule che accumulano lo psoralene subiscono anche un danno fotodinamico dopo esposizione all’UVA determinato dalla formazione di specie reat-tive dell’ossigeno (ROS). La va-rietà degli effetti immunologici e

antinfiammatori spiega l’impiego della PUVA-terapia anche in pa-tologie cutanee in cui non preva-le l’iperproliferazione cellulare.Le controindicazioni alla fotoche-mioterapia con psoraleni sono in parte sovrapponibili a quelle già elencate per la fototerapia con UVB; c’è da aggiungere che un’ulteriore controindi-cazione deriva dalla dimo-strata intolleranza del paziente all’assunzione del farmaco. La gravidanza rappresenta, ov-viamente, una controindicazio-ne assoluta.Prima dell’inizio del trattamento il paziente deve essere corretta-mente ed esaurientemente infor-

mato sui rischi a breve e a lungo termine della PUVA-terapia (8).Durante le sedute, è assoluta-mente indispensabile la protezio-ne oculare con occhiali ade-guati. Nelle 24 ore che seguono l’ingestione dello psoralene gli occhi devono essere protetti con occhiali dotati di filtri anti-UV, anche lateralmente, e devono essere indossati non solo in caso di esposizione al sole, ma anche a una illuminazione artifi-ciale con lampade fluorescenti.Durante le sedute irradiative i genitali maschili devono essere protetti da indumenti opachi.Poiché il rischio carcinogeno della PUVA-terapia è dose-dipendente, è importante rispet-tare i limiti delle dosi cumulative: 100-150 J/cm2 per ogni ciclo di trattamento e 1200-1500 J/cm2

in tutta la vita.I protocolli di riferimento riportati nelle tabelle 6 e 7 sono quelli usati per la PUVA-terapia della psoriasi a placche diffusa.Il calcolo della dose iniziale di UVA è abitualmente basato sul fototipo del soggetto, mentre il numero di sedute settimanali varia da 3 (lunedì, mercoledì e venerdì) a 4 (lunedì, martedì, giovedì e venerdì). Gli incrementi di dose sono generalmente pari a 0,5 J/cm2 ogni 2 sedute, tut-tavia incrementi maggiori o minori possono essere decisi dall’operatore in base alla pro-pria esperienza e alla risposta eritemigena/pigmentogena del paziente.

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La durata media del tratta-mento è di circa 6-8 settimane. Trattamenti di mantenimento riteniamo siano controprodu-centi al fine di evitare dosi cu-mulative.

PUVA-terapia sistemicaL’8-metossipsoralene (8-MOP) è lo psoralene di riferimento per la PUVA-terapia. Il far-maco è assunto per os 2 ore prima dell’irradiazione UVA a una posologia generalmente calcolata in base al peso cor-poreo (0,6-0,8 mg/kg) oppure secondo la superficie corporea (25 mg/m2); quest’ultimo me-todo permetterebbe una miglio-re correlazione con il volume plasmatico.In caso di intolleranza all’8-MOP (nausea e vomito), il 5-metos-sipsoralene (5-MOP) può essere utilizzato alla dose di 1,2 mg/kg 3 ore prima dell’irradiazione UVA (9).

PUVA-terapia topicaAll’assenza di effetti collaterali, come la nausea, si contrappone talora la comparsa di macchie iperpigmentate persistenti e una risposta fototossica variabile (rischio di ustioni). Queste con-siderazioni hanno notevolmente limitato l’impiego dell’8-MOP topico che viene preparato in soluzione alcolica o in emulsione allo 0,15% e applicato 30 minuti prima dell’irradiazione con dose iniziale di UVA di 0,5-1 J/cm2 e incrementi di 0,5-2 J/cm2, 2 volte alla settimana.

Balneo-PUVA-terapia (bath-PUVA)Questa tecnica consiste nell’im-mersione dell’intero corpo, o di una specifica area corporea (ad esempio, mani o piedi), in una soluzione acquosa di psoralene, seguita nell’arco di 20 minuti dall’irradiazione con UVA. La concentrazione adatta si ottiene diluendo 75-100 mI di 8-MOP 0,1% in etanolo (soluzione

madre) in 150 l d’acqua (oppure 30 ml in 80 l d’acqua così che la concentrazione finale sia di 3,75 mg/l). La durata del bagno è di circa 30 minuti e la dose ini-ziale di UVA è di 0,2-0,5 J/cm2 con incrementi pari alla metà della dose iniziale ad ogni sedu-ta e con frequenza bi o trisetti-manale.Questo metodo permette una distribuzione cutanea uniforme dello psoralene e la dose di UVA è da 3 a 5 volte minore rispetto a una PUVA-terapia orale. È comunque necessario disporre di una vasca da bagno in pros-simità della cabina ed essere particolarmente attenti al proto-collo di irradiazione (rischio di eritema fototossico).Questa metodica è riservata a pazienti con controindicazioni agli psoraleni orali (cataratta, insufficienza renale) e intolle-ranza all’8-MOP sistemico (nau-sea, vomito, cefalea); necessita di tempi di irradiazione troppo lunghi specialmente in caso di fototipi V o VI.Studi sugli effetti terapeutici della balneoterapia con 8-MOP indicano che i risultati sono sovrapponibili a quelli ottenibili con la terapia orale.Gli effetti collaterali sono rap-presentati da eventuali reazioni fototossiche specialmente in pazienti con fototipo cutaneo basso.

Effetti collaterali della PUVA-terapia A breve termineL’effetto più comune è rappre-sentato dalla reazione fototos-sica acuta caratterizzata da un eritema ritardato, che insorge 48-72 ore dopo il trattamento, e che può accompagnarsi a bru-ciore, edema fino alla formazio-ne di flittene. Reazioni di tale natura vengono seguite da resi-dui iperpigmentari più o meno evidenti e persistenti in rapporto al fototipo del paziente.

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Piuttosto frequenti sono anche la nausea e disturbi gastrointe-stinali che possono essere evitati facendo assumere lo psoralene dopo una leggera colazione; in caso di persistenza dei fastidi si può ricorrere a fotochemiotera-pia mediante sostituzione del prodotto con 5-MOP.Uno degli effetti della PUVA-tera-pia è la pigmentazione cutanea che sopravviene anche in as-senza di reazioni fototossiche. È un’“abbronzatura” ritardata (insorge alcuni giorni dopo l’esposizione) ed è più duratura di quella indotta da UVB; essa può rappresentare un problema soprattutto per le donne già affette da cloasma. L’aumento di pigmentazione è legato all’attivazione melanocitaria e alla maggiore distribuzione dei melanosomi nei cheratinociti.Il prurito, uno dei sintomi comunemente lamentato da pazienti sottoposti a PUVA, è probabilmente correlato alla secchezza cutanea indotta dal trattamento PUVA ed è trattabile con l’applicazione frequente di emulsioni idratanti.Raramente, alcuni pazienti avvertono una sensazione di dolore profondo che può du-rare anche diverse settimane dopo il trattamento; il sintomo è localizzato a uno specifico dermatomero e migliora con l’elettroterapia o con iniezioni di lidocaina o bupivacaina. Il trat-tamento PUVA può avere un effetto induttivo o aggravante su alcune patologie cutanee come la lucite estiva benigna, l’herpes

ricorrente, l’acne, la rosacea, la dermatite seborroica, le malat-tie bollose autoimmuni, il LES o l’eritematode.

A lungo termineGli effetti collaterali da esposizio-ne cumulativa alla PUVA-terapia sono rappresentati fondamen-talmente dall’aumento delle lentiggini, da danni oculari e dal rischio carcinogenico.La cataratta è comunemente legata alla foto-ossidazione delle proteine del cristallino da parte degli UVA e degli UVB. Poiché gli psoraleni sono stati ritrovati nel cristallino anche dopo 12 ore dall’ingestione, la PUVA-terapia può essere responsabile dello sviluppo o dell’aggravarsi di una cataratta: ciò giustifica le severe misure di protezione oculare.I pazienti dal fototipo più sen-sibile trattati con alti dosaggi hanno un rischio di sviluppare carcinoma a cellule squamose che è 50 volte più alto del ri-schio nella popolazione non esposta. L’effetto mutageno del-la fotochemioterapia è dovuto all’interazione dello psoralene con le basi pirimidiniche e rela-tiva formazione di fotoaddotti ciclobutanici, ma anche all’effetto immunosoppressivo che potreb-be facilitare l’induzione e la crescita di tumori.

Bibliografia1. Coopman SA, Stern RS. Photo-terapy with ultraviolet B. In: Lim HW, Sotern NA (Eds). Clinical photo-medicine, Marcel Dekker, New York 1993, pp. 307-26.

2. Cruz PD Jr. Photoimmunology. In: Deleo VA (Ed). Topics in clinical dermatology. Photosensitivity, Tokyo Ingaku-Shoin, New York 1992, pp. 25-32.

3. Adrian RM, Parrish JA, Momatz K et al. Outpatient phototherapy for psoriasis. Arch. Dermatol. 1981, 117: 623-6. 4. Hansen AB, Beach-Thomsen N, Wulf HC. Erythema after irradiation with ultraviolet B from Philips TL12 and TL01 tubes. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 1994, 10: 22-5.

5. Picot E, Meunier L, Picot-Debeze MC et al. Treatment of psoriasis with a 311 nm UVB lamp. Br. Journal. Dermatol. 1992, 127: 509-12.

6. Tanew A, Fijan S, Honigsmann H. Halfside comparison study on narrow band UVB phototherapy versus photochemotherapy (PUVA) in the treatment of severe psoriasis. J. Invest. Dermatol. 1996, 106: 841.

7. Morrison WL. Phototerapy and photochemoterapy of skin disease. 2nd Ed, Raven Press, New Yark 1991.

8. Collins P, Wainwright NJ, Amori I, Tsakshimpathi T, Ferguson J. MOP PUVA for psoriasis: a comparison of a minimal phototoxic dose-based regimen with skin type approach. Br. J. DermatoI. 1996, 135: 248-54.

9. Lowe NJ, Weingarten D, Bourgett et al. PUVA therapy far psoriasis: comparison of oral and bath-water delivery of 8-methox-ypsoralen. J. Am. Acad. DermatoI. 1986, 14: 754-60.

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Psoriasi: diagnosi differenziale

ROSITA SARACENOANNALISA ARCESESERGIO CHIMENTI

Dipartimento di DermatologiaUniversità di Roma “Tor Vergata”PTV Policlinico di Tor Vergatae-mail: [email protected]

Clinical manifestations of psoriasis are extremely variable both for its location on body surface and severity and extent of lesions. Many skin diseases are similar to psoriasis and make therefore dignosis equivocal and also difficult. Typical remittent-palindromic pattern, responsible of lesion persistence and chronicity, can make diagnosis easier in dubious cases. In declared and chronic forms psoriasis recognition is usually simple, on the contrary during “activity” and “change” phases diagnosis can be more difficult and further clinical investigations may be necessary, in particular during onset and exacerbation phases, during first generalized pustular and erythematosus form manifestations and when psoriasis is associated with other diseases.

La psoriasi viene classificata nelle seguenti forme: a plac-

che, guttata, pustolosa, invertita, eritrodermica e artropatica (1). In quest’ultima, le manifestazio-ni cliniche sono particolarmente eterogenee, determinando i quadri clinici tipici delle artriti sieronegative. Per ciascuna delle varianti cliniche della pso-riasi è importante saper ricono-scere e distinguere le principali diagnosi differenziali per un adeguato approccio terapeutico (tabella 1).

1.1 Psoriasi a placcheLa dermatite seborroica si pone quotidianamente in diagnosi dif-ferenziale con la psoriasi vol-gare. Nell’adulto è caratteriz-zata dalla comparsa di chiazze eritematose a margini irregolari ricoperte da squame furfura-cee, lamellari o grigio gialla-stre facilmente staccabili. Le localizzazioni più frequenti cor-rispondono ai distretti corporei

ricchi di ghiandole sebacee quali il viso, il tronco e il cuoio capelluto (figura 1).La dermatite seborroica è scar-samente pruriginosa tranne che nelle localizzazioni retroauri-colari e del cuoio capelluto. In questo caso la diagnosi può es-sere facile, ma non semplice, in quanto la variabilità morfologica

ed evolutiva delle lesioni spesso complicano il quadro clinico.La psoriasi si differenzia dalla dermatite seborroica per la presenza di squame secche e adese al cuoio capelluto e per la presenza di lesioni o segni diagnostici in altri distretti cor-porei. In alcuni casi l’induzione di un piccolo sanguinamento

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ricercando il segno di Auspitz è utile. Bisogna tuttavia ricordare che le due condizioni, avendo dei link patogenetici, si possono sovrapporre (2).La dermatite atopica si manifesta con intenso prurito e coinvolgi-mento del viso e delle superfici estensorie. La diagnosi differen-ziale si basa sull’identificazione di sostanze trigger e sul carat-tere intensamente pruriginoso e spesso lichenificato delle lesioni (3).Quando le placche psoriasiche sono singole, piccole e resistenti

ai trattamenti, la possibilità che si tratti di un carcinoma baso-cellulare o squamocellulare in situ, come il morbo di Bowen e l’eritroplasia di Queyrat, deve essere esclusa mediante bio-psia ed esame istologico. In alcuni casi la psoriasi si pone in diagnosi differenziale con i linfomi cutanei. La micosi fun-goide (Stadio I) inizialmente si presenta con lesioni asintomati-che, eritematose ed eczema-tose. In questo caso la biopsia, l’esame istologico ed eventual-mente il riarrangiamento del

TCR sono fondamentali per la diagnosi.Isolate lesioni squamose a livello degli arti inferiori pos-sono simulare il lichen planus: eruzione infiammatoria ricor-rente, caratterizzata da piccole papule, lievemente poligonali, violacee in superficie, che ten-dono a confluire in placche ru-vide e squamose, spesso ac-compagnate da lesioni del cavo orale (3). In presenza di lesioni eritematose, squamose, con aspetto figurato agli arti inferiori e al tronco l’eventuale sospetto di una tinea corporis va ulterior-mente indagato. La presenza di prurito e un eventuale esame micologico possono indirizzare verso una corretta diagnosi.Il lupus eritematoso discoide si manifesta più frequentemente nelle regioni fotoesposte: volto, arti superiori e tronco. La lesio-ne tipica è una chiazza unica, circoscritta, a limiti netti, eritema-tosa, associata a ipercheratosi follicolare aderente. A differenza della psoriasi tende a presentarsi più spesso al volto (4). Il lupus eritematoso subacuto morfolo-gicamente si caratterizza per la comparsa, nella fase iniziale, di un elemento eritematoso, roton-deggiante, di pochi centimetri di diametro, lievemente infiltrato e coperto da sottili squame fur-furacee. La progressiva esten-sione della lesione iniziale, e la comparsa di altre, determina l’espressione clinica delle due varietà morfologiche più comu-ni: papulo-squamosa e anulare-policiclica. La prima si caratteriz-za per la presenza di numerosi elementi rotondeggianti erite-mato-papulo-squamosi che ten-dono a raggrupparsi e a confluire dando luogo a caratteristiche figurazioni reticolate. Questa entità viene anche denominata psoriasiforme per la particolare evidenza della componente squamosa (5). La forma di pso-riasi con la quale spesso si può

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confondere è quella fotosensi-tiva o fotoindotta.La dermatite nummulare è un eczema cronico caratterizzato da lesioni di forma nummulare, vescicolari, crostose e desqua-manti, solitamente pruriginose. Le lesioni sono eruttive e ten-dono a diffondersi, hanno un aspetto prominente a livello delle superfici estensorie degli arti e dei glutei, ma possono comparire anche sul tronco. Le esacerbazioni e le remissioni possono alternarsi e le lesioni tendono quindi a ricomparire nelle sedi già guarite.

1.2 Psoriasi guttataSono varie le patologie derma-tologiche che devono essere distinte dalla psoriasi guttata. La pitiriasi lichenoide è una dermatosi a probabile eziolo-gia virale che guarisce spon-taneamente in mesi o anni, clinicamente caratterizzata da papule purpuriche con evoluzio-ne in squamo-croste. La pitiriasi lichenoide interessa prevalente-mente il tronco e la radice degli arti, anche se possono talora essere interessati gli arti e la testa. Sia la pitiriasi lichenoide cronica che la variante varioli-forme acuta (in fase iniziale) possono simulare clinicamente la psoriasi guttata.Il sifiloderma roseolico si loca-lizza spesso a livello del tronco, delle superfici estensorie degli arti superiori e inferiori e può evolvere in una forma papulosa o psoriasiforme. La presenza nella sifilide secondaria di lesio-ni a livello della mucosa orale e palmare, così come la linfoade-nopatia, solitamente permet-tono la diagnosi differenziale; tuttavia nei casi più incerti la sie-rologia rimane dirimente ai fini diagnostici (6).La pitiriasi rosea di Gibert è una dermatosi eruttiva, eritemato-squamosa, a evoluzione acuta e subacuta, probabilmente di origine virale e a decorso sta-

gionale. È caratterizzata da particolari aspetti morfo-evolu-tivi e topografici di aspetto pso-riasiforme. La presenza della “chiazza madre”, di chiazze più piccole e disseminate con il tipi-co collaretto di squame aderenti consente generalmente una cor-retta diagnosi (figura 2) (7).

1.3 Psoriasi eritrodermicaLa psoriasi eritrodermica deve essere distinta soprattutto da cause di eritrodermia tumorali quali la sindrome di Sezary e le eritrodermie paraneoplastiche (8). La sindrome di Sezary è un linfoma cutaneo a cellule T aggressivo. È caratterizzato da eritrodermia esfoliativa, adenopatia periferica e cel-lule linfoidi atipiche nel sangue (>1000 cellule/mm3, CD4/CD8 >10) (figura 3).

La pityriasis rubra pilaris, invece, è una malattia cronica rara carat-terizzata da piccole papule follicolari, chiazze squamose rosso-arancio e ipercheratosi palmo-plantare, che possono progredire e confluire a formare placche o lesioni eritrodermiche. In questo caso la presenza di piccole “isole” di cute sana cir-condate da cute affetta, così come la presenza di papule che perifericamente tendono a con-fluire in placche, permettono la differenziazione diagnostica. Alcuni farmaci possono es-sere responsabili di reazioni cutanee generalizzate sovrap-ponibili alla psoriasi eritroder-mica. Tra questi ricordiamo: l’allopurinolo, l’isionazide, la carbamazepina, il cisplatino, il dapsone, la nifedipina, etc. (9). Tali farmaci vanno distinti da quelli che possono scatenare la malattia in soggetti predisposti, aggravare le manifestazioni clini-che di una psoriasi in stato at-tivo o riattivare la sintomatologia in soggetti in fase di remissione. Tra questi vanno menzionati: gli antimalarici, il litio, i FANS, gli ACE inibitori, i calcioantagonisti e i b-bloccanti (8).La dermatite atopica grave dell’adulto così come la der-matomiosite possono simu-

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lare la psoriasi eritrodermica. La dermatomiosite, in partico-lare, è caratterizzata da lesioni eritematose o violacee desqua-manti a livello delle superfici estensorie e da numerosi segni clinici patognomonici. Nella der-matomiosite la sintomatologia muscolare precede o segue le manifestazioni cutanee, ma in alcuni casi può essere as-sente (dermatomiosite amio-patica). In quest’ultimo caso, l’eritrodermia esfoliativa in as-senza di polimiosite può con-durre alla diagnosi di psoriasi e determinare gravi errori terapeu-tici, quali il trattamento fototera-pico causa di grave esacerbazio-ne della dermatomiosite (9).

1.4 Psoriasi invertitaIl morbo di Paget è un carci-noma intraepidermico non inva-sivo della cute che si localizza nell’areola mammaria (Paget mammario), nella zona perianale e ascelle (Paget extramamma-rio). Si presenta come una chiaz-za rotondeggiante, di colorito rosso vivo con margini netti e infiltranti. Nella forma mam-maria l’unilateralità della lesione e la presenza di un adenocarci-noma conducono alla diagnosi differenziale. La psoriasi inver-tita, tipica delle pieghe, deve essere distinta soprattutto da patologie batteriche e micoti-che quali l’eritrasma o le inter-trigini da candida. L’eritrasma è causato dal Corynebacterium minutissimum. Le lesioni sono generalmente asintomatiche, tuttavia a livello inguinale sono spesso pruriginose e possono dare sensazione di bruciore. Nella regione genitocrurale, le chiazze, specialmente quelle a contatto con lo scroto, sono ben marcate e anche se inizialmente irregolari e di colorito rosa, in seguito diventano brunastre con una fine desquamazione. Gli spazi interdigitali dei piedi, solitamente il III e il IV, sono col-piti da desquamazione, fissura-

zione e modesta macerazione. L’eritrasma può interessare am-piamente le ascelle, le pieghe sottomammarie e addominali e il perineo, particolarmente nelle donne obese o nei pazienti con diabete. L’intertrigine da can-dida, invece, si manifesta con placche eritematose, macerate, essudanti e a volte pruriginose, con margini ben demarcati e con forma e dimensioni molto variabili nelle stesse sedi dell’eritrasma. In questi casi la luce di Wood e l’esame micologico per la ricer-ca delle ife (colorazione con il KOH) e colturale sono fonda-mentali per la diagnosi differen-ziale e soprattutto per il giusto approccio terapeutico.

1.5 Particolari localizzazioniPsoriasi palmoplantareLa psoriasi palmoplantare è spesso confusa con altre derma-tosi a manifestazione analoga quali: l’eczema disidrosico, la dermatite da contatto, l’infezione micotica e la pustolosi palmo-plantare. L’eczema disidrosico è una dermatosi caratterizzata da vescicole, inizialmente pru-riginose, talora di grandi dimen-sioni, a contenuto liquido, dure al tatto, che solitamente non si ulcerano (figura 4). Nei casi di diagnosi differenziale con una dermatite da contatto delle mani o dei piedi l’applicazione dei

patch test è estremamente utile per la diagnosi e l’eventuale indi-viduazione di allergeni. Le dermatofizie (tinea pedis e manum) possono essere con-fuse con la psoriasi soprattutto quando è presente un coin-volgimento ungueale. Anche in questo caso l’esame micro-scopico per la ricerca delle ife è estremamente indicativo.La pustolosi palmoplantare è invece un disordine as-sociato alla psoriasi, ma ge-neticamente e clinicamente differente sia per i fattori di rischio che per le comorbidità (es. sindrome di SAPHO) (10). Altre forme di psoriasi palmo-plantare devono essere dif-ferenziate dal cheratoderma, patologia congenita squamosa caratterizzata da un’imponente ipercheratosi. Come sempre, la presenza di lesioni psoriasiche in altre sedi cutanee può favori-re la diagnosi differenziale. Il lichen nitidus è una dermatite cronica non pruriginosa carat-terizzata da piccole papule che tendono a confluire, spesso localizzate agli arti inferiori, all’addome e ai genitali maschili. Quando si localizza a livello pal-moplantare, le piccole e multiple papule ipercheratosiche spesso associate a pitting ungueale possono simulare una psoriasi palmoplantare (9).

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La psoriasi unguealeIl coinvolgimento ungueale è presente nel 10-50% dei pazienti. In molti casi di psoriasi artropatica il pitting, la leuconi-chia o la presenza delle linee di Beau rappresentano l’unico ma precoce segno dell’artropatia, spesso in assenza di lesioni cutanee (11). In questi casi la diagnosi di psoriasi è estrema-mente importante perché con-sente un approccio terapeutico precoce. Tuttavia, la diagnosi è difficile e spesso necessita, insieme all’esame micologico (spesso negativo per la con-comitante terapia antifungina), anche di un esame bioptico possibilmente della matrice. Un recente lavoro ha dimostrato la presenza di onicomicosi nel 13-27% dei pazienti psoriasici, suggerendo un’attenta valuta-zione dell’approccio terapeu-tico (12). Un segno importante, spesso assente nelle onicomi-cosi, e che di conseguenza può indirizzare la diagnosi differen-ziale, è il pitting. La sindrome di Reiter con la concomitante artropatia, uretrite, lesioni delle mucose e ungueali può essere esclusa tramite la valutazione di HLA-B27. Il coinvolgimento ungueale della pitiriasi rubra pilaris si distingue da quello della psoriasi clinicamente per la colo-razione gialla-bruna della ma-trice, lo spessore dell’unghia, le piccole emorragie sub-ungueali e per l’onicolisi che inizia cen-tralmente nella porzione distale. Similmente nel lichen planus, nel lichen nitidus e nell’alopecia areata la distrofia e il pitting un-gueale consentono la diagnosi differenziale in base agli asso-ciati segni clinici.

1.6 Psoriasi artropatica La psoriasi artropatica viene classificata come un’artrite siero-negativa (fattore reumatoide e anticorpi anti-nucleo o ANA negativi). A questo stesso grup-

po appartengono la spondilite anchilosante, le artriti reattive, la sindrome di Reiter, le artriti enteroepatiche e l’artrite croni-ca giovanile (13). La diagnosi differenziale si pone principal-mente con l’artrite reumatoide e con la spondilite anchilosante. La negatività del fattore reuma-toide e di HLA B27 consente di indirizzare la diagnosi differen-ziale della psoriasi artropatica con l’artrite reumatoide e la spondilite anchilosante rispet-tivamente.Tuttavia le indagini radiologiche sono spesso di ausilio. Nell’artrite reumatoide le alterazioni anato-mo-radiologiche si presentano principalmente a carico delle ar-ticolazioni metacarpo-falangee, mentre nell’artropatia psoriasica si rileva che l’aspetto radiologi-co è sostanzialmente caratteriz-zato dall’alterazione della rima delle articolazioni interfalangee distali con presenza di osteolisi e una diffusa osteoporosi, in-frammezzata da piccole chiaz-ze di osteosclerosi. Nel caso della spondilite anchilosante l’immagine della colonna verte-brale a canna di bambù è as-sente nella psoriasi (14, 15).

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La ricerca

L’immunità innata e acquisita: quale ruolo nella psoriasi

PATRIZIA TEOFOLI

Ospedale IDI, IRCCS, Roma

email: [email protected]

Although keratinocyte hyperproliferation and alterated differentiation remain the fundamental alterations in psoriasis there is an increasing evidence that immune-mediated inflammatory pro-cess, including innate (cytokines, chemokines, antigenpresenting cells [APCs] and adaptive immunity [mature skin homing peripheral CD4+ and CD8+ T lymphocytes]), plays a key role in the disease. Intralesional T lymphocytes are believed to trigger basal cell keratinocytes to proliferate and perpetuate disease process. The activated state of the innate immunity is in part represented by the Natural Killer (NK) T cells, dendritic cells, neutrophils and keratinocytes, leading to recruitment and activation of preferentially type 1 T cells. Keratinocytes are sensitive to Tcell activation and cytokine production, (Interferong) by responding to microenvironmental stimuli with epidermal hyperplasia. However, a defective downregulation process has been also implicated in the pathogenesis of the disease since a documented altered function of the CD4+CD25+ Tregulatory cells, in their ability to suppress effector immune response, has been documented in peripheral blood and psoriatic skin.

Linfociti T nella patogenesi della psoriasi

Nelle lesioni psoriasiche sono state documentate

cellule dell’immunità innata (neutrofili, cellule presentanti l’antigene-APC, cellule Natural Killer T-NKT) e dell’immunità adattativa o acquisita quali i linfociti T CD4+ e CD8+ (1, 2). I linfociti CD4+ sono prevalen-temente presenti nel derma mentre i linfociti CD8+ possono essere distinti in due subset:

i linfociti T CD8+ che infiltrano l’epidermide e che esprimono l’integrina CD103, che ne facilita la migrazione intraepidermica, e un subset a localizzazione der-mica. I linfociti T CD3+CD8+ esprimono marker di attivazio-ne, quali l’antigene maggiore di istocompatibilità di classe II (HLA-DR di tipo II), ed espri-mono il T Cell Receptor (TCR) di tipo a/b (1-4).L’analisi molecolare del T cell receptor-TCR dei linfociti T infil-

tranti la cute psoriasica ha evi-denziato il reclutamento tissutale e l’espansione clonale in situ di cellule T appartenenti al reperto-rio Vb. I linfociti T CD8+ intraepi-dermici, che esprimono i TCR Vb 3 e Vb 13.1, e linfociti T CD4+ dermici, prevalentemente Vb2 e Vb6, suggeriscono una prolifera-zione monoclonale o marcata-mente oligoclonale secondaria a un’attivazione specifica di un antigene/autoantigene di origine epidermica/cheratinocitaria, mi-

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crobica o di un superantigene microbico (5). L’attivazione del linfocita T richiede l’azione della cellula presentante l’antigene (APC) e una varietà di segnali di co-sti-molazione (CD86, CD80, CD40, Lymphocyte Function-Associa-te antigen-3-LFA3, CD54) e rilascio di citochine (Interfe-ron-g - IFNg; e Tumor Necrosis Factor-a - TNFa), documentati nella lesione psoriasica, così come sono stati documentati diversi subset di cellule presen-tanti l’antigene quali cellule den-dritiche (DC) mieloidi, mature e immature, e un piccolo numero di DC plasmocitoidi (6). Si ipotizza che le APC, sentinelle del sistema immune, siano atti-vate mediante i cosiddetti “pat-tern-recognition receptors” quali i Toll-Like Recettori (TLR), che riconoscono specifiche molecole associate a patogeni durante la risposta immunitaria innata. Nella chiazza psoriasica i chera-tinociti sono stati documentati esprimere i TLR tipo 1, 2, 3, 4 e 9 mentre in altri studi è stata dimostrata la positività per la Heat Shock Protein (HSP)-70 e le APC dendritiche, che ne espri-mono il ligando CD91, sono state evidenziate a stretto con-tatto con i cheratinociti, sugge-rendo un possibile meccanismo di attivazione e compartecipazio-ne dell’immunità innata nella patogenesi della lesione psoria-sica (7, 8). È verosimile che tali subset di cellule dendritiche presentino l’antigene alle cellule T indu-cendo la sintesi e il rilascio di citochine proinfiammatorie a profilo Th1. I linfociti T di tipo Th1 e Tc1 (CD8+ che esprimo-no profilo di citochine tipo Th1) documentati nella cute psoria-sica rilasciano infatti in situ INFg e TNFa (9).L’importanza del ruolo effettore dei linfociti CD8+ nella pso-riasi è avvalorato dalla positi-

vità intracellulare della proteina GMP-17 (TIA-1), contenuta nei granuli citotossici, che ne de-signa l’appartenenza alla sot-topopolazione linfocitaria ad azione citotossica, anche se si ritiene che l’azione patogenetica dei linfociti CD8+ sia essenzial-mente conseguente al rilascio di IFNg e TNFa (10).

Cellule T Natural Killer nella psoriasiLe cellule Natural Killer (NK) T sono un sottogruppo di linfociti T che esprimono i recettori delle cellule NK (lectine di tipo C) quali il CD94 e il CD161. Le cellule NKT possono essere CD4CD8 negative e CD4 posi-tive e possono esprimere un T Cell Receptor (TCR) a reper-toire limitato, prevalentemente Va24JaQ e Va11, che ricono-sce un numero molto ristretto di antigeni. Le NKT riconoscono in genere antigeni glicopeptidici

(alfa-galattosil ceramide, glicosil-fosfatidil inositolo) e non poli-peptidici presenti nel contesto del recettore CD1d delle cellule presentanti l’antigene (APC). Il legame del CD1d induce il rilascio di IFNg. Nella chiazza psoriasica è stata dimostrata l’espressione del CD1d in tutti gli strati epidermici (nella cute normale è espresso solo nelle cellule epidermiche differenzia-te al di sotto dello strato cor-neo) e sono state documentate nell’epidermide cellule NKT in giustapposizione con i chera-tinociti, suggerendo la presen-tazione diretta dell’antigene da parte dei cheratinociti alle cellule NKT. L’interazione tra il CD1d con il suo ligando induce la cellula NKT alla sintesi di elevati livelli di IFNg e non di IL4. Nella chiazza psoriasica l’aumentata espressione da parte dei chera-tinociti del CD1d e il suo ricono-scimento da parte delle NKT

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contribuisce alla polarizzazio-ne del profilo di citochine re-sponsabile dell’attivazione dei linfociti Th1 grazie alla sintesi di IFNg, citochina che esplica un ruolo chiave nella prolifera-zione e differenziazione dei cheratinociti (11-13).

Cellule T CD4+CD25+ regola-tori: ruolo nella tolleranza selfOltre ai linfociti ad azione infiammatoria implicati nella patogenesi della psoriasi, è stato attribuito un ruolo pa-togenetico a un sottogruppo di linfociti T CD4+ definiti “cel-lule T-regolatrici” caratterizzati dall’espressione costituzionale del CD25 (recettore per la catena alfa dell’interleuchina 2-IL2). Tali linfociti T sono anergici nei confronti della stimolazione TCR-mediata ma proliferano in risposta all’IL2 esogena e sono in grado di sopprimere la risposta immu-nitaria indotta dai linfociti CD4 e CD8 attraverso il contatto cellulare e il rilascio di IL-10 e Tumor Growth Factorb (TGFb). Recentemente è stata dimo-strata una ridotta attività delle cellule T-regolatrici nel sangue periferico e nella cute lesionale di pazienti affetti da psoriasi ri-spetto ai controlli sani. Sebbene il numero assoluto di tali cellule nel sangue periferico di sog-getti affetti da psoriasi sia nor-male, sembrerebbe dimostrata una loro ridotta efficienza nel sopprimere l’attività proliferativa delle cellule effettrici CD4+ e un deficit funzionale è stato evidenziato anche nella chiaz-za psoriasica sebbene siano presenti cellule T-regolatrici nella cute lesa. Sebbene il ruolo delle cellule T-regolatrici neces-siti di ulteriori approfondimenti, costituisce una premessa per un possibile approccio tera-peutico sperimentale finalizzato alla manipolazione dell’attività di tale sottogruppo linfocitario

come già effettuato nel diabete autoimmune (14-16).

Citochine, fattori solubili, fat-tori di crescita Nella chiazza psoriasica esiste un microambiente orientato in senso Th-1, composto da una varietà di cellule di derivazione midollare che migrano nella cute, quali linfociti T CD4+ e CD8+, NKT, cellule dendritiche-DC ma-ture che producono citochine promotrici della risposta im-mune Th1 quali l’IL23. Il profilo di citochine rilasciato dai linfociti T clonati da cute lesionale ha mostrato infatti il quasi esclusivo rilascio di Interferon-g (INFg), TNFa e IL-2, mentre non è stato documentato rilascio di IL4 e IL-5. Oltre ai linfociti anche le cellule APC che infiltrano la cute lesa contribuiscono alla produ-zione di citochine quali IL-23, IL-18, che inducono la sintesi di IFNg; infine anche l’interazione tra le cellule NKT e i cherati-nociti risulta in una aumentata produzione di IFNg in assenza di IL-4. L’anticorpo monoclonale rivolto contro la subunità p40, condi-visa peraltro dall’IL-12 e IL-23, presenta una elevata efficacia nel trattamento della psoriasi e risulta una promettente terapia biologica sebbene ancora in fase di trial clinico sperimentale.Il TNFa merita una speciale attenzione nella psoriasi. L’aumentata produzione cronica di tale citochina nella cute, nelle articolazioni e nella mucosa intestinale è associata a con-dizioni patologiche quali pso-riasi, artrite psoriasica, artrite reumatoide e malattia infiam-matoria cronica dell’intestino. L’importanza dell’attività biolo-gica proinfiammatoria del TNFa nella psoriasi è evidenzata dall’efficacia terapeutica degli agenti biologici che hanno come bersaglio l’attività di tale citochi-na (adalimumab, etanercept,

infliximab). Il TNFa è sintetiz-zato da macrofagi, monociti, polimorfonucleati, mastociti, cel-lule NK, cellule T attivate, che-ratinociti ed endotelio. Il TNFa induce, mediante il legame con il suo recettore specifico (p55 o p75) l’attivazione del Nuclear Factor kB-NF-kB con conseguente induzione della trascrizione genica di diverse citochine quali Granulocyte e Monocyte Colony-stimulating Factor (GM-CSF), Macrophage Inhibitory Protein 1-a-MIP1-a, ni-trossido sintetasi (NOS), cicloos-sigenasi 2, proteina C reattiva, IL-1b, IL-2, IL-6, Intercellular Adhesion Molecule 1, Vascu-lar Cell Adhesion Molecule-1-VCAM-1, ed e-Selectina che contribuiscono alle alterazioni tissutali psoriasiche. Non è noto se l’iperplasia epidermica sia solo dovuta all’azione di fat-tori solubili quali l’IL-6, il TNFa e il TGFa, rilasciati prevalente-mente dall’infiltrato infiamma-torio, o se esista una predispo-sizione genetica a un’anormale risposta ai mediatori solubili. Infine, la disregolazione più significativa è stata documen-tata nell’elevata espressione della citochina proinfiamma-toria interleuchina 8, nota per la sua attività chemiotattica nei confronti dei neutrofili, ed è stato inoltre osservata ridu-zione dell’espressione genica del protooncogene p53, inibi-tore del ciclo cellulare. Altri fat-tori di crescita documentati nella chiazza psoriasica sono l’Insulin Growth Factor-1 (IGF-1), Va-scular Endotelial Growth Factor (VEGF), Keratinocyte Growth Factor (KGF), Nerve Growth Factor (NGF), amfiregulina e in-fine IL-20 (1).

Conclusioni Possiamo concludere che la psoriasi è una dermatosi ge-neticamente determinata per lo più scatenata da fattori ambien-

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tali (infezioni, stimoli antigenici, stress fisico e/o emozionale) con alla base un’alterazione della re-golazione dei fenomeni infiam-matori. Le alterazioni biologiche tipiche della psoriasi consistono nell’iperproliferazione epider-mica, associata ad accelerata e incompleta differenziazione dei cheratinociti e a fenomeni immunitari innati e adattativi in parte espressi da un infil-trato di cellule dendritiche (CD) (dermiche, epidermiche e pla-smocitoidi), leucociti neutrofili e dai diversi subset di linfociti T (cellule T natural killer [NK], linfociti T CD8+, linfociti CD4+, linfociti T CD4+CD25+ regola-tori) che esplicano diverse attività biologiche (tabella 1). Sicuramente il reclutamento linfocitario, in fase precoce, me-diato dalle cellule presentanti l’antigene, l’espressione delle chemochine, il ruolo dei segnali di co-stimolazione e la risposta dell’endotelio e dei cheratinociti al rilascio di citochine sono tut-tora considerati di primaria im-portanza nell’induzione e man-tenimento della malattia.

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Congress report

Simposio sui farmaci anti-TNF

DIONIGI TSAMPAU

Centro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomatica (CIDEBIP),

Università degli Studi di FirenzeDirettore Prof. Torello Lottie-mail: [email protected]

Psoriasis is the most frequent skin disease affecting more than 2 million people in Italy. Severe forms are rare while mild forms are the most common ones, some people in fact do not even know to be psoriatic. Targets to be blocked with biological drugs have now been identified. The most important is the Tumor Necrosis Factor or “TNF”, the receptor for a molecule responsible for the inflammatory process. With anti-TNF drugs, psoriasis, and joint pains due to psoriatic arthritis, have shown to drop. This was the subject discussed on occasion of the “Symposium on antiTNF drugs: differences, clinical evidences and practice for the correct management of psoriatic patients” at the 45th ADOI National Congress.

Nell’ambito del 45° Congres-so Nazionale ADOI che ha

avuto luogo a Loreto, si è svolto il “Simposio sui farmaci anti-TNF: differenze, evidenze cliniche ed esperienza per una gestione ot-timale del paziente con psoriasi” sotto l’esperta moderazione dei professori M. Picardo e G.F. Al-tomare.

Per primo ha preso la parola il Prof. G. Girolomoni, profondo conoscitore dei meccanismi che intervengono alla base della pa-togenesi della psoriasi, immu-nologo e clinico attento, che ha sottolineato come la psoriasi sia una malattia indotta dai linfociti T capaci di migrare nella cute, pro-ducendo IL-2, IFNg, TNFa e in-nescando la reazione infiamma-toria con la compartecipazione di granulociti, neutrofili, monociti, cellule dendritiche e NK (Natural Killer) cell. Inizia quindi dalle cel-lule infiammate la produzione e il rilascio di citochine responsa-bili della flogosi e delle alterazio-ni epidermiche, come anche

dell’amplificazione attraverso la produzione di altre molecole proinfiammatorie. In questo processo il TNFa svolge un ruo-lo peculiare favorendo l’afflusso dei leucociti nella cute e sti-molando l’attivazione delle cel-lule dendriniche e dei linfociti T. Risulta quindi evidente come gli inibitori del TNFa siano partico-larmente efficaci nella terapia della psoriasi.

In particolare l’Etanercept, pro-teina di fusione di due TNF-R2 identici fusi alla frazione Fc di una IgG1 umana che lega sia il TNFa che il TNFb, forma com-plessi con i trimeri di TNFa pre-venendo il legame con i recettori di membrana. Etarnecept quindi, con il suo meccanismo d’azione esalta una funzione anti-TNFa endogena, già messa in atto nei tessuti per modulare l’attività della citochina. A differenza degli anticorpi monoclonali l’Etanercept, ha af-fermato Girolomoni, agisce con un meccanismo “più fisiologico”.

Per questo motivo il suo pro-filo di sicurezza risulta migliore, come dimostrano diversi studi clinici controllati sull’efficacia e sicurezza dell’Etanercept nella terapia dell’artrite psoriasica e della psoriasi a placche, offrendo quindi la possibilità di essere im-piegato come terapia domiciliare e a lungo termine, senza neces-sità di controlli frequenti. Succes-sivamente il Prof. Berardesca ha sottolineato come, dopo anni dall’introduzione dell’Etanercept in campo sia reumatologico che dermatologico, diventa possibile valutare la sua reale efficacia, le caratteristiche e l’incidenza degli effetti collaterali e quindi come, con i dati attualmente a nostra disposizione si possa affermare che l’Etanercept è in grado di ar-restare il danno articolare in cir-ca l’80% dei pazienti e di indurre la scomparsa delle lesioni cuta-nee in circa il 70% di essi, con un alto grado di tollerabilità e si-curezza. Il Prof. A. Giannetti ha messo in evidenza come la pso-

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Simposio sui farmaci anti-TNF

riasi più che una malattia sia da considerare una sindrome costi-tuita da una serie di sottogruppi con caratteristiche clinico-evolu-tive molto differenti sotto il pro-filo della qualità della vita del paziente in terapia. Per questo le linee guida proposte sono un utile strumento di discussione, ma non paiono convincenti in assoluto. Un dato di fatto è rap-presentato dall’influenza positiva che i farmaci biologici hanno sia su dati oggettivi di efficacia cli-nica cutanea e articolare (PASI, PGA, ACR, BASDAI) sia sugli indici radiologici e sui parametri che indagano la qualità della vita dei pazienti (DLQI, PSORIQoL, HAQ-DI).Il Prof. W. Grassi ha fatto il punto sulle terapie biologiche e il loro impiego nell’artrite psoria-

sica, riportando l’esperienza del reumatologo e osservando che le terapie tradizionali basate sull’impiego combinato di farma-ci sintomatici (FANS) e farmaci “di fondo” (sulfasalazina, metho-trexate, ciclosporina A) non con-sentono di indurre un’accettabile remissione della malattia e di ar-restare la progressione del dan-no articolare in una quota non trascurabile di pazienti, mentre i farmaci biologici sin dalla loro introduzione in terapia hanno dimostrato di essere in grado di arrestare i danni anatomici a carico delle articolazioni, oltre a produrre una remissione nella progressione della malattia. La rapidità e l’efficacia di questi nuovi farmaci ha modificato radicalmente lo scenario sia terapeutico che prognostico di

queste malattie. L’ampia varia-bilità inter e intraindividuale del profilo clinico prognostico della malattia suggerisce però un’accurata valutazione clinica del paziente da sottoporre alla terapia unitamente a un’analisi approfondita del danno ana-tomico.

Ha concluso l’incontro il Prof. Arcangeli che, dopo un’ampia disanima delle linee guida proposte dalla BAD (British Association of Der-matology), che posizionano l’Etanercept come il farmaco di prima scelta nel trattamento della psoriasi moderata severa e della psoriasi artropatica, ha disegnato gli elementi essen-ziali e le indicazioni dell’Agenzia Italiana del Farmaco nell’ambito del progetto Psocare.

Tavola rotonda PsocareOne year after its introduction, last October a group of experts met to discuss and draw important conclusions about Psocare programme, the important outcome research programme on the different forms of psoriasis. The project pays particular attention to moderatesevere forms of psoriasis, that is to say those needing systemic therapies with recently introduced biological drugs.

In seno al 45° Congresso ADOI che si è svolto a Loreto

(AN) dal 13 al 16 Ottobre 2006 è stata anche ospitata la Tavola rotonda Psocare.Gli speaker rivolgendosi a un’audience numerosissima e molto attenta hanno illustrato gli obiettivi posti dal progetto e dopo un anno circa dal suo im-piego hanno cercato di trarre alcune conclusioni.Per primo si è rivolto all’audience il Prof. Luigi Naldi del Centro Studi GISED, Ospedali Riuniti di Bergamo, che, parlando per il gruppo di lavoro Psocare, ha

sottolineato quanto segue: Psocare è un programma di outcome research della psoriasi promosso dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in collabo-razione con società scientifiche e associazioni di pazienti. Gli obiettivi che tale programma si è posto sostanzialmente sono i seguenti:1. Valutare i profili di cura e iden-tificare i fattori per i quali si de-cide di intraprendere una terapia per via sistemica nella psoriasi.2. Registrare gli esiti a lungo termine di queste terapie siste-miche durante il mantenimento

del trattamento, confrontando i profili di efficacia e sicurezza con diverse strategie terapeutiche.3. Studiare i fattori prognostici per la risposta al trattamento nella psoriasi e valutare l’impatto della decisione di escludere da dette terapie alcune fasce di popolazione come pazienti polipatologici, bambini, anziani, donne in gravidanza e identifi-care gruppi di pazienti a rischio più elevato di cura inappropriata o pazienti che possano presen-tare esiti sfavorevoli. Successivamente, il prof. Naldi si è soffermato sulle modalità di

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Giornata mondiale della psoriasi 20061 - La psoriasi è una malattia sistemica

2 - La psoriasi non è una condizione estetica, ma una vera malattia

3 - La psoriasi non è contagiosa

4 - Le persone con la psoriasi dovrebbero avere accesso a trattamenti appropriati

5 - 125 milioni di persone con la psoriasi devono essere ascoltate

In Italia l’iniziativa è promossa da A.DI.PSO (Associazione per la Difesa degli Psoriasici)

prescrizione dei farmaci sistemi-ci in ambito Psocare con specifi-co riferimento ai nuovi farmaci biologici di recente introduzione. I motivi di questo legame, ha detto, sono molteplici e sono connessi con le modalità di svi-luppo dei nuovi farmaci e i cri-teri della loro approvazione, e quindi introduzione, in terapia da parte dell’Agenzia Centrale Europea EMEA, non essendo ancora disponibili studi com-parati di efficacia e sicurezza con terapie “convenzionali”.Il programma Psocare, ha concluso, è un progetto inno-vativo internazionale condotto grazie alla collaborazione della Comunità Dermatologica Italia-na, che può contribuire a miglio-rare la gestione della psoriasi in Italia.Il secondo oratore si è sofferma-to soprattutto sui dati dei centri dermatologici che aderiscono al progetto Psocare e, a un anno dalla sua applicazione, ha cer-cato di sottolineare le varie problematiche che in questo

periodo sono emerse, come anche le difficoltà correlate alla gestione delle attività as-sistenziali ai pazienti affetti da psoriasi e sottoposti a tera-pie sistemiche. Una di queste, probabilmente la più importante, è il mancato coinvolgimento dei medici di medicina generale, gli “eroici” medici di famiglia.Per ultima ha preso il “testi-mone” l’infaticabile presidente A.DI.PSO., la dottoressa Mara Maccarone, che nel suo inter-vento ha focalizzato l’attenzione sulla vita quotidiana del paziente affetto da psoriasi, sottolineando le sofferenze, il forte impatto emotivo, le difficoltà nella vita di relazione e nella ricerca di un lavoro, le perplessità di mo-strarsi in luoghi come mare o piscine, situazioni che pian pi-ano portano i pazienti all’emar-ginazione con conseguente bassa qualità della vita.Nel 30% dei pazienti affetti da psoriasi può subentrare la forma artropatica che può condurre all’invalidità.

Non dobbiamo dimenticare che alcune indagini sulla qualità della vita dei pazienti hanno messo in evidenza che il 20% dei pazien-ti si sente escluso a causa della sua condizione, il 75% cerca di nascondere con ogni mezzo le manifestazioni cutanee della malattia e perde la fiducia in sé, il 35% trova difficoltà nelle relazioni interpersonali anche di tipo sessuale; nel 76% dei casi il paziente psoriasico invece ha un’immagine di sé estrema-mente negativa, il 30% presen-ta disturbi del sonno, il 54% si dichiara depresso, tanto che il 10% dei pazienti desidera mori-re mentre il 5% pensa addirit-tura al suicidio.Le difficoltà di convivere con la psoriasi, ha concluso, sono enormi. L’unico modo per con-sentire ai pazienti una minore sofferenza è quello di favorire una corretta informazione sulla malattia, sensibilizzare l’opinione pubblica e rendere infine le tera-pie, specie quelle più recenti ed efficaci, disponibili a tutti.

sistenziali per la psoriasi pres-so le strutture dermatologiche universitarie e ospedaliere, e dopo l’individuazione dei cri-teri organizzativi e di qualità dell’assistenza specialistica. I requisiti richiesti per la parteci-pazione nella rete Psocare sono rappresentati da: presenza di un ambulatorio dedicato alla psoriasi che assicuri continuità assistenziale, presenza di ap-parecchiature per fototerapia e fotochemioterapia, disponibilità a partecipare a programmi di ricerca collaborativa e a con-dividere linee-guida comuni per la gestione del paziente psoriasico.I centri Psocare sono attual-mente 141 e risultano uniforme-mente distribuiti sul territorio nazionale. Questi centri forma-no una rete deputata alla sor-veglianza epidemiologica dei trattamenti sistemici per la pso-riasi, attraverso l’inserimento e l’aggiornamento on-line delle relative informazioni da parte dei medici aderenti al programma. Queste informazioni riguardano le procedure diagnostiche, tera-peutiche e di follow-up, i fattori prognostici (ad esempio, le co-morbidità), il consumo di risorse (numero di ricoveri ordinari e in day-hospital o di visite), le

misure di outcome, quali la re-missione completa o parziale, la necessità di trattamenti topici complementari e gli indicatori della qualità della vita e di sod-disfazione del paziente.Nei centri Psocare sono ar-ruolati, dopo consenso infor-mato scritto, e presi in carico pazienti con psoriasi moderata-grave che ricevono, per la prima volta nel corso della loro malat-tia, la prescrizione di un tratta-mento sistemico per la psoriasi. All’ingresso nello studio viene compilata una scheda on-line di registrazione del paziente e alla fine della registrazione vie-ne automaticamente assegnato al paziente un codice che è indicato in una carta (Psocard) che seguirà il paziente in even-tuali suoi spostamenti presso altri centri Psocare. I pazienti registrati sono seguiti periodi-camente nel tempo nei centri Psocare, anche dopo sospen-sione del trattamento sistemico prima prescritto, per tutta la durata dello studio. Le visite di follow-up, nelle quali vengono aggiornate le informazioni, sono previste dopo 8, 16, 32, 52, 78, 104 e 208 settimane. I centri Psocare sono abilitati alla prescrizione dei farmaci bio-logici, che, come è noto, sono

indicati soltanto per le forme di psoriasi moderata o severa in pazienti resistenti o intolleranti a terapie sistemiche convenzio-nali (che includono metotres-sato, ciclosporina e PUVA-tera-pia) e/o con controindicazioni all’uso delle suddette terapie. Infatti, la rimborsabilità dei far-maci “biologici” è vincolata alla loro prescrizione nel contesto dello studio Psocare.I dati ottenuti nell’ambito del pro-gramma Psocare potranno con-correre a migliorare l’assistenza per la psoriasi nel nostro Paese, valutando, per la prima volta su larga scala, i fattori che pos-sono giocare un ruolo impor-tante per riuscire a prevedere la risposta ai diversi trattamenti sistemici, oltre alla loro efficacia e sicurezza. La rete di centri Psocare che si è andata costituendo può rap-presentare una risorsa per il futuro sviluppo di programmi di sperimentazione clinica indi-pendente, utili per il confronto tra differenti approcci terapeutici o per la valutazione dell’efficacia di interventi complessi come la combinazione di farmaci con interventi educativi e di supporto psicologico.

Valle d’Aosta- U.B. Dermatologia - Ospedale Beauregard - Direttore: dott. Maurizio Norat Indirizzo: via Vaccari, 5 - 11100 Aosta Tel. 0165 545426 Email: [email protected] SCDU Clinica Dermatologica Ospedale Maggiore della Carità - Direttore: dott. Giorgio Leigheb Indirizzo: corso Mazzini, 18 – 28100 Novara Tel. 0321 3733334 – 3733269 Email: [email protected] SCDU Dermosifilopatia 2 Ospedale S. Lazzaro - Direttore: prof.ssa Maria Grazia Bernengo Indirizzo: Via Cherasco 23 – 10126 Torino Tel. 011 6335858 Email: [email protected] SCDU Dermosifilopatia 3 Ospedale S. Lazzaro - Direttore: prof. Mario Pippione Indirizzo: Via Cherasco 23 – 10126 Torino Tel. 011 6335898 Email: [email protected] Soc. Dermatologia Ospedale di Asti - Direttore: dott. Giovanni Roncarolo Indirizzo: Corso Dante, 202 - 14100 Asti Tel. 0141 487674 Email: [email protected] SOC Dermatologia SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo ASO Alessandria - Direttore: dott. Mauro Azzini Indirizzo: Via Venezia,16 – 15100 Alessandria Tel. 0131 206492

Centri

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- SOC Dermatologia Ospedale Santa Croce e Carle - Direttore: dott. Michele Bertero Indirizzo: Via Michele Coppino, 26 –12100 Cuneo Tel. 0171 616714 Email: [email protected] SOC Dermatologia Ospedale di Vercelli - Direttore: dott. Tullio Silvestri Indirizzo: C.so M. Abbiate, 21 – 13100 Vercelli Tel. 0161 593238 Email: [email protected] SOC Dermatologia Ospedale degli Infermi Biella - Direttore: dott. Cesare Barbera Indirizzo: Via Caraccio, 5 – 13900 Biella Tel. 015 3503555 Email: [email protected] SOC Dermatologia Ospedale Casale Monferrato - Direttore: dott. Luigi Aulisa Indirizzo: Viale Giolitti, 2 – 15033 Casale Monferrato Tel. 0142 434713 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedali Riuniti di Ivrea - Direttore: dott. Mario Depaoli Indirizzo: p.zza Credenza, 2 - 10015 Ivrea Tel. 0125 414263 Email: [email protected] U.S.C. Dermatologia – Ospedali Riuniti di Bergamo - Direttore: Dott. Lorenzo MarchesiIndirizzo: largo Barozzi, 1 – 24128 Bergamo Tel. 035 269527 Email: [email protected] Divisione Dermatologia – A.O. Spedali Civili di Brescia - Direttore: Dott. Piergiacomo Calzavara PintonIndirizzo: piazzale Spedali Civili, 1 – 25125 Brescia Tel. 030 3995015 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – A.O. S. Anna - Direttore: Dott. Giuseppe LariaIndirizzo: via Napoleona, 60 – 22100 Como Tel. 031 5855385 Email: [email protected] Servizio di Dermatologia – A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona - Direttore: Dott. Gioachino CaresanaIndirizzo: via Largo Priori, 1 - 26100 Cremona Tel. 0372 405316 Email: [email protected] Dermatologia del Presidio “A. Manzoni” – A.O. Ospedale di Lecco - Direttore: Dott. Antonio CarcaterraIndirizzo: via dell’Eremo, 9/11 – 23900 Lecco Tel. 0341 489955 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – A.O. della Provincia di Lodi - Direttore: Dott. Franco BazzigaluppiIndirizzo: Strada Provinciale, 19 – 26966 Sant’Angelo Lodigiano Tel. 0371 251220 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – A.O. Carlo Poma - Direttore: Dott.ssa Maria Cristina PenitentiIndirizzo: Via Albertoni, 1 – 46100 Mantova Tel. 0376 201532 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena Direttore: Dott. Ruggero Caputo - Responsabile Centro Psoriasi: Dott. Angelo CattaneoIndirizzo: Via Pace, 9 - 20122 Milano Tel.: 0255035101 - 0255035106 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – A.O. San Paolo - Direttore: Prof. Carlo CrostiIndirizzo: via Antonio Di Rudinì, 8 – 20141 Milano Tel.: 02 81844232 Email: [email protected] Servizio di Dermatologia – Istituto Ortopedico Galeazzi - Direttore: Prof. Gianfranco AltomareIndirizzo: via Riccardo Galeazzi, 4 – 20161 Milano Tel.: 02 66214794 - 02 66214958 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – Istituto Clinico Humanitas - Direttore: Prof. Marcello MontiIndirizzo: via Manzoni, 56 – 20089 Rozzano Tel.: 02 82244620 Email: [email protected] U.S.Complessa di Dermosifilopatia - A.O. San Gerardo - Direttore: Dott. Dario CrippaIndirizzo: Via Pergolesi, 33 - 20052 Monza Tel. 039 2333394 Email: [email protected] Clinica Dermatologica – Policlinico San Matteo - Direttore: Prof. Giovanni BorroniIndirizzo: Viale Golgi, 19 – 27100 Pavia Tel. 0382 503495 Email: [email protected] Dermatologia – A.O. della Valtellina e della Valchiavenna - Direttore: Dott. Gianluigi SesanaIndirizzo: Via Stelvio, 25 – 23100 Sondrio Tel. 0342 521329 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – A.O. Fondazione Macchi - Direttore: Dott. Alberto MotoleseIndirizzo: Viale Luigi Borri, 57 – 21100 Varese Tel. 0332 278441 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – A.O. S. Antonio Abate - Direttore: Dott. Egidio BertaniIndirizzo: Via Pastori, 4 – 21013 Gallarate Tel. 0331 751247 Email: [email protected] Ambulatorio di Dermatologia - Policlinico San Donato - Direttore: dott. Giorgio MalagoliIndirizzo: Via R.Morandi, 30 - 20097 San Donato M.se (MI) Tel. 02 527741 Email: [email protected] U.O. Complessa di Dermatologia dell’Ospedale civile di Imperia - Direttore: dott. Giuseppe Cannata Indirizzo: Via S. Agata 57 – 18100 Imperia Tel. 0183 537232 - 537215 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia dell’Ospedale San Paolo di Savona - Direttore: dott. Alessandro Farris Indirizzo: via Genova, 30 – Località Valloria - 17100 Savona Tel. 019 8404314 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia dell’Ospedale civile Sant’Andrea di La Spezia - Direttore: dott. Guido Nazzari - dott.ssa Rossella Cestari Indirizzo: via Vittorio Veneto, 197 – 19100 La Spezia Tel. 0187 533303 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia dell’Ente Ospedaliero Galliera - Direttore: dott. Luigi Massone Indirizzo: Mura delle Cappuccine, 14 – 16128 Genova Tel. 010 5634271 Email: [email protected]

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- U.O. Clinica Dermatologica Universitaria dell’Azienda Ospedaliera San Martino e Cliniche Convenzionate Direttore: prof.ssa Aurora Parodi Indirizzo: Viale Benedetto XV, 7 – 16132 Genova Tel. 010 3538426 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia Ospedaliera dell’Azienda Ospedaliera San Martino - Direttore: dott.ssa Anna Nigro Indirizzo: l.go Rosanna Benzi, 10 – 16132 Genova Tel. 010 5552658 / 5552291 Email: [email protected] Alto Adige- U.O. di Dermatologia - Ospedale S. Chiara - Direttore: dott. Giuseppe Zumiani Indirizzo: Largo Medaglie d’Oro, 9 – 38100 Trento Tel. 0461 903247 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia - Ospedale S. Maria del Carmine - Direttore: dott. Giuseppe Zumiani Indirizzo: Corso Verona, 4 – 38068 Rovereto Tel. 0464 453215 Email: [email protected] Divisione Dermatologica - Ospedale L. Böhler Direttore: dott. Werner Wallnöfer Indirizzo: via Lorenz Böhler, 5 – 39100 Bolzano Tel. 0471 909922 Email: [email protected] Divisione Dermatologia e Venerologia - Ospedale Franz Tappeiner - Direttore: dott. Pierfrancesco Zampieri Indirizzo: Via Rossigni, 5 – 39012 Merano Tel.: 0473 251201 Email: [email protected] Divisione Dermatologia e Venerologia - Ospedale Brunico - Direttore: dott. Wolfang Vigl Indirizzo: Via Ospedale, 11 – 39031 Brunico Tel.: 0474 581230 Email: [email protected] Unità Operativa di Dermosifilopatia - Ospedale S. Martino - Direttore: dott. Enrico Carrabba Indirizzo: viale Europa 22 - Belluno Tel. 0437 216345 Email: [email protected] Unità operativa di Dermatologia - Direttore: Dott. Giampaolo Trevisan – Prof. Franco Torregrossa Indirizzo: viale Rodolfi, 37 - Vicenza Tel. 0444 753606 Email: [email protected] Unità Operativa di Dermatologia - Ospedale Cà Foncello - Direttore: dott.ssa Diva Simonetto Indirizzo: Via Scarpa - Treviso Tel. 0422 322517 Email: [email protected] Unità Operativa di Dermatologia di Mestre - Ospedale Umberto I - Direttore: dott. Patrizio Sedona Indirizzo: Via Circonvallazione 50 - 30173 Mestre Tel. 041 2607295 Email: [email protected] Unità Operativa di Dermatologia di Venezia - Ospedale S.S. Giovanni e Paolo Direttore: dott. Patrizio Sedona Indirizzo: Campo S.S. Giovanni e Paolo – Castello 6777 - 30100 Venezia Tel. 041 5294305 Email: [email protected] Unità Operativa di Dermatologia dell’Ospedale di Mirano - Direttore: dott. Giovanni Schiesari Indirizzo: Via Mariutto 76 - Mirano Tel. 041 5794401 - S.O.C. Dermatochirurgia - Ospedale di Rovigo - Direttore: dott. Willy Pagani Indirizzo: Viale Tre Martiri – 45100 Rovigo Tel. 0425 393522 Email: [email protected] Clinica Dermatologica Az. Ospedaliera Università di Padova - Direttore: Prof. Andrea Peserico Indirizzo: Via Cesare Battisti 206 - Padova Tel. 049 8212901 Email: [email protected] Clinica Dermatologica presso Ospedale Civile Maggiore - Direttore: Prof. Giampiero Girolomoni Indirizzo: Piazzale A. Stefani 1 - Verona Tel. 045 8072547 Email: [email protected] Venezia Giulia- UCO di Dermatologia e Venereologia dell’Università di Trieste - ASL – Ospedali Riuniti di Trieste Direttore: Prof. Piergiusto Trevisan - Responsabile Ambulatorio Psoriasi: dott. Franco KoKelj Indirizzo: Strada di Fiume 449 – 34149 Trieste Tel. 0403994529 Email: [email protected] SOC Clinica Dermatologica Azienda Policlinico Universitario di Udine - Ospedale Civile di Gemona Direttore: Prof. Pasquale Patrone Indirizzo: piazza Rodolone - 33013 Gemona del Friuli Tel. 0432 989388 Email: [email protected] SOC Dermatologia Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia di Udine Direttore: Dott.ssa Vanda Marzocchi Indirizzo: p.le S.Maria della Misericordia, 15 – 33100 Udine Tel. 04325521 Email: [email protected] SOC Dermatologia Azienda Ospedaliera Santa Maria degli Angeli di Pordenone Direttore: Dott.ssa Maria Teresa Corradin Indirizzo: Via Montereale, 24 – 33170 Pordenone Tel. 0434 399398 Email: [email protected] SOC Dermatologia Azienda per i Servizi Sanitari n. 2 Isontina - Direttore: Dott. Gianmichele Moise Indirizzo: Via Vittorio Veneto 174 – 34170 Gorizia Tel. 0481 592054 Email: [email protected] Romagna- U.O. Semplice Dipartimentale di Dermatologia - Ospedale Piacenza - Direttore: dott. Stefano Donelli Indirizzo: “Padiglione Belvedere” - Via Gadolini, 36 – 29100 Piacenza Tel. 0523 358030 Email: [email protected]

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- Centro di fototerapia - A.O. Universitaria di Parma - U.O. Dermatologia - Direttore: dott. Sergio Di Nuzzo Indirizzo: Via Gramsci 14 - 43100 Parma Tel. 0521 702003 Email: [email protected] Struttura Complessa di Dermatologia - Azienda Ospedaliera Arcispedale Direttore: dott. Giuseppe Albertini Indirizzo: V.le Risorgimento, 80 - 42100 Reggio Emilia Tel. 0522 296564 Email: [email protected] Clinica Dermatologica di Modena Policlinico - Direttore: dott. Alberto Giannetti Indirizzo: Via del Pozzo, 71 – 41100 Modena Tel. 059 4224264 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – Policlinico S. Orsola-Malpighi - Direttore: dott. Claudio Varotti Indirizzo: via Massarenti, 1 - 40138 Bologna Tel. 051 344598 Email: [email protected] Unità Operativa di Dermatologia - Presidio Ospedaliero Bellaria Maggiore Direttore: dott. Maurizio Reggiani Indirizzo: via Altura, 3 – 40139 Bologna Tel. 051 6225095 Email: [email protected] Azienda Ospedale Università Arcispedale S. Anna - Direttore: prof.ssa Annarosa Virgili Indirizzo: Corso Giovecca, 203 – 44100 Ferrara Tel. 0532 205825 Email: [email protected] Unità Operativa Aziendale di Dermatologia di Ravenna Direttore: dott. Giuseppe Gaddoni Indirizzo: Via Fiume Abbandonato, 134 - 48100 Ravenna Tel. 0544 286334 Email: [email protected] U.O. Dermatologia Ospedale G.B.Morgagni-L.Pieranto - Direttore: dott.ssa Maria Giovanna Righini Indirizzo: via C. Forlanini, 34 – Padiglione Morgagni – 47100 Forlì Tel.: 0543 735021 Email: [email protected] U.O. Dermatologia Ospedale M. Bufalini - Direttore: dott. Fabio Arcangeli Indirizzo: Viale Ghirotti, 236 – 47023 Cesena Tel. 0547 352725 Email: [email protected] U.O. Dermatologia Ospedale Infermi - Direttore: dott. Stefano Catrani Indirizzo: Via Settembrini, 2 – 47900 Rimini Tel. 0541 705001 Email: [email protected] Presidio Ospedaliero di Massa e Carrara - Direttore: dott. Silvio Battistini Indirizzo: via Sottomonte 1 – 54100 Massa Tel. 0585 493219 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale Campo di Marte - Direttore: dott.ssa Patrizia Martini Indirizzo: via Barbantini – 55100 Lucca Tel. 0583 9970539 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale di Pistoia - Direttore: dott. Andrea Giomi Indirizzo: viale Matteotti 19 – 51100 Pistoia Tel. 0573 352290 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale Misericordia e Dolce - Direttore: dott. Giovanni Lo Scocco Indirizzo: viale della Repubblica 240 – 59100 Prato Tel. 0574 434030 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedali Riuniti di Livorno - Direttore: dott. Massimo Ceccarini Indirizzo: viale Alfieri 36 – 57100 Livorno Tel. 0586 223242 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Presidio Ospedaliero San Donato - Direttore: dott. Antonio Castelli Indirizzo: via Pietro Nenni - 52100 Arezzo Tel. 0575 254509 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Presidio Ospedaliero Misericordia - Direttore: dott.ssa Maria Serrai Indirizzo: via Senese, 161 - 58100 Grosseto Tel. 0564485386 Email: [email protected] Dip. Scienze Dermatologiche Università di Firenze – Ospedale S. Maria Nuova Direttore: dott. Benvenuto Giannotti Indirizzo: Piazza S. Maria Nuova, 1 - 50123 Firenze Tel. 055 2344422 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – Ospedale S. Verdiana - Direttore: dott. Paolo Bruscino Indirizzo: Via dei Mille, 1 - 50051 Castel Fiorentino Tel. 0571 702617 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia - Ospedale Versilia - Direttore: dott. Franco Marsili Indirizzo: Via Aurelia, 335 – 55043 Lido di Camaiore Tel. 0584 6058661-3-4 Email: [email protected] Azienda Ospedaliera Senese - D.A.I. Medicina Clinica e Scienze Immunologiche Applicate - S.C di Dermatologia Direttore: dott. Michele Fimiani Indirizzo: Viale Bracci – 53100 Siena Tel. 0577 585421 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Azienda Ospedaliera Pisana - Direttore: dott. Paolo Barachini Indirizzo: Via Roma, 67 – 56127 Pisa Tel. 050 993029 Email: [email protected] U.O.Complessa Dermatologica di Fisio Terapia Dermatologica - Direttore: prof. Torello Lotti Indirizzo Via della Pergola 58/60 - 50122 Firenze Tel. 055 2758998 Email: [email protected] Ospedale Civile - Direttore: dott. Marco Ottaviani Indirizzo: Viale Stelluti Scala, 26 - 60044 Fabriano Tel. 0732 707426 Email: [email protected] Ospedale B. Eustachio - Direttore: dott. Elio Cilioni Grilli Indirizzo: Via del Glorioso, 18 – 62027 S. Severino Marche Tel. 0733 642328 Email: [email protected]

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- Unità Operativa di Dermatologia Ospedale di Macerata - Direttore: dott. Marco Simonacci Indirizzo: via Santa Lucia, 2 – 62100 Macerata Tel. 0733257436 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale A. Murri - Direttore: dott. Giorgio Filosa Indirizzo: Via dei Colli, 52 – 60035 Jesi Tel. 0731 534145 Email: [email protected] U.O. Clinica Dermatologica Ospedale Umberto I - Direttore: dott.ssa Annamaria Offidani ndirizzo: Via Conca, 71 – 60020 Torrette di Ancona Tel. 071 5963432 Email: [email protected] U.O. Dermatologia INRCA/IRCCS - Direttore: dott. Giuseppe Ricotti Indirizzo: Via della Montagnola, 81 – 60100 Ancona Tel. 071 8003309 - 8003584 Email: [email protected] Sezione di Dermatologia Clinica, Allergologia e Venereologia - Università degli Studi di Perugia, Dipartimen-to Specialità Medico-Chirurgiche e Sanità Pubblica - Policlinico Monteluce Direttore: Prof. Paolo Lisi Indirizzo: Via Brunamonti, 51 – 06100 Perugia Tel. 075 5731388 Email: [email protected] Dipartimento Specialità Medico - Chirurgiche e Sanità Pubblica Clinica Dermatologica Azienda Ospedaliera “S. Maria” - Terni - Direttore: prof.ssa Manuela Papini Indirizzo: Viale Tristano Di Joannuccio, 1 - 05100 Terni Tel. 0744 404781 Email: [email protected] Istituto Dermopatico dell’Immacolata - Responsabile: prof. Luca M. Chinni Indirizzo: Via dei Monti di Creta, 104 - 00167 Roma Tel. 0666462280 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Azienda Ospedaliera Sant’Andrea - Responsabile: prof.ssa Germana Camplone Indirizzo: Via di Grottarossa 1035 - 00189 Roma Tel. 06 33775270 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Azienda Policlinico Umberto I° - Direttore: Prof. Stefano Calvieri Responsabili: dott.ssa Franca Cantoresi - dott. Antonio Richetta Indirizzo: viale del Policlinico, 155 - 00161 Roma Tel. 06 49976925 Email: [email protected] Clinica Dermatologica - Università Cattolica del Sacro Cuore Policlinico A. Gemelli Direttore: dott. Pier Luigi Amerio Indirizzo: largo A. Gemelli, 8 – 00168 Roma Tel. 06 30154227 Email: [email protected] Istituto Dermatologico San Gallicano - Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Direttore: dott. Mauro Picardo Indirizzo: via Chianesi, 53 – 00144 Roma Tel. 06 52662798-9 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia Aziendale - Ospedale di Frascati Azienda USL Roma H Responsabile: dott. Maurizio Zampetti Indirizzo: via Tuscolana, 2 - 00044 Frascati Tel. 06 94044306 Email: [email protected] U.O. Semplice Dermatologia - Azienda Ospedaliera San Camillo - ForlaniniDirettore: Dott. Giovanni Cruciani Indirizzo: p.zza Carlo Forlanini, 1 – 00151 Roma Tel. 06 58704640 Email: [email protected] Azienda USL Roma C - Ospedale S. Eugenio - Responsabile. dott.ssa Rosanna Barbati Indirizzo: Piazzale Dell’Umanesimo, 10 - 00144 Roma Tel. 06.51002329 Email: [email protected] Clinica Dermatologica - A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata - Direttore: Prof. Sergio Chimenti Indirizzo: viale Oxford, 81 - 00133 Roma Tel. 06 20902739 Email: [email protected] Clinica Dermatologica - Policlinico “SS. Annunziata” Chieti - Direttore: Prof. Antonello Tulli Responsabile Ambulatorio Psoriasi: Dr. Paolo Amerio, Dr. Maria Andreassi Indirizzo: via dei Vestini – 66100 Chieti Tel. 0871 358040 Email: [email protected] Unità Operativa Dermatologia - Ospedale Civico “Renzetti” Lanciano - Direttore: Dr. Nunzio Pollice Responsabile Ambulatorio Psoriasi: Dr. Fabio De Francesco Indirizzo: via per Fossacesia 1 – 66034 Lanciano Tel. 0872 706263 Email: [email protected] Unità Operativa Complessa Dermatologia - Presidio Ospedaliero “S.Salvatore” L’Aquila Direttore: Dr. Giovanni Flati - Responsabile Ambulatorio Psoriasi: Dr. Giovanni Flati Indirizzo: loc. Coppito - 67100 L’Aquila Tel. 0862 368729-739 Email: [email protected] Unità Operativa Complessa Dermatologia - Ospedale Civile Pescara - Direttore: Dr. Vittorio Pierfelice Responsabile Ambulatorio Psoriasi: Dr. Manuela De Massis, Dr. Francesco Todisco Indirizzo: Via Fonte Romana, 8 - 65124 Pescara Tel 085 4252456 Email: [email protected] U.O.S. Dipartimentale di Dermatologia Oncologica Molecolare Università degli Studi di L’Aquila - P.O. San Salvatore - Direttore: prof.ssa Ketty Peris Indirizzo: via L. Natali - 67100 L’Aquila Tel. 0862 368517 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale Civile Mazzini -Direttore: dott.ssa Donatella Fasciocco Responsabile Ambulatorio Psoriasi: dott.ssa Patrizia Nespoli Indirizzo: p.zza Italia, 1 - 64100 Teramo Tel. 0861429734 Email: [email protected]

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Molise- U.O. Dermatologia - P.O. Cardarelli - Direttore: dott.ssa Cristina Mastronardi Indirizzo: Contrada Tappino - 86100 Campobasso Tel. 087 4409280 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia – Dipartimento di Patologia Sistematica - Direttore: prof. Fabio Ayala Indirizzo: via Pansini, 5 – 80131 Napoli Tel. 081 7462460 Email: [email protected] DAS Dermatologia – U.O.C. Clinica Dermatologica e Venerologia - Direttore: Prof. Vincenzo Ruocco Indirizzo: via Pansini, 5 – 80131 Napoli Tel. 081 5666828 Email: [email protected] U.O. Clinica Dermatologica Malattie Veneree e Parassitarie - Direttore: Prof. Gabriele Argenziano Indirizzo: Via Pansini, 5 – 80131 Napoli Tel. 081 5666676 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia e Fototerapia - P.O. “Sacro Cuore di Gesù” - Direttore: dott.ssa Antonia Galluccio Indirizzo: Viale Principe di Napoli 14 – 82100 Benevento Tel. 0824 771470 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia - Ospedale S. Gennaro - Direttore: dott. Giuseppe Berruti Indirizzo: via S. Gennaro dei Poveri, 25 - 80125 Napoli Tel. 081 2545199 Email: [email protected] U.O. Dermatologia – P.O. “Tortora” Pagani - Direttore: dott. Domenico Giorgiano Indirizzo: via De Gasperi, 5 – 84016 Pagani Tel. 081 9213507 Email: [email protected] Unità Operativa Dermatologica - Ospedale S. Maria della Speranza Direttore: dott. Francesco Musumeci – dott. Bruno Brunetti Indirizzo: Via Fiorignano, 1 – 84091 Battipaglia Tel.: 0828 674383 - 0828 674204 Email: [email protected] - [email protected] U.O. Semplice Dermatologia Ospedale di Polla e S. Arsenio - Direttore: dott. Sergio De Paola Indirizzo: via San Rocco - 84037 Sant’Arsenio Tel. 0975 373661 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia - Ospedale S.G. Moscati - Direttore: dott.ssa M.Antonietta Belli Indirizzo: contrada Pennini - 83100 Avellino Tel. 0825 203869 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia - Ospedale Rummo - Direttore: dott. Francesco Cusano Indirizzo: via dell’Angelo – 82100 Benevento Tel. 0824 57458 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia - Ospedale San Sebastiano - Direttore: prof. Umberto Raimondo - dott.ssa G.Scotto Di Luzio Indirizzo: Via Palasciano - 81100 Caserta Tel. 0823 232426 Email: [email protected] U.O.C. Dermatologia - Ospedale S. Giovanni Di Dio - Direttore: dott. Dario Donadio Indirizzo: Via San Leonardo – 84131 Salerno Tel. 089 672539 Email: [email protected] U.O.S. Dipartimentale di Dermatologia - P.O. Ascalesi - Responsabile: dott. Salvatore Ceparano Indirizzo: via Egiziaca a Forcella, 31 - 80139 Napoli Tel. 081 2542090 Email: [email protected] U.O. Struttura Complessa di Dermatologia dell’Azienda Ospedaliera S. Carlo di Potenza Direttore: Dr. Federico Ricciuti Indirizzo: via P. Potito, 1 – 85100 Potenza Tel. 0971 612216 Email: [email protected] - Unità Operativa Dermatologia II - Azienda Ospedaliera Policlinico Consorziale Bari Direttore: prof. Gino Antonio Vena Indirizzo: Piazza Giulio Cesare, 11 – 70124 Bari Tel. 080 5478920 Email: [email protected] Azienda Ospedaliero-Universitaria - Ospedali Riuniti - Direttore: dott. Gianfranco Fenizi Indirizzo: Viale Pinto – 71100 Foggia Tel. 0881 732014 Email: [email protected] U.O. Complessa di Dermatologia e Chirurgia Dermatologica Ospedale SS. Annunziata Direttore: dott. Emanuele Vozza Indirizzo: Via Bruno, 1 – 74100 Taranto Tel. 099 4585535 - Unità Operativa Complessa di Dermatologia P.O. Perrino di Brindisi - Azienda USL BR/1 Direttore: dott. Vincenzo Altamura Indirizzo:Strada Provinciale per Mesagne - 72100 Brindisi Tel. 0831 537311 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale Militare di Taranto - Direttore: dott. Vito Ingordo Indirizzo: Via Pupino 1 – 74100 Taranto Tel. 099 7750209 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza - Direttore: dott. Michele Lomuto Indirizzo: viale Cappuccini – 71013 S.Giovanni Rotondo Tel. 0882 410352 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale V. Fazzi Direttore: dott. Giuseppe Quarta - Responsabile: dott. Maurizio Congedo Indirizzo: Piazza F. Muratore - 73100 Lecce Tel. 0832 661154 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale S. Giovanni di Dio - Direttore: dott. Lorenzo Donato Indirizzo: Largo Bologna – 88900 Crotone Tel. 0962 924288 Email: [email protected]

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- U.O. Dermatologia - Ospedale Civile - Direttore: dott. Francesco Anastasio Indirizzo: Via Sen. A. Perugini – 88046 Lamezia Terme Tel. 0968 208828 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale Civile - Direttore: dott. Vincenzo Schirripa Indirizzo: Contrada Verga – 88044 Locri Tel. 0964 399605 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - P.O. Melito Porto Salvo - Direttore: dott. Santo Dattola Indirizzo: Via Garibaldi – 89063 Melito Tel. 0965 774177 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - P.O. Mariano Santo - Direttore: dott. Santo Spadafora Indirizzo: contrada Muoio Piccolo - 87100 Cosenza Tel. 0984 681789/744 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - A.O. Pugliese Ciaccio - Direttore: dott. Giancarlo Valenti Indirizzo: Viale Pio X – 88100 Catanzaro Tel. 0961 883360 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - A.O. Bianchi-Melacrino-Morelli - Direttore: dott.ssa Maria Carmela Arcidiaco Indirizzo: Via Melacrino – 89100 Reggio Calabria Tel. 0965 397342 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - A.O. Ospedale “S. Elia” - Direttore: Dott. Giovanni Scuderi Indirizzo: Via L. Russo, 6 – 93100 Caltanissetta Tel. 0934 559438 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - A.O. “Garibaldi-S.L.Currò-Ascoli Tomaselli” - Direttore: Dott. Stefano La Greca Indirizzo: Via P. Gaifami, 18 – 95100 Catania Tel. 095 7594311 Email: [email protected] Clinica Dermatologica - Università di Catania - P.O. ”V. Emanuele-Ferrarotto-S. Bambino” Direttore: Prof. Giuseppe Micali Indirizzo: Via G. Clementi, 36 – 95100 Catania Tel. 095 321705 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia e M.S.T. – A.O. “Umberto I” - Direttore: Dott. Ugo Claudio Agozzino Indirizzo: Via Trieste – 94100 Enna Tel. 0935 516994 Email: [email protected] U.O.C. di Dermatologia - P.O. “Cutroni Zodda” - Direttore: Dott. Giuseppe Santoro Indirizzo: Via Cattafi – 98051 Barcellona Pozzo di Gotto (ME) Tel.: 090 9751767 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia – A.O. “Papardo” - Direttore: Dott. Antonio Puglisi Indirizzo: Contrada Sperone – 98100 Messina Tel. 090 3993566 Email: [email protected] U.O.C. di Dermatologia – A.O.U. “G. Martino” - Direttore: Prof. Biagio Guarneri Indirizzo: Via Consolare Valeria – 98122 Messina Tel. 090 2212891 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia - RNAS “Civico-Di Gristina-M. Ascoli” - Direttore: Prof. Salvatore Amato Indirizzo: Via Carmelo Lazzaro – 90100 Palermo Tel. 091 6662745 Email: [email protected] U.O.C. di Dermatologia – A.O.U. “P. Giaccone” - Direttore: Prof. Mario Aricò Indirizzo: Via del Vespro, 129 - 90127 Palermo Tel. 091 6554002 Email: [email protected] U.O.C. di Dermatologia – A.O. “Umberto I” - Direttore: Dott. Giampiero Castelli Indirizzo: Via Testa Ferrata, 1 – 96100 Siracusa Tel. 0931 724566 Email: [email protected] U.O. di Dermatologia – A.O. “S. Antonio Abate” - Direttore: Dott. Leonardo Zichichi Indirizzo: Via Cosenza – Raganzili – 91100 Trapani Tel. 0923 809613 Email: [email protected] U.O.C. di Dermatologia - Azienda Ospedaliera Universitaria - Presidio Vittorio Emanuele Direttore: Dr. Maurizio Pettinato Indirizzo: Via Plebiscito, 628 - 95100 Catania Tel. 095 7435180 e-mail: [email protected] Clinica Dermatologica - Università di Cagliari – P.O. S. Giovanni di Dio - Direttore: prof. Nicola Aste Indirizzo: via Ospedale, 46 – 09100 Cagliari Tel. 070 6092326 Email: [email protected] Clinica Dermatologica - Università di Sassari - Direttore: prof.ssa Francesca Cottoni Indirizzo: viale San Pietro, 43 – 07100 Sassari Tel. 079 228547 Email: [email protected] U.O. Dermatologia - Ospedale S. Francesco - Direttore: dott. Salvatore Deledda Indirizzo: via Sen. Mannironi – 08100 Nuoro Tel. 0784 240245 Email: [email protected]

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Politica Sanitaria

Efalizumab ed Etanercept nel trattamento della Psoriasi

TORELLO LOTTIDirettore U.O. Dermatologica ComplessaDirettore Centro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomaticae mail: [email protected]

MAURIZIO DALMASODirettore Sanitario, Azienda Policlinico Umberto I, Romae mail: [email protected]

The British organization NICE, aiming to promote health status and to prevent and treat disorders, has recently published a useful document assessing and comparing the use of Etanercept and Efalizumab for the treatment of psoriasis. The analysis, conducted on the basis of a systematic review of all available data from controlled clinical studies on these two drugs, and from main systemic therapies for psoriasis, has paid particular attention to their clinical effectiveness, safety and costeffectiveness ratio.

Report di valutazione del National Institute for Clinical Excellence (NICE), 2005

Lo studio condotto dall’organiz-zazione indipendente NICE è

un documento particolarmente dettagliato e utile, che consente un’accurata analisi comparativa ad ampio spettro tra Etanercept ed Efalizumab, e del quale si ritiene utile in questa sede offrire una sintesi dei principali risultati di efficacia e sicurezza, oltre a una presentazione dell’originale modello economico svilup-pato dal NICE per definire il reale valore costo-efficacia (1) dell’impiego di tali farmaci nel trattamento della psoriasi.

BackgroundLa psoriasi è una malattia infiam-matoria che colpisce la cute e le articolazioni, a decorso cronico, con una storia naturale

molto variabile, che prevede fasi di miglioramento, di re-missione spontanea e di esa-cerbazione. È una malattia ubiquitaria, che colpisce il 2-3% della popolazione mondiale, con tassi di prevalenza variabili tra lo 0,5 e il 4,6%. Nonostante l’eziopatogenesi della psoriasi non sia ancora del tutto cono-sciuta, è ormai certo il ruolo di primo piano svolto dal sistema immunitario, e in modo partico-lare dai linfociti T e da alcune classi di citochine prevalente-mente prodotte dalla sottoclasse linfocitaria T helper 1.Trattamenti topici per la pso-riasi, utilizzabili in caso di malattia lieve-moderata, inclu-dono emollienti, cheratolitici, corticosteroidi, analoghi della

vitamina D, catrami e ditranolo, tazarotene. In caso di psoriasi di grado moderato-severo è ne-cessario ricorrere a trattamenti sistemici, rappresentati da acitre-tina, metotrexate, ciclosporina, fototerapia a raggi UVB, UVB a banda stretta, fotochemioterapia con psoraleni e UVA (PUVA), che generalmente consentono la remissione della sintomatolo-gia clinica. Recentemente sono stati introdotti farmaci cosiddetti “biologici” in grado di interferire selettivamente con bersagli chia-ve nella cascata infiammatoria alla base della patogenesi della psoriasi. Tra di essi Etaner-cept ed Efalizumab occupano senz’altro un posto di rilievo.Etanercept è una proteina di fusione ricombinante costituita

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da due domini extracellulari del recettore p75 per il TNFa uniti al frammento Fc per le IgG1 umane: attraverso il legame con il TNFa, e in parte anche con il TNFb, è in grado di neutralizzare l’effetto pro-infiammatorio svolto da tale citochina nella patoge-nesi della psoriasi. Si tratta di un farmaco per autosomministra-zione sottocutanea, al dosaggio di 25 o 50 mg/die due volte alla settimana.L’Efalizumab è un anticorpo monoclinale umanizzato che si lega al CD11a (LFA-1). Il legame tra l’LFA-1 del lin-focita e la molecola di adesione ICAM-1 espressa sulla super-ficie della cellula presentante l’antigene costituisce un impor-tante segnale co-stimolatorio per l’attivazione dei linfociti T. L’interazione tra LFA-1 e ICAM-1 espresso sulla superficie delle cellule endoteliali consente il passaggio dei linfociti T dai vasi al derma. Efalizumab quindi ar-resta la migrazione dei linfociti T e ne previene l’attivazione. Il far-maco si somministra alla dose di 1 mg/kg/settimana, per iniezione sottocutanea.

Efficacia clinica Le evidenze di efficacia clinica valutate dal NICE si riferiscono complessivamente a 39 studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo, di cui 3 condotti con Etanercept (totale 1138 pazienti), 5 con Efalizumab (2963 pazienti), 10 sui principali effetti collaterali e 24 sull’efficacia di altre terapie per la psoriasi di grado mode-rato e severo.I risultati degli studi su Etaner-cept hanno mostrato un ottimo profilo di efficacia, testimoniato dai relativi miglioramenti degli indici PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Infatti si è regi-strato, dopo 12 settimane di terapia, il raggiungimento del PASI50 (miglioramento del 50% del valore iniziale) nel 62% dei

pazienti, del PASI75 (miglio-ramento del 75% del valore ini-ziale) nel 33% dei pazienti, del PASI90 (miglioramento del 90% del valore iniziale) nell’11% dei pazienti, mentre nel 40% dei casi sono state riportate remis-sioni complete, o quasi, della patologia cutanea. Inoltre è stato analizzato l’impatto della terapia con Etanercept sulla qualità di vita, verificato tramite test spe-cifici (DLQI: Dermatology Life Quality Index): i risultati sono stati assai promettenti, mostran-do un miglioramento statistica-mente significativo di tale indice nel 59% dei casi trattati, rispetto al 9% ottenuto dai casi cui era somministrato placebo. L’efficacia clinica dell’Efalizumab alla dose di 1 mg/kg una volta alla settimana è stata invece verificata in 5 studi, e anch’essa è stata piuttosto valida, sebbene lievemente inferiore rispetto a Etanercept. Al termine delle 12 settimane di trattamento, i risultati ottenuti hanno docu-mentato un raggiungimento del PASI50 nel 55% dei casi, del PASI75 nel 27% dei casi, del PASI90 nel 4,3% dei casi, complessivamente riportando una remissione completa, o quasi, nel 27% dei pazienti trat-tati. Sembra inoltre che la risposta clinica ottenuta sia più duratura per l’Etanercept, per lo meno a medio termine, e quest’ultimo mantiene intatta efficacia in caso di reintroduzione dopo recidiva di malattia, mentre su questo punto i dati relativi a Efalizumab sono lacunosi.Etanercept 25 mg ha mostra-to tassi di risposta più elevati dell’Efalizumab, che sembra es-sere invece più efficace del solo Fumaderm e del placebo, e un più lungo periodo di remissione alla sospensione.

TollerabilitàL’effetto avverso più comune riportato durante terapia con

Etanercept è stato la comparsa di reazioni cutanee nel sito di inie-zione, mentre sono riportate in-fezioni lievi ma non più di quanto osservato nei controlli placebo. In generale il trattamento con tale farmaco è stato ben tol-lerato a breve e lungo termine, con l’unica lacuna riguardante la scarsità di evidenze scientifiche relative a eventi avversi seri ma infrequenti. I più comuni effetti avversi ri-portati dagli studi condotti con Efalizumab sono invece stati cefalea, brividi, nausea, mial-gie, dolori e febbre. In ogni caso tali effetti collaterali sono per lo più di scarsa entità, e general-mente non hanno condizionato l’uscita dei pazienti dallo studio. I dati più a lungo termine dispo-nibili non superano i 3 anni, ma sembrano essere sovrap-ponibili a quelli osservati nelle 12 settimane. Il limite è legato alla scarsità di dati relativi a pos-sibili eventi avversi importanti o gravi fenomeni infettivi per tale farmaco.

Valutazione economicaUn’importante sezione del report sviluppato dal NICE sull’impiego di Etanercept ed Efalizumab nel-la psoriasi è rappresentata dalla valutazione farmaco-economica dei due farmaci. È fondamentale sottolineare che, indipenden-temente dai modelli economici preesistenti sviluppati dalle ri-spettive aziende farmaceutiche produttrici dei due farmaci, il NICE ha elaborato un modello economico ex novo (modello di York), basato su tutti i dati generati dagli studi clinici per entrambe le terapie biologiche considerate. Questo modello indipendente rende possibile in-fatti in prima analisi confrontare i due trattamenti biologici tra loro e con il placebo. In seconda analisi, il modello di York viene applicato anche ad altre terapie sistemiche comunemente usate nella terapia della psoriasi (infli-

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ximab, ciclosporina, metotrexate e fumaderm). Gli effetti sulla salute sono valutati tramite un test sulla qualità di vita (Quality-Adjusted Life Years - QALYs), e uno specifico per la risposta cli-nica (PASI).L’obiettivo del modello di York è di stabilire la migliore sequenza terapeutica basata su soglie alternative di valori per costo-efficacia. Comparando Etaner-cept, Efalizumab e placebo, i risultati del modello di York suggeriscono che le terapie biologiche avrebbero un vantag-gioso rapporto costo-efficacia per i pazienti con psoriasi da mo-derata a severa se la volontà di spesa (Willingness to Pay-WTP) del Sistema Sanitario Nazionale fosse circa £ 60.000 per il livello QALY raggiunto. Nei pazienti con un basso livel-lo di partenza di qualità di vita (4° quartile DLQI), Efalizumab, Etanercept 25 mg a sommini-strazione intermittente o con-tinua ed Etanercept 50 mg a somministrazione intermittente sarebbero costo-efficaci in-seriti in una sequenza terapeu-tica se la volontà di spesa fosse rispettivamente £ 45.000, £ 35.000, £ 45.000 e £ 65.000 per QALY raggiunto. Nei pazienti che sono ad alto rischio di ospe-dalizzazione (21 giorni/anno) tali terapie risulterebbero costo-effi-caci come parte di un progetto terapeutico finché la volontà di spesa fosse rispettivamente pari a £ 25.000, £ 20.000, £ 25.000 e £ 45.000 per QALY raggiunto. In seconda analisi, applicando lo stesso modello a uno spet-tro terapeutico comparativo più ampio, la sequenza miglio-re costo-efficacia realizzabile vede il trattamento con Etaner-cept precedere quello con Efalizumab.

ConclusioniL’avvento dei farmaci biologici per il trattamento sistemico di alcune patologie reumatiche

e dermatologiche di natura in-fiammatoria ha significativa-mente ampliato la potenzialità terapeutica in pazienti che non rispondono adeguatamente ai trattamenti convenzionali. Attual-mente il ruolo dei biologici è aval-lato dalle linee guida europee, che li includono negli algoritmi terapeutici sulla base dei sod-disfacenti dati di efficacia e si-curezza evidenziati negli studi clinici (2, 3). Tuttavia, trattan-dosi di farmaci innovativi ad alto contenuto tecnologico, e con-seguentemente a elevato costo, anche la valutazione economica dei biologici si pone come para-metro rilevante nel processo globale di scelta terapeutica. Il report del NICE rappresenta pertanto un’utile integrazione alle linee guida esistenti, in quanto affianca, alla valutazione di efficacia e tollerabilità, an-che l’analisi del costo-efficacia per questi due importanti far-maci, attualmente autorizzati in Europa per il trattamento della psoriasi.Gli studi indicano che sia Etaner-cept sia Efalizumab sono efficaci nei pazienti affetti da psoriasi da moderata a severa. Etanercept sembra mostrare un profilo di efficacia superiore, sia a 25 mg che a 50 mg, con remissione clinica fino a 24 settimane dopo la sospensione del trattamento mentre non vi sono evidenze di un altrettanto prolungato man-tenimento per quanto riguarda l’Efalizumab. Entrambi i farmaci hanno mostrato un buon profilo di sicurezza e tollerabilità, con uniche riserve legate ai poten-ziali effetti avversi seri ma rari soprattutto per quanto concerne Efalizumab, in cui mancano an-cora dati controllati a lungo ter-mine. Tra i principali vantaggi del mo-dello economico proposto dal NICE vi è senza dubbio la valu-tazione della probabilità che un trattamento sia efficace, e ciò è tanto più vero per farmaci come i

biologici il cui background tecno-logico spiega i costi spesso su-periori alle terapie tradizionali. Se tale tendenza è confermata anche in questo report, vengono evidenziati due importanti con-cetti: il primo è la comparazione diretta in termini di costo-effica-cia tra i due biologici, il secondo è l’individuazione di particolari categorie di pazienti per i quali il rapporto tra costi e benefici sarebbe ampiamente vantag-gioso utilizzando tali biologici. Etanercept 25 mg è risultato di gran lunga più costo-efficace ri-spetto a Efalizumab, mentre tale differenza si attenua a dosaggio di 50 mg; inoltre tale tendenza è confermata anche in caso di uti-lizzo dei biologici come parte di strategia terapeutica comples-sa. Il miglior rapporto costo-ef-ficacia, infine, legato all’utilizzo di entrambi tali biologici è stato riscontrato in due categorie di pazienti: quelli con livello di qualità di vita basale basso e quelli a maggior rischio di ospe-dalizzazione dopo il fallimento delle terapie di cosiddetta prima linea.Ulteriori valutazioni economi-che andranno programmate per verificare la convenienza di as-sociare altri tipi di trattamento allo scopo di prolungare l’effetto terapeutico raggiunto e ridurre il numero e/o la durata dei cicli farmacologici.

Bibliografia1. NICE National Institute for Clinical Excellence. Etanercept and Inflixi-mab for the Treatment of Psoriatic Arthritis 2005; www.nice.org.uk.

2. Sterry W, Barker J, Boehncke WH et al. Biological therapies in the sy-stemic management of psoriasis: International Consensus Conferen-ce. Br. J. Dermatol. 2004, 151 Suppl 69: 3-17.

3. Smith CH, Anstey AV, Barker JN et al. British Association of Dermatolo-gists guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. Br. J. Dermatol. 2005, 153(3): 486-97.

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Epidemiologia della psoriasi

FRANCO KOKELJ

Istituto di Clinica Dermatologica, Azienda Ospedaliera Universitaria

Triestee-mail: [email protected]

Psoriasis is a chronic, immuno-mediated inflammatory disorder, involving many millions of patients all around the world and more than two millions in Italy. Its prevalence and incidence vary in different races and geographical areas. Psoriasis is favoured by genetic and extragenetic factors; in this paper we review the extragenetic factors which are to be considered in the management of this disorder in order to limit, or avoid, the use of pharmacological drugs.

Nel momento in cui nuovi farmaci con meccanismo

di azione selettivo vengono proposti per il trattamento della psoriasi, appare necessario conoscere la frequenza e la dif-fusione di questa malattia nella popolazione come base per una corretta programmazione sanitaria. Al giorno d’oggi si ritiene che circa 80-100.000.000 di persone al mondo soffrano di psoriasi e che 7.500.000 di queste vivano in Europa. Un quarto circa di questi pazienti soffre di forme di gravità me-dio-severa (PASI >10) che richiedono terapie sistemiche.Lo studio delle epidemiologie delle malattie cutanee è stato per lungo tempo trascurato dai dermatologi limitandosi, gli studi e le conoscenze, a studi osservazionali e aneddotici con limitato valore scientifico.L’epidemiologia, ovvero lo stu-dio delle malattie in rapporto alla popolazione, ha come fine la conoscenza e la possibile prevenzione delle malattie; solo negli ultimi anni vi è stato un aumento dell’interesse per

lo studio epidemiologico della psoriasi. In questa presen-tazione riassumeremo le più recenti acquisizioni in tema di incidenza e prevalenza della malattia e nozioni sui princi-pali fattori di rischio e sulla prognosi della malattia stessa.

Incidenza e prevalenzaCi sono pochi dati scienti-ficamente validi disponibili sull’incidenza, ovvero “sulla percentuale di popolazione che sviluppa una determinata pa-tologia in un intervallo di tempo definito”, della psoriasi in popo-lazioni ben definite. Bell et al. (1) nel 1991 descrissero una popo-lazione di cittadini di Rochester seguita per 3 anni, costituita da pazienti che si erano presentati per la prima volta a un medi-co per il problema “psoriasi”. L’incidenza grezza risultò di 57,6 x 100.000 persone per anno. Gli studi di prevalenza, cioè “la percentuale di una definita popolazione che presenta una determinata patologia”, sono invece di più facile attuazione e sottolineano notevoli variazio-

ni in base all’area geografica e alle diverse razze (figura 1). La prevalenza della psoriasi ri-sulta particolarmente bassa nei Lapponi e nelle popolazioni afri-cane. In Europa la prevalenza risulta più alta nei paesi nordici rispetto a quelli mediterranei, probabilmente per effetto dei fattori climatici e ambientali. Per quanto riguarda il sesso, nei vari studi non appaiono differenze significative, anche se un lavoro (13) ne ha indicato una com-parsa mediamente più precoce nelle donne rispetto ai maschi.L’epidemiologia, oltre a rap-presentare lo studio della distribuzione di una malattia nella popolazione, è uno stru-mento semplice e diretto per evidenziare le cause e i fattori di rischio della stessa malattia.

Fattori di rischio extrageneticiOrmai da molti anni è accettato che la psoriasi sia attivata, in soggetti predisposti, da fattori scatenanti, quali lo stress, al-cune infezioni, la dieta, l’alcool, il fumo etc. Il problema principale dello studio di questi fattori di

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rischio è la difficoltà di attribuire retrospettivamente la presenza di una relazione temporale fra un determinato fattore di rischio e l’insorgenza della psoriasi. A tutt’oggi non vi sono dati epi-demiologici completi per quanto riguarda i rapporti fra alimen-tazione in generale e psoriasi. Alcuni studi (3) hanno ipotiz-zato un ruolo protettivo dalla psoriasi di un’alimentazione ricca di frutta e verdura, men-tre l’aggiunta alla dieta di olio di pesce sembra possa dare dei benefici nella psoriasi attiva.Le evidenze sul ruolo del con-sumo e/o abuso di alcool nel determinismo della psoriasi sono in parte ancora contro-verse. Alcuni studi hanno evi-denziato una relazione fra le manifestazioni della psoriasi e l’abuso di alcool (14, 15) però la gran parte degli studi con ri-sultati positivi non è in grado di escludere che l’associazione sia un epifenomeno della situazio-ne di disagio di questi pazienti.Anche il fumo è uno dei fattori più frequentemente chiamati in cau-sa come favorente e scatenante la psoriasi; anche per questo problema i dati non sono ancora definitivi. Nel 1992 Naldi et al. (16) in uno studio multicentrico caso-controllo basato su intervi-ste a pazienti giunse alla con-

clusione che il rischio di psoriasi è più alto nei fumatori abituali rispetto ai non fumatori. In par-ticolare, lo studio di Naldi (17) sottolinea come l’associazione fumo-alcool sia, nei maschi, particolarmente importante nel-lo scatenamento della psoriasi.Nel 1993 Farber e Nell (18) presentarono una review degli studi loro e della letteratura sul ruolo dello stress emozionale, sull’induzione e riacutizzazione della psoriasi. Gli stessi autori in passato (19) avevano sotto-lineato la relazione fra lo stress emozionale e la gravità della psoriasi, mentre Al’ Abbadue (20) aveva evidenziato come i fattori emozionali possono es-sere più importanti degli altri – fumo, alcool, alimentazione, traumi etc. – nello scatenare l’eruzione psoriasica. A rinfor-zare il ruolo dello stress vi è lo studio controllato di Gaston et al. (21) che documenta come tecniche di riduzione dei fattori stressanti possono essere utili nel ridurre i sintomi della psoriasi.

Storia naturale e prognosiPiù complesso ancora è lo stu-dio epidemiologico della du-rata e prognosi di una malattia complessa e multiforme come la psoriasi, per la difficoltà di rac-cogliere un campione sufficien-

temente ampio e seguirlo per un tempo sufficientemente lungo. Al momento non esiste nessuno studio che corrisponda a queste caratteristiche. La psoriasi sem-bra essere una malattia cer-tamente con una componente genetica, in cui molti fattori extra-genetici intervengono su un decorso abitualmente progres-sivo (13). Le remissioni, spesso spontanee, avvengono con fre-quenza estremamente variabile (17-55%) e sono influenzate da fattori stagionali, climatici, ambientali e psicologici. Le in-terferenze di altre patologie e l’assunzione/sospensione di te-rapie per queste patologie rap-presentano dei bias difficilmente monitorabili. La modifica dello stile di vita, l’inserimento di abi-tudini non farmacologiche quali l’idratazione, l’uso di detergenti meno irritanti, l’evitare situazioni e abitudini che il singolo paziente psoriasico individua, rappresen-tano tutti dei fattori difficilmente valutabili in studi di lunga durata, anche correttamente progettati.

Conclusioni Come già ricordato, è solo da pochi anni che i dermatologi hanno iniziato a studiare in modo scientifico l’epidemiologia delle principali malattie cuta-nee. I problemi ancora aperti da questo punto di vista rimangono numerosi: andrà meglio chiarito se la malattia che chiamiamo psoriasi sia una singola entità patologica o un insieme di due o più forme cliniche, ciascuna con caratteristiche proprie. In particolare, andranno appro-fonditi i diversi fattori di rischio, genetici ed extragenetici, e il ruolo di questi sull’evoluzione e la prognosi della malattia. Bibliografia1. Bell LM, Sedlak R, Beard MC et al. Incidence of psoriasis in Roche-ster, Min. 1980/83. Arch. Dermatol. 1991, 127: 1184-1187.

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Dalla letteratura

A proposito dei biofarmaci anti-TNFa: gioie e dolori

GIANFRANCO ALTOMARE

Istituto di DermatologiaUniversità degli Studi di Milanoe mail: [email protected]

Biological drugs, especially those capable of blocking TNFa, have profoundly changed the therapeutic strategy used in the treatment of many chronic autoimmune diseases such as psoriasis and the frequently associated psoriatic arthropathy. All the three currently available molecules (infliximab, adalimumab and etanercept) are highly efficacious anti-inflammatory drugs, but their side effects mean that their use needs to be carefully assessed before initiating what is likely to be longterm therapy.

I successi ottenuti con i “bio-farmaci” nella terapia delle

malattie autoimmuni croniche, e in dermatologia nella cura della psoriasi moderata-grave, hanno riempito di nuovi lavori scien-tifici la letteratura internazio-nale (1, 2).Grande interesse è stato rivolto agli anti-TNFa (tabella 1), per-ché non solo di indubbia effica-cia sulla componente cutanea di questa malattia ma anche e soprattutto sulla artropatia che molto spesso l’accompagna.Il TNF è una citochina capace di mettere in movimento (tabella 2) l’intera cascata di mediatori carat-teristici di una risposta infiam-matoria. Importante mediatore dell’immunità naturale, induce la produzione di altre citochine (IL1-IL6-GM-CSF), chemochine (IL8), l’espressione di molecole di adesione, la stimolazione del lin-focita T e B con conseguente at-tività su molteplici organi e appa-rati. L’inibizione di tale citochina

coinvolge molteplici eventi quali: ridotta attività macrofagica, in-cremento dell’apoptosi delle cellule T, effetti sulla migrazione leucocitaria e sull’angiogenesi nonché ripercussioni sul sistema neuroendocrino etc. (tabella 3). Questo spiega perché, prima che fosse possibile a noi derma-

tologi, i colleghi gastroenterologi e reumatologi abbiano impiegato queste molecole, capaci di bloc-care le funzioni del TNFa, in varie patologie immunomediate quali: il morbo di Crohn, l’artrite reumatoide, le spondiliti anchi-losanti etc. Il potenziale impie-go di questi farmaci in settori

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sempre più ampi ha innescato una sequela di segnalazioni nelle più importanti riviste in-ternazionali che ne esaltano la notevole attività antinfiamma-toria non trascurandone peral-tro anche gli effetti indesiderati.La maggior parte dei lavori com-parsi fino ad oggi porta la firma dei colleghi reumatologi: ciò, come abbiamo già accennato, appare chiaramente giustifi-cato dal fatto che ben prima di noi hanno avuto la possibilità di usare questi farmaci in varie pa-tologie di loro pertinenza.Fra gli effetti indesiderati quelli più evidenti e allarmanti sono le segnalazioni a proposito della comparsa di neoplasie solide o di linfomi particolarmente non-Hodgkin in corso di terapia prolungata (3, 4).A tal proposito di recente pubbli-cazione una metanalisi di studi clinici controllati che passa in rassegna l’incidenza di neopla-sie e infezioni serie nei pazienti con artrite reumatoide in tratta-mento con i due anticorpi anti-TNFa (infliximab e adalimumab) e che dimostra un aumento dose-dipendente di questa tipologia di eventi avversi rispetto al gruppo

placebo. In questa rassegna si esclude etanercept perché vi sono importanti differenze nella struttura molecolare, nelle carat-teristiche di legame, nel rilascio delle citochine proinfiammatorie e nell’apoptosi dei linfociti (5).Al momento, tuttavia, l’incidenza non appare particolarmente preoccupante anche se biso-gnerebbe tener conto del rela-tivo breve periodo di impiego di tali molecole nelle malattie croni-che autoimmuni.Anche le segnalazioni di infezio-ni gravi da parte di germi comu-ni od opportunisti (istoplasmosi, listeriosi, etc.) appaiono in varie parti del mondo. Fra queste la possibile slatentizzazione di pregresse infezioni tubercolari soprattutto extrapolmonari, spe-cie ad appannaggio di molecole (infliximab e adalimumab) capa-ci di lisare, attraverso meccani-smi di citotossicità Ab-mediati e complemento-mediati, quelle cellule che più compongono la reazione granulomatosa causa della latenza del micobat-terio in questione (6).Ma di grande interesse sono anche gli studi su alcuni effetti meno conosciuti del TNFa e che

quindi possono essere inibiti, stabilizzati o esaltati bloccando la suddetta citochina. Molto recen-temente sono state osservate sensibili modulazioni della tera-pia con infliximab e adalimu-mab sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). In particolare, la somministrazio-ne di un anti-TNFa indurrebbe una ridotta attivazione dell’asse HPA con normalizzazione della produzione di cortisolo endoge-no e di androgeni surrenalici. La miglior risposta alla terapia biologica osservata nei maschi rispetto alle femmine ha intro-dotto nuove prospettive sugli effetti indiretti degli anti-TNF sul metabolismo degli ormoni gonadici (7).La soppressione da parte del TNF dell’attività della lipopro-teinlipasi, enzima che idrolizza i trigliceridi, i chilomicroni e le VLDL, generando acidi grassi liberi e glicerolo per essere utilizzati nei tessuti periferici per ottenere energia o essere immagazzinati, ha messo in evi-denza l’interferenza dei farmaci che lo sopprimono anche sul metabolismo dei lipidi. Conside-rando che in genere le malattie infiammatorie croniche, proprio per questo blocco enzimatico (LPL), possono essere un fat-tore di rischio cardiovascolare, vengono messi in evidenza anche questi effetti benefici du-rante la terapia con tutte e tre le molecole che abbiamo al mo-mento a disposizione (8).Per quanto riguarda l’interesse del dermatologo nella terapia sistemica della psoriasi modera-ta-grave, ci sono studi pilota che dimostrano come l’infliximab ri-esca a ottenere, grazie anche alla somministrazione endovenosa, un beneficio clinico anche in ter-mini di valu-tazione PASI e DLQI più veloce rispetto alle altre molecole considerate, anche se non privo di effetti indesiderati, quali ad esempio la reazione all’infusione e una sostanziale

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perdita di efficacia nel tempo riconducibili verosimilmente alla formazione di anticorpi neutraliz-zanti verso la componente muri-nica della molecola.L’impiego di agenti bloccanti il TNF nel trattamento di numerosi disordini infiammatori al di fuori delle indicazioni autorizzate sta aumentando. Ci sono poi studi aneddotici nella dermatomio-site, nella sindrome SAPHO, nella sarcoidosi, nella scleroder-mia, nel lupus eritematoso, nella graft versus host disease e in al-cune vasculiti (9, 10).Tutto questo per dimostrare come il raggio d’impiego di questi farmaci possa essere esteso in vari campi della terapia medica anche dermatologica.Discordante appare peraltro il potenziale trattamento con anti-TNFa nei pazienti portatori anche di epatite B e C.Per quanto riguarda l’epatite B, se ne sconsiglia l’uso per il ri-schio di riattivazione della pato-logia epatica per soppressione immunologica fino a un possi-bile esito fatale.Non ci sono invece prove che tali biofarmaci possano influire sulla storia naturale di pazienti portatori anche di epatite C. Da riportare comunque la se-

gnalazione in letteratura di uno studio controllato su 50 pazienti affetti da epatite C cronica in cui etanercept, somministrato in as-sociazione a IFN e ribavirina, migliorava significativamente la risposta virologica determinando una diminuzione nell’incidenza di molti eventi avversi associati al trattamento standard (11).Tuttavia, uno screening attento prima di iniziare la terapia, e una valutazione dei più comu-ni parametri epatici insieme alla viremia, può essere suf-ficiente per proseguire la cura senza peggiorare la situazione quo ante (12, 13).Abbiamo notato inoltre una cer-ta carenza di studi di confronto fra le tre molecole attualmente disponibili, che insieme a molti punti in comune presentano peraltro differenze sostanziali non solo di tipo molecolare e di via di somministrazione, ma anche di dimostrata e signifi-cativa efficacia, tollerabilità e sicurezza. Gli anticorpi mono-clonali infliximab e adalimumab determinano la lisi cellulare at-traverso meccanismi Ab-mediati e complemento-mediati.Se da una parte ciò porta a una diminuzione delle cellule che producono TNF, dall’altra si deve

considerare anche la riduzione delle cellule immunocompetenti. Questo non avviene in corso di terapia con la proteina di fusione etanercept, dove viene addirittu-ra segnalato un possibile incre-mento dei CD4+.Così anche durata e stabilità di associazione con la citochina TNF appare particolarmente variabile; mentre infliximab lega il TNFa in modo stabile e duraturo, etarnecept forma dei legami transitori con il TNFa in eccesso rispondendo pron-tamente a variazioni fisiologi-che della concentrazione della citochina.Infine ci pare opportuno ripor-tare anche le segnalazioni di alcuni Autori, che segnalano la comparsa di psoriasi in corso di terapia con questi farmaci bio-logici. Viene data una proposta patogenetica nel lungo periodo con il possibile aumento di al-cune chemochine (CXCR3) che favorirebbero la migrazione e l’afflusso di linfociti T nella cute. Forse significative risposte ai numerosi interrogativi ancora aperti in questo campo potranno derivare dagli studi osservazio-nali a lungo termine (14, 15).Ci auguriamo in futuro che alla letteratura internazionale vengano consegnati dati raccolti dai centri che hanno aderito allo studio PSOCARE, iniziato da poco e che coinvolge strutture dermatologiche che da molti anni si interessano della terapia sistemica della psoriasi. Solo col tempo, vista la complessità degli effetti fin qui rilevati, e grazie a un’attenta gestione e monitorag-gio dei pazienti trattati, sapremo molto di più a proposito di que-sta nuova classe di farmaci che si è dimostrata un’arma così effi-cace, capace di migliorare segni e sintomi di molteplici malat-tie croniche spesso altamente invalidanti.

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Rassegna congressi09 11 novembre 20061st World Congress on Teledermatology Annual Meeting of the Austrian Scientific Society of TelemedicineGraz, Austria

02 06 febbraio 2007American Academy of Dermatology 65th Annual MeetingWashington DC, USA

16 18 aprile 2007British Society of Investigative DermatologyNottingham, UK

25 28 aprile 2007XXII Congresso Nazionale SIDCODermatologia chirurgica e oncologica ed i suoi limitrofiSabaudia (LT), Italia

16 19 maggio 200716th EADV CongressVienna, Austria

14 17 giugno 2007VII Congresso ADISiracusa, Italia

13 16 settembre 200710th International Workshop on Langerhans CellsBerne, Svizzera

01 05 ottobre 200721st World Congress of DermatologyBuenos Aires, Argentina

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Rassegna congressi

Storie di pazienti

La storia di Romina MARA MACCARONE

Presidente A.DI.PSO. (Associazione per la Difesa degli Psoriasici)e Presidente PE.Pso.POF. (PAN European Psoriasis Patients’ Organizations Forum)www.adipso.orge-mail: [email protected]/fax 06 3211545

Psoriasis is a severe skin disease today affecting in Italy more than two million people. Being psoriatic means having one’s life totally changed and being often victim of prejudice and social discrimination. Stigmatization is in fact an experience people suffering from psoriasis live since first symptoms come out with bad consequences, such as lack of selfesteem, anxiety, depression and stress. A.DI.PSO. has been fighting in support and defense of psoriatics since more than 18 years. A.DI.PSO. is a non-profit association whose main objective is to lend patients an important hand and spread information on psoriasis at national level to explain the nature of the disease. Romina’s story is one of the many cases illustrating the problems psoriatic patients must daily overcome.

Un’infanzia mai nel pieno della salute, ma spensie-

rata. Trascorsa a giocare con i miei amici e i miei cugini. La mia è una famiglia numerosa, la classica famiglia di una volta: una lunga tavolata riunita per le feste a casa della nonna.All’improvviso la morte di mio nonno. Avevo 13 anni e sono stata colta alla sprovvista

da tanto dolore, che ancora ricordo in modo vivido e intenso. Le scene mi ritornano alla mente come un film a rallentatore e tra tutte il pianto disperato di mio pa-dre, che fino ad allora non avevo mai visto piangere. Ero, oltretut-to, nel pieno dell’adolescenza, in conflitto con me stessa, con mille emozioni contrastanti che mi facevano stare ancora più male.

Dopo quell’episodio, come se niente fosse, zitta zitta, quasi venuta dal nulla, comincia a comparire sulla mia testa una strana macchia. La toccavo continuamente e ne facevo bel-la mostra con mamma e papà: un modo per stare al centro dell’attenzione e farmi coccolare. Allora non potevo comprendere che quello sarebbe stato l’inizio di “tutto”!Compare un’altra macchia che si unisce alla precedente e cominciano a espandersi in un lampo. A scuola, ingenuamente, racconto cosa mi capita e un giorno una ragazzina con fare sicuro dice: “Beh, io credo che sia psoriasi, sai anche io ce l’ho!” e io rispondo “Psoriasi? Aspetta che me lo segno, perché non ne ho mai sentito parlare!”. Ed era vero, mai sentito parlare. Così, con la penna mi scrivo il nome sul palmo della mano e corro a casa a raccontare ai miei di aver finalmente trovato una soluzio-ne al mio problema. Spesso, per i bambini, conoscere il nome di una cosa è un po’ come com-

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prenderla e risolverla. Purtroppo non era così facile!Non scorderò mai la reazione di mio padre. Con fare inge-nuo ho letto il nome appuntato sul palmo della mia mano e dico “PSORIASI! Una mia ami-chetta dice che ho la psoriasi.” Risposta: “NON DIRLO NEAN-CHE PER SCHERZO! La pso-riasi è una malattia seria e non si guarisce!”A malincuore prenotano una vi-sita in un centro dermatologico e lì mi viene diagnosticata per la prima volta la PSORIASI. Non mi rendevo ancora conto di cosa significasse averla, ma avevo la sensazione, come aveva detto papà, che non fosse nulla di buono. Gli occhi cominciavano a bruciarmi e riuscivo a stento a trattenere le lacrime. Non riusci-vo a guardare in faccia mio pa-dre, immaginavo il suo senso di colpa memore delle parole piut-tosto brutali che mi aveva detto non immaginando che sua figlia potesse avere la psoriasi. Sof-frivo più per lui che per la malat-tia appena diagnosticata.Il tempo passa e la psoriasi comincia a farsi strada sul mio corpo: comincio a chiudermi in me stessa, non racconto a nes-suno cosa mi sta succedendo, mi sento a disagio in mezzo agli altri e comincio a sentirmi di-versa. Invento mille scuse per la vergogna che provo, per quella forfora che mi colora i maglioni, non vado mai dal parrucchiere, non vado mai al lago con i miei amici, non indosso una maglia a maniche corte se non dalla fine di luglio (quando, grazie al sole, le macchie cominciano a sparire). Impossibile spiegare tutte le sensazioni che hanno at-traversato una mente così giovane; i dubbi, il dolore, il disprezzo per la propria per-sona, l’incapacità di compren-dere e di reagire, e cosa ancor più grave è stata l’impossibilità “psicologica” di cercare una

soluzione e di reagire. Il mondo non era “nero”... di più! Da qui, nel pieno dell’adolescenza, comincia il mio calvario accanto alla psoriasi.

Nonostante siano passati 13 anni, ricordo quel periodo ancora con sofferenza. Non ho memoria del primo amore, come tutte le ragazzine di quell’età, ma ricordo benissimo la cattiveria di chi, allora, reputavo amici. Non esitavano a ferirmi e la conclu-sione era sempre una sola: pian-ti disperati tra le lenzuola non appena tornavo a casa, con la porta della mia camera chiusa, in modo che nessuno potesse sentirmi, soprattutto mamma e papà. Non ho mai voluto che loro soffrissero a causa mia, non ho mai fatto vedere loro quanto questa malattia mi devastasse dentro e tuttora continuo questa recita. Ho avuto sempre un sor-riso per tutti, sempre una bat-tuta spiritosa su di me, mai e poi mai ho lasciato intravedere il mio enorme disagio interiore che però cresceva giorno dopo giorno insieme a “Lei”.Passano i giorni, i mesi, le numerose visite alla ricer-ca di un bravo dermatologo e l’estenuante ricerca della “soluzione definitiva”, finché dopo un periodo di solitudine, sofferta e vissuta, sono venuta a conoscenza dell’esistenza di

un’Associazione per la difesa degli psoriasici: l’A.DI.PSO.!Decido di contattarla. Prendo un appuntamento, e appena li incontro mi colpisce lo sguardo di conforto e di sicurezza che mi danno. Mi fido e dietro loro consiglio decido d’iniziare a costruire un solido rapporto con lo specialista. Vengo visitata e comincio una terapia che mi dà speranza e finalmente posso ricominciare. In alcuni momenti sono rimasta delusa, i risultati degli altri pazienti sono eclatan-ti, incoraggianti, mentre i miei non sempre sono quelli sperati. Sogno continuamente di gua-rire, sogno l’emozione della prima volta che guarderò la mia immagine allo specchio e mi troverò bella, sana e finalmente “normale”. Ogni più piccolo ef-fetto, descritto dal mio medico come benefico, è per me una gioia indescrivibile, il segno della mia guarigione, l’uscita dall’incubo.E invece no!! Vengo ancora messa a dura prova perché il mio stato di salute comincia a peggiorare: mi sento sempre stanca, ho mal di stomaco, le unghie delle mani si indeboli-scono a tal punto da cadere, le analisi del sangue peggiorano sempre di più fino a rilevare una discreta mancanza di globuli rossi. A quel punto il medico che mi segue decide d’interrompere la cura, mettendo fine a tutte le mie speranze.La rabbia prende il sopravvento, divento intrattabile, impulsiva. Scatto per ogni minima cosa, impedisco ai miei genitori di avere un dialogo con me e non permetto a nessuno della famiglia di capire i miglioramenti o i peggioramenti che avven-gono sul mio corpo a causa della psoriasi. Sono arrabbiata con il mondo intero, anche con l’A.DI.PSO. So che è sbagliato e ingiusto, ma non riesco a farne a meno. Allo stesso tempo sono

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triste e divento sempre più in-sicura, non riesco a parlarne con nessuno perché sono con-vinta che nessuno possa capire il mio stato d’animo. La verità ancora più profonda è che mi vergogno di parlarne con qual-siasi persona, non riesco ad ac-cettare la malattia e addirittura a pronunciarne il nome.Passano altri mesi finché gra-zie allo specialista e all’ottimo rapporto che ho con lui ritrovo finalmente la serenità perduta. Vengo ricoverata in ospedale dove trascorro i primi 3 giorni chiusa in camera senza mai usci-re, se non di notte, lontana da sguardi indiscreti. Ho vergogna perché indosso un pigiama brut-tissimo dell’ospedale; ho ver-gogna perché mi hanno fasciato le gambe, le braccia e la testa: sono orribile!

Poi faccio la conoscenza di quattro donne che sono rico-verate nel mio stesso reparto, con un problema simile, e allora tutto cambia. Il tempo trascorre più velocemente tra una partita a carte e una chiacchierata tra amiche. Scopro la profondità dei sentimenti di queste per-

sone che mi hanno insegnato tanto e da cui ho ancora molto da imparare. Così, osservando e frequentando chi sta più male di me e grazie all’aiuto prezioso del mio medico, comincio la mia vera lotta contro la psoriasi.Vengo dimessa, in anticipo visti gli incoraggianti miglio-ramenti, 12 giorni dopo con esito positivo.Da allora lo specialista ha segui-to i miei peggioramenti e miglio-ramenti influenzando in modo positivo il mio modo di affrontare la malattia. Non ha mai giudicato le mie scelte, si è solo e sempre preoccupato del mio stato di sa-lute abbattendo la barriera che separa il medico dal paziente. Molte volte, solo guardandomi negli occhi, ha capito il mio stato d’animo e mi ha teso la mano. Devo ringraziare lui se oggi rie-sco a reagire con fiducia e grinta e, anche se non sono mai riusci-ta a esprimergli la mia gratitu-dine, spero che lui sappia quanto sia importante la sua figura nel proseguimento della mia lotta.In questo stesso periodo sono iniziate anche le mie prime sto-rie d’amore, ma con nessuno riuscivo a lasciarmi andare, ad essere me stessa, il senso di vergogna era più forte.Finalmente acquisto sicurezza e conosco un ragazzo di cui mi fido, che mi fa battere il cuore!Mi confido, gli racconto della mia malattia, della mia sofferenza e guardandolo negli occhi non scorgo mai uno sguardo per-plesso o infastidito. Non guarda le mie “croste” con disgusto, ma le accarezza dolcemente quasi fossero belle ma fragili.M’insegna ad aver fiducia in lui, a mostrarmi senza vergogna, sen-za timori. M’insegna ad amare e a lasciarmi amare senza remore. Conosco l’Amore, che dopo due anni diventa “mio marito”.Svanita quindi la rabbia mi ricor-do che L’A.DI.PSO. esiste an-cora, che aveva fatto e continua-

va a fare molto per noi malati e che ero stata ingiusta e cattiva quando loro invece mi avevano teso la mano nel momento del bisogno e hanno continuato negli anni a informarmi tramite il giornale. Nel 2003 riprendo i contatti: mando una mail di scusa per non aver più pagato la quota associativa e la loro ri-sposta di gratitudine mi colpisce il cuore. Hanno capito il mio passato stato d’animo e senza giudicare o replicare mi hanno teso nuovamente la mano.Comincio a frequentare il sito creato dall’A.DI.PSO., dove tramite il forum scambio opinio-ni con moltissime persone che come me soffrono e lottano con-tro questa “bestia nera” che non dà pace a chi ne viene colpito. Trovo degli amici, delle persone sempre pronte ad ascoltarmi, a consigliarmi e ad aiutarmi nel momento del bisogno: la mia vita acquista un colore in più.Poi arriva anche la Chat A.DI.PSO. dove finalmente noi psoriasici parliamo in diretta dei nostri problemi, scherziamo e ridiamo per stupidaggini dan-doci la forza di reagire anche nei momenti più difficili. Sono arrivata ad oggi, una ra-gazza di 27 anni, felicemente sposata con una forza e una determinazione che non avevo mai conosciuto. Energica, pron-ta a riconoscere quando farsi aiutare e soprattutto pronta ad aiutare il prossimo. Ora sono piena di amici, incontrati tramite A.DI.PSO. Loro mi danno la forza per non abbandonare mai la mia lotta!Lo staff A.DI.PSO. ti ricorda che c’è sempre qualcuno a tenderti la mano!E poi c’è lei, la persona che ha permesso che tutto questo si realizzasse… la Dott.ssa Mara Maccarone, nonché Presidente dell’A.DI.PSO.Non voglio fare i soliti ringrazia-menti, ma desidero esprimere

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la mia gratitudine e la stima a Mara. Lei combatte, non si fer-ma davanti a nulla. È una donna come poche che emana, nono-stante la vita non sia stata così buona con lei, solarità, forza e coraggio e soprattutto è una per-sona con uno spirito e un senso dello humour fuori dal comune.

Mara ha toccato il mio cuore e quello di molti psoriasici. Non ha mai smesso di sperare e ti dà la forza quando sembri perderla. T’insegna ad apprezzare la vita per quanto tortuosa essa sia.Vivo con la speranza nel cuore che tutto questo un giorno finirà e anche se la vita continua a

mettermi a dura prova, adesso so che c’è qualcuno sempre pronto a rialzarmi quando cado.Un Grazie a mio marito, ad A.DI.PSO. e al mio Medico… persone per sempre vive nel mio cuore! R. M

A.DI.PSO.CHE COS’È A.DI.PSO.L’A.DI.PSO. (Associazione per la Difesa degli Psoriasici) No Profit, è nata nel novembre del 1989 con lo scopo di aiutare concretamente le persone affette da psoriasi, favorendo gli incontri tra gli psoriasici e i medici, per fare in modo che dagli scambi reciproci ne scaturisca una condizione e una qualità di vita migliore.

Recenti statistiche hanno rilevato che il 4% della popolazione è affetta da tale patologia (2.400.000 di per-sone, circa). L’obiettivo che l’A.DI.PSO. si è sempre posto è quello di sensibilizzare l’opinione pubblica sul problema specifico della malattia, di promuovere iniziative volte alla tutela dello psoriasico e di informarlo sulle varie terapie esistenti sia in Italia che all’estero.

Tra le molte finalità, l’Associazione ha lavorato tenacemente per il riconoscimento della psoriasi e dell’artrite psoriasica come malattia sociale e invalidante, vedi D. Legge 226, obiettivo finalmente raggiunto, come anche il passaggio in fascia A di tutti i topici, inclusi i cortisonici (vedi nota 88), grazie alla nostra con-tinua “presenza” al Ministero della Salute, ora consolidatasi con la nascita del Progetto PSOCARE, di cui A.DI.PSO. è l’unica rappresentante dei pazienti.

L’A.DI.PSO. ha partecipato al programma di ricerca dell’Istituto di Reumatologia dell’Università “La Sapien-za” di Roma, sui metodi di valutazione della gravità e del deficit funzionale del malato di artrite psoriasica, e ha inoltre collaborato con il gruppo di genetica dell’Università “Tor Vergata” di Roma, sullo studio della segregazione familiare del gene della psoriasi.

La D.ssa Mara Maccarone ha costituito, nel Luglio 2005, un “PAN European Psoriasis Patients’ Organi-zations Forum” (PE.Pso.POF.), di cui è Presidente. Da marzo 2004, è nel Comitato Esecutivo dell’EPF (European Patients’ Forum) a Bruxelles. In tale veste partecipa in modo attivo ai molti meeting organizzati annualmente in varie parti del mondo. Presidente della F.I.M.De. (Federazione Italiana Malattie Dermato-logiche), nel giugno 2005 la D.ssa Maccarone è stata nominata Socio ad Honorem delle Società Scien-tifiche Italiane di Dermatologia SIDeMaST e ADOI.

Numerose sono le attività svolte dall’Associazione, dalla partecipazione a trasmissioni televisive a quelle radiofoniche, da incontri-dibattiti a divulgazioni scientifiche a mezzo stampa: tutto ciò per far arrivare la nostra voce all’opinione pubblica. In particolare negli ultimi anni si è impegnata in progetti di cooperazione internazionale a favore delle persone con psoriasi, che vivono nel Sud del Pianeta.

Nel 1993 è nato un periodico, A.DI.PSO. MAGAZINE, ora A.DI.PSO. News, a cadenza trimestrale, che vie-ne spedito a tutti i soci, a 4.800 dermatologi e a 8.000 medici di famiglia. La diffusione è di 200.000 copie, con lo scopo di aggiornare in modo sistematico su tutti gli aspetti relativi al problema psoriasi. La nascita del giornale è stata una tappa importantissima nel lungo cammino intrapreso dall’Associazione per rag-giungere gli obiettivi che si era prefissata.

Il Presidente, Mara Maccarone

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Enbrel 50 mg

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Enbrel 50 mg polvere e solvente persoluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA.Ciascun flaconcino contiene 50 mg di etanercept. Etanercept è una proteina difusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenutatramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero diespressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimerodi una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominioextracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75)responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulinaumana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 eCH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed haun peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L’attività viene determinatamisurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescitamediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di1,7 x 106 unità/mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.3. FORMA FARMACEUTICA. Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Lapolvere è bianca. Il solvente è un liquido limpido, incolore. 4. INFORMAZIONICLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Artrite reumatoide. Enbrel incombinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artritereumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta aifarmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno checontroindicato), è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato inmonoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamentocontinuo con il metotressato è inappropriato. Enbrel è anche indicato neltrattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti nontrattati precedentemente con metotressato. Enbrel, da solo o in combinazionecon metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione deldanno dellearticolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.Artrite psoriasica. Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressivanegli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia èrisultata inadeguata. Spondilite anchilosante. Trattamento della spondiliteanchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una rispostainadeguata alla terapia convenzionale.Psoriasi a placche. Trattamento dellapsoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, opresentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche,inclusi ciclosporina, metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologiae modo di somministrazione. Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato eseguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e neltrattamento dell’artrite reumatoide, o della psoriasi. Enbrel è disponibile indosaggi da 25 e 50 mg. Istruzioni dettagliate per la preparazione e lasomministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglioillustrativo, paragrafo 7, "Istruzioni per la preparazione e somministrazione diun’iniezione di Enbrel". Adulti (18-64 anni). Artrite Reumatoide. La doseraccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana.Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hannodimostrato di essere sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite Psoriasica espondilite anchilosante. La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrelsomministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta asettimana. Psoriasi a placche. La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mgsomministrati due volte a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dosedi 25 mg due volte a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino alraggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamentodeve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essereseguite le istruzioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deveessere di 25 mg due volte a settimana. Pazienti anziani (≥65 anni). Non ènecessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo disomministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i64 anni. Insufficienza renale ed epatica. Non è necessario alcun adattamento didosaggio. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad unoqualsiasi degli eccipienti. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Enbrel nondeve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezionicroniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.Infezioni. Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, sepsi e gravi infezioni (letali,pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per viaendovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Molti di questi eventi gravi si sono verificatiin pazienti con malattie di base che, in aggiunta alla loro artrite reumatoide,

potevano predisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezionementre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamentemonitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazionedi Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutanol’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o concondizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come incaso di diabete avanzato o scarsamente controllato. Trattamento contemporaneocon Enbrel ed anakinra. La somministrazione contemporanea di Enbrel edanakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e dineutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non hadimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel edanakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Reazioni allergiche.Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono statecomunemente riportate. Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergichehanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verificauna qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deveessere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.Immunosoppressione. Esiste la possibilità che le terapie anti-TNF, incluso Enbrel,pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché ilTNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. Durante ilperiodo post-marketing sono state ricevute segnalazioni riguardanti vari tumorimaligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone e linfoma) (vedereparagrafo 4.8). In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoidetrattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione dellaipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, omodifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Nelle particontrollate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi dilinfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placeboè stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esisteun maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artritereumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria checomplica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escluderelo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione davaricella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi.I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devonointerrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso inconsiderazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti VaricellaZoster. Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti conimmunosoppressione o infezioni croniche. Vaccinazioni. I vaccini vivi non devonoessere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sullatrasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevonoEnbrel. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato conplacebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anchericevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica chericevevano Enbrel erano in grado di produrre una risposta immunitaria efficacedelle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolonell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano unaumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Ilsignificato clinico di questo è sconosciuto. Formazione di autoanticorpi. Iltrattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni(vedere paragrafo 4.8). Reazioni ematologiche. Rari casi di pancitopenia erarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono statiriportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione neipazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche.Tutti i pazienti devono essere avvertiti che qualora sviluppassero segni e sintomiindicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola,lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devonorichiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitatiimmediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasieematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.Disturbi del SNC. Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNCnei pazienti adulti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non sianostati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienticon sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altriantagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. È

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Enbrel 50 mg

raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso unaccertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattiademielinizzante del SNC, preesistente o di recente insorgenza, o per quei pazientiche sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.Terapia combinata. In uno studio clinico controllato della durata di due anni inpazienti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non hadato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza diEnbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultatosimile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati inmonoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sonoin corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel inassociazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Neltrattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapiesistemiche o con la fototerapia non è stato studiato. Insufficienza renale edepatica. Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non èrichiesta una modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica;i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia. Imedici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti che presentinoinsufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing dipeggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazientitrattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel neltrattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia.Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono unapossibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati altrattamento con Enbrel. Granulomatosi di Wegener. In uno studio controllato conplacebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta allaterapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato eglucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere untrattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasienon cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati conEnbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamentodella granulomatosi di Wegener. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altreforme d’interazione. Non sono state valutate, in studi formali, le interazioni traEnbrel ed altri farmaci. Durante gli studi clinici, non sono state osservateinterazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (adeccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS),analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sullevaccinazioni. In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilitedi sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo inassociazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativanella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel osolo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra. Nei pazienti adulti trattaticon Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravirispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (datistorici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuatosu pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati conEnbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) edi neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentatobeneficio clinico e pertanto non è raccomandata. 4.6 Gravidanza edallattamento. Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studidi tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova didanno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sono disponibili datipreclinici riguardanti la tossicità peri e postnatale di etanercept e sugli effettidell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso diEnbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in etàfertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia conEnbrel. Uso durante l’allattamento. Non è noto se Enbrel venga secreto nel lattematerno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano,etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché leimmunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nellatte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno ointerrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento al seno. 4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sonostati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8Effetti indesiderati. Effetti indesiderati negli adulti. Enbrel è stato studiato su2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto.

Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati conEnbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studioclinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed unulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223pazienti), metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione conmetotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto iltrattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattaticon Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso diinterruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che perEnbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzioneper eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre gruppi ditrattamento, Enbrel (16%), metotressato (21%), Enbrel in combinazione conmetotressato (17%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 131 pazienti affetti daartrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebocontrollati indoppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentootto (508)pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studiin doppio cieco, placebo-controllati. Enbrel è stato studiato anche in 1084pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in tre studi in doppiocieco, placebo-controllati. In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontatoEnbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi piùfrequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artritereumatoide, trattati in studi placebo-controllati, si sono verificati eventi avversigravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5%dei 152 pazienti trattati con placebo. Nello studio clinico con controllo attivo, glieventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazientitrattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nelsecondo studio clinico con controllo attivo il tasso di seri eventi avversi dopo dueanni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%,metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Neipazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenzadi eventi avversi gravi è stata di circa l’1% nei 933 pazienti trattati con Enbrelrispetto all’1% nei 414 pazienti trattati con placebo. Il seguente elenco di reazioniavverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulleesperienze di post-marketing. All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioniavverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienticon quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (>1/10);comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100); rare (>1/10.000,<1/1000); molto rare (<1/10.000). Infezioni ed infestazioni: Molto comuni:Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni dellapelle)*. Non comuni: Infezioni gravi (incluse polmonite, cellulite, artrite settica,sepsi)*. Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Noncomuni: Trombocitopenia; Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*.Molto rare: Anemia aplastica*. Alterazioni del sistema immunitario: Comuni:Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo),formazione di autoanticorpi*. Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche(inclusi angioedema e broncospasmo). Alterazioni del sistema nervoso: Rare:Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multiplaoppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielitetransversa (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni epato-biliari: Rare: Enzimi epaticielevati. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: Prurito. Noncomuni: Angioedema, orticaria, rash cutaneo. Rare: Vasculite cutanea (inclusavasculite leucocitoclastica). Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessutoconnettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupuseritematoso discoide, sindrome lupus-simile. Alterazioni generali e legate al sitodi iniezione: Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento,ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*. Comuni: Febbre. Alterazionicardiologiche: Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienzacardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4).* Vedere le Informazioni aggiuntivesottostanti. Informazioni aggiuntive. Eventi avversi gravi riportati durante gli studiclinici. Tra i pazienti trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati versotrattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi graviriportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vederesotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, doloretoracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite,pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione,dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosivenosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa,



Enbrel 50 mg

polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini,alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, coliteulcerosa, occlusione intestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi. Tumorimaligni. Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 annisu 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati conEnbrel in combinazione con metotressato, in uno studio con controllo attivo di dueanni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. Lafrequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelleattese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono statiregistrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti perpiù di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono statiriportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel. Ventitre tumori malignisono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi conEnbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazientitrattati con Enbrel. Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazientitrattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica,spondilite anchilosante e psoriasi. Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusocarcinoma della mammella e del polmone e linfoma) sono stati ricevuti anche nelperiodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sito di iniezione.Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hannomostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione(36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione, se presentatesi, si sono di solitoverificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamenteda 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi neigruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior partedei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topichecome corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hannosviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazionecutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultaneadi reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, questereazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati inpazienti con psoriasi a placche, circa il 14% dei pazienti trattati con Enbrel hasviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 6% dei pazienti trattati conplacebo. Infezioni. Durante gli studi clinici, condotti sulle malattie reumatiche leinfezioni riportate con maggiore frequenza nei pazienti che hanno ricevuto Enbrelo il placebo, sono state le infezioni delle alte vie respiratorie "raffreddori" esinusiti. In studi placebo-controllati, l’incidenza delle infezioni delle alte vierespiratorie è stata del 17% nel gruppo trattato con placebo e del 22% nel gruppotrattato con Enbrel. Quando i pazienti trattati con Enbrel sono stati osservati perun periodo di tempo più lungo, nei pazienti affetti da artrite reumatoide chepartecipavano agli studi placebo-controllati, ci sono stati 0,68 eventi perpaziente/anno nel gruppo placebo e di 0,82 eventi per paziente/anno nel gruppotrattato con Enbrel. In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservatoalcun aumento dell’incidenza (1,3% placebo, 0,9% Enbrel) delle infezioni gravi(letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per viaendovenosa). Tra i 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrelfino a 48 mesi, inclusi i 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione conmetotressato nello studio con controllo attivo di due anni, sono state osservate186 infezioni gravi. Tali infezioni gravi includono ascesso (in vari siti), batteriemia,bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite(sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezionedella bocca, otite, osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artritesettica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario,vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di dueanni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato dasolo o con Enbrel in combinazione con metotressato il tasso di infezioni serie èrisultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso chela combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad unaumento del tasso di infezioni. Negli studi placebo-controllati sull’artritepsoriasica e sulla psoriasi a placche non ci sono state differenze nell’incidenzadelle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo. Neglistudi sull’artrite psoriasica, non si sono verificate infezioni gravi nei pazientitrattati con Enbrel. Negli studi in doppio cieco e in aperto sulla psoriasi a placchecondotti fino a 15 mesi, sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti,gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti e ascessi nei pazienti trattati conEnbrel. Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i

patogeni riscontrati includono batteri, microbatteri (incluso quello tubercolare),virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio deltrattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base(es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto ocroniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). I datiottenuti da uno studio clinico sulla sepsi in pazienti non specificatamente affettida artrite reumatoide, suggeriscono che il trattamento con Enbrel può faraumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Autoanticorpi.Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi indiversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test pergli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato unanuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati conEnbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale deipazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppiaelica bloccato è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico(15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo)e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel contronessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati conEnbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incrementosimile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto deltrattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattieautoimmunitarie è sconosciuto. Nell’esperienza post-marketing è statosegnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, losviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili daun punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupusdiscoide. Pancitopenia e anemia aplastica. Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale(vedere paragrafo 4.4). Esami di laboratorio. Basandosi sui risultati degli studiclinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio inaggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra. In studi in cui i pazientiadulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stataosservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo edil 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta deineutrofili <1000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si èrisolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.9 Sovradosaggio.Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono stateosservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose dicarico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2

somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide siè erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea duevolte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non siconosce l’antidoto per Enbrel. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietàfarmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azioneimmunosoppressiva selettiva. Codice ATC: L04AA11. Il fattore di necrosi tumorale(TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artritereumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelleplacche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessutosinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche,l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumentodei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute nonaffetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai proprirecettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF. Il TNF ela linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distintirecettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistononaturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFRnella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossinaesistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica chedipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubilidimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più altadi quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente piùpotenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l’utilizzo di unaregione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di unrecettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismod’azione. La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide enella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche èmediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network



Enbrel 50 mg

controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consistain una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, chepreviene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamenteinattivo. L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate damolecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi)che sono indotte o regolate dal TNF. Studi clinici. In questa sezione vengonopresentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artritereumatoide, uno studio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti conspondilite anchilosante e tre studi in adulti con psoriasi a placche. Pazienti adulticon Artrite Reumatoide. L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studiorandomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevanorisposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumaticimodificanti la malattia. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono statesomministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi.I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale dimiglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di rispostadell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono statemaggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati conplacebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tree 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre esei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per lerisposte ACR 20 che ACR 50. Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrelhanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a menodel 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel,le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimanesuccessive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. Èstata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono statiintermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore delplacebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazionidell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri dirisposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è statosomministrato, ogni 3 mesi, un "Health Assessment Questionnaire" (HAQ), checomprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali esotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con icontrolli a 3 ed a 6 mesi. Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artritegeneralmente ritornano entro un mese. Il ripristino del trattamento con Enbreldopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte chenei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosisui risultati degli studi in aperto. Sono state osservate risposte duraturemantenute fino a 48 mesi nell’estensione della terapia negli studi clinici in apertonel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze apiù lungo termine non sono disponibili. L’efficacia di Enbrel è stata comparata almetotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo, avente comeobiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti conartrite reumatoide in fase attiva (presente da <3 anni) che non avevano mairicevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sonostate somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino adun massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio eproseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compresol’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studiprecedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio i pazienti avevano unmoderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanzialemiglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto unpunteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenutodurante il 2° anno di questo studio. In questo studio, il danno strutturaledell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso comecambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione edil tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN). Le radiografie di mani/polsi epiedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mgdi Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturalerispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effettosignificativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi. Ledifferenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative traMTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo,l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artritereumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solometotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media 20 mg) e con lacombinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono statecomparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodocompreso tra i 6 mesi a 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato unarisposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattiadiverso da metotressato. Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel incombinazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimanesignificativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati inmonoterapia. (I risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltreosservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione conmetotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia.

2,5

2

1,5

1

0,5

0 TSS Erosione JSN

*

MTX

Enbrel 25 mg

12 mesi

*p<0,05

2,5

2

1,5

1

0,5

0

24 mesi

*

TSS Erosione JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p<0,05

PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL vsMETOTRESSATO IN PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI

RISULTATI SULLíEFFI CACIA CLINICA A 12 MESI: PARAGONE ENBREL vs METOTRESSATvs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITREUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI

a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder.b: I valori per DAS sono significativi.c: La remissione è definita come DAS <1,6. Comparazione di coppie di valori:†= p < 0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e#= p < 0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

ObiettivoMetotressato

(n = 228)Enbrel

(n = 223)Enbrel+Metotressat

(n = 231)

ACR Risultatia

ACR 20ACR 50ACR 70

58,8%36,4%16,7%

65,5%43,0%

22,0%

74,5%†,#

63,2%†,#

39,8%†,#

DASPunteggio basaleb

Punteggio settimana 52°Remissionec

5,53,0

14%

5,73,0

18%

5,52,3†,#

37%†,#

HAQBasale Settimana 52°

1,71,1

1,71,0

1,80,8†,#



Enbrel 50 mg

La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nelgruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre lacombinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe lemonoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata).

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel incombinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressatoin monoterapia. Analogamente, vantaggi significativi per Enbrel in monoterapiarispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. Inun’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunquemotivo sono stati considerati come se avessero progredito la percentuale dipazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) è stata maggiore nelgruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppotrattatato con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, 36%,rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e ilgruppo trattato col metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazientiche hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non-progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza el’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta asettimana sono stati valutati in uno studio controllato in doppio cieco di 420pazienti con Artrite Reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hannoricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta asettimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana.Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sonorisultati comparabili all’8a settimana, per i loro effetti sui segni e sintomidell’Artrite reumatoide; i dati alla 16a settimana non hanno mostratocomparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi. Un’iniezione singola di 50mg/ml diEnbrel si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25mg/ml.Adulti con artrite psoriasica. L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studiorandomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti daartrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni epresentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥3 articolazioni tumefatte e ≥3articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delleinterfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi epresenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) artrite psoriasica asimmetrica; o (5)anchilosi spondilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche psoriasichecon un indice di lesione ≥2 cm di diametro. I pazienti erano statiprecedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi(24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per ≥2 mesi) potevano

continuare ad una dose stabile di metotressato ≤25 mg/settimana. Dosi di 25 mgdi Enbrel (basate sugli studi di "dose-finding" nei pazienti affetti da artritereumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per6 mesi. I risultati sono stati espressi come percentuale di pazienti che hannoraggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramentosecondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sonoelencati nella Tabella seguente.

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le rispostecliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenutedurante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato significativamente migliore rispetto alplacebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0,001), e le risposte sonostate simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualitàdella vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visitausando l’indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità erasignificativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasicatrattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0,001). Non esistonosufficienti evidenze dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatia psoriasicaanchilosante simil-spondilitica, a causa del basso numero di pazienti studiati. Nonsono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mguna volta a settimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimanain questa popolazione di pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti conspondilite anchilosante. Adulti con spondilite anchilosante. L’efficacia di Enbrelnella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte asettimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203trattati con Enbrel. Il più ampio di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti cheavevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondiliteanchilosante in forma attiva definita come un punteggio 30 su scala visuo-analogica (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più unpunteggio VAS ≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale delpaziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo;media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI).I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli adosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spinadorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose inpazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per viasottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti. La misura primariadi efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei4 domini del "Assessment in Ankylosing Spondylitis" (ASAS) (valutazione globaledel paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione).Anche le risposte ASAS50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi criteri con un 50% o un 70% dimiglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel hacomportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già apartire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.

Comparazione di coppie di valori: * = p< 0,05 per il confronto di Enbrel vs metotressato,† = p< 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e#=p< 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

-0,5

-1,0

MetotressatoEnbrelEnbrel + Metotressato

2,80

0,52*

-0,54†,#

-0,30† -0,23†,#

1,68

1,12

0,21* 0,32

Varia

zion

e da

l bas

ale

TSS Erosione JSN

PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI(RISULTATI A 12 MESI)

RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO

a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimanab: p< 0,001, Enbrel contro placeboc: p< 0,01, Enbrel contro placebo

Risposta

Percentuale di Pazienti

Placebo(n = 104)

Enbrela

(n = 101)ACR 20 3° Mese 6° Mese

1513

59b

50b

ACR 50 3° Mese 6° Mese

44

38b

37b

ACR 70 3° Mese 6° Mese

01

11b

9c

PsARC 3° Mese 6° Mese

3123

72b

70b



Enbrel 50 mg

Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le rispostecliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenutenei 6 mesi di terapia. Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o nonstavano assumendo terapie concomitanti al basale. Risultati simili sono statiottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In unquarto studio, in doppio-cieco, placebo-controllato di 356 pazienti con spondiliteanchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg(due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimanaconfrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili disicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte asettimana erano simili. Adulti con psoriasi a placche. L’uso di Enbrel nei pazientiè raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazionestudiata, i pazienti che "non hanno risposto a" erano definiti da una rispostainsufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento dellamalattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per unperiodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almenoognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità. L’efficaciadi Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi damoderata a severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutatain studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, lasicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in tre studi randomizzati, indoppio cieco, placebo-controllati. L’endpoint primario di efficacia in tutti e tre glistudi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento haraggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75%rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi).Lo Studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasia placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficiecorporea 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere unadose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronicausando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Indice diEstensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel èstato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due voltea settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante leprime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hannoricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziatoil trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti deigruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con ildosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati. Lo studio 3 havalutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. Ipazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel oplacebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno

ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24settimane. Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentualesignificativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0.0001). A 24settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi2 e 3 sono mostrati qui di seguito.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, rispostesignificative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita(2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia. Lo studio 2prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale ipazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % allasettimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, ipazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi "rebound"(PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita dialmeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Duranteil periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmenteripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sonostate osservate ricadute caratterizzate da "rebound" e nessun evento avversograve correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto delvantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmenteresponsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) cheall’inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hannoricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte allasettimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per ipazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, larisposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36. Anticorpianti Enbrel. In uno studio clinico placebo-controllato sono stati rilevati anticorpianti Enbrel, tutti non neutralizzanti, in 4 pazienti adulti su 96 affetti da artritereumatoide che hanno ricevuto Enbrel alla dose di 25 mg due volte a settimanafino a 3 mesi. Nello studio clinico con controllo attivo, 11 (2,8 %) dei 400 pazientitrattati con etanercept ha avuto almeno un risultato positivo, ma nessuno diquesti pazienti ha mostrato positività al test degli anticorpi neutralizzanti. Dei 98pazienti affetti da artrite psoriasica che sono stati studiati, nessun paziente hasviluppato anticorpi verso Enbrel dopo 24 settimane. Su 480 pazienti conspondilite anchilosante trattati con Enbrel, sono stati riportati 5 pazienti conanticorpi anti-Enbrel, nessuno neutralizzante. Negli studi in doppio cieco di duratafino a 6 mesi nella psoriasi a placche, circa l’1% dei 1.084 pazienti ha sviluppatoanticorpi verso Enbrel, nessuno neutralizzante. Anche se la pratica non esclude lapossibilità che si possa verificare un effetto clinicamente rilevante, non è stataosservata alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la rispostaclinica o le reazioni avverse. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. I valori sierici dietanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodottidi degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo,raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo unasingola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si

RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIOPLACEBO-CONTROLLATO

a: p< 0,001, Enbrel vs placebob: p= 0,002, Enbrel vs placebo

Risposta

Percentuale di Pazienti

Placebo(n = 139)

Enbrel(n = 138)

ASAS 20 2 settimane 3 mesi 6 mesi

222723

46a

60a

58a


71310

24a

45a

42a


275

12b

29b

28b

RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2 E 3

*: p≤0,0001 rispetto al placeboa: Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 nello studio 2 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg BIW dalla settimana 13 alla settimana 24.b: Dermatologist Static Global Assessment. "Clear" o "Almost clear" defi nito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.

Risposta

Studio 2 Studio 3

Pacebo

n=166Sett.12

n=162Sett.12

25mg 50mg

n=162Sett.24a

n=164Sett.24a

n=164Sett.24a

n=193Sett.12

n=196Sett.12

n=196Sett.12

bisett. bisett.25mgbisett.

50mgbisett.

Enbrel Pacebo Enbrel

PASI 50, %PASI 75, %DSGAb, “Clear” 0“Almost clear, %

144

5

58*34*

34*

7044

39

74*49*

49*

7759

55

93

4

64*34*

39*

77*49*

57*



Enbrel 50 mg

prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente duevolte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singoladose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima mediaosservata in volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/ml e l’area sotto la curva èstata di 235 ± 96,6 µg x ora/ml. Non è stata formalmente valutata laproporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della clearancelungo il range di dosaggio. Per descrivere la curva concentrazione-tempo dietanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzionecentrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allosteadystate è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamentedall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance èapprossimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, unpò più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, lafarmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e psoriasi aplacche è simile. I profili della concentrazione media sierica allo steady stateovvero Cmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l’ AUC parziale(297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti con artritereumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana(n=21) vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio inaperto, a dose singola, a due trattamenti, in cross-over su volontari sani,etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultatobioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml. In un’analisifarmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCsallo steady state di etanercept erano 466 µg*ora/ml e 474 µg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg duevolte a settimana (N = 148), rispettivamente. Sebbene ci sia una eliminazione diradioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato inpazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni dietanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza diinsufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica deldosaggio. Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine.Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è statovalutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato. Pazientianziani. L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisifarmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito diuna popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il volume valutati in pazientidi età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate inpazienti con meno di 65 anni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Durante gli studitossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limiteod organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie distudi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti neiroditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinogenicità e divalutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale. Enbrel non hacausato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singoladose sottocutanea di 2000 mg/kg o di una singola dose endovenosa di 1000mg/kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio inscimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due voltea settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/kg) risultantein concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 voltemaggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25mg. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Polvere:Mannitolo, Saccarosio, Trometamolo. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.6.2 Incompatibilità. In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deveessere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità. 3 anni. Èraccomandato l’uso immediato dopo ricostituzione. La stabilità in uso chimica efisica è stata dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C. Da un punto di vistamicrobiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non è usatoimmediatamente, i tempi di conservazione in uso sono responsabilitàdell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C- 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettichecontrollate e validate. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione.Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. Per le condizioni diconservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3. 6.5 Natura econtenuto della confezione. Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipoI) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili. Enbrelè dotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioniiniettabili. Le siringhe sono di vetrocomposto di tipo I. Le confezioni contengono2, 4 o 12 flaconcini di Enbrel con 2,4 o 12 siringhe preriempite di solvente, 2, 4

o 12 aghi, 2, 4 o 12 adattatori per flaconcino e 4, 8 o 24 tamponi con alcol. Nontutte le confezioni potrebbero essere in commercio. 6.6 Precauzioni particolariper lo smaltimento. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da talemedicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge.Istruzioni per l’impiego e la manipolazione. Enbrel viene ricostituito in 1 ml diacqua per preparazioni iniettabili, prima dell’uso, e somministrato per iniezionesottocutanea. Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto lesoluzioni preparate con acqua per preparazioni iniettabili, devono esseresomministrate prima possibile e comunque entro sei ore dalla ricostituzione. Lasoluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senzagrumi, flocculati o particelle. Alcune bolle bianche possono rimanere nelflaconcino, ciò è normale. Enbrel non deve essere utilizzato se tutta la polvere nelflaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione. Ripetetel’operazione con un flaconcino. Istruzioni dettagliate per la preparazione e lasomministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglioillustrativo, paragrafo 7, "Istruzioni per la preparazione e somministrazione diun’iniezione di Enbrel".7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. WyethEuropa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PHRegno Unito.8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.EU/1/99/126/ 009, EU/1/99/126/010, EU/1/99/126/011.9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.Data della prima autorizzazione: 3 febbraio 2000. Data dell’ultimo rinnovo: 3febbraio 2005.10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO.Ottobre 2006. Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibilisul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA):http://www.emea.eu.int/


Psoriasis 1/2006

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