Anatomia e fisiologia corteccia surrenale

Capsula

Z. glomerulare

Z. fascicolata

Z. reticolare

A B

Congresso 22 ottobre : Cagliari In FormaSala conferenze Tola Sulis Multisala Fiera di Cagliari Partecipazione gratuita- Richiesta ECM per Medici e Infermieri professionali e operatori sanitari Programma 1° parte09.00 registrazione partecipanti e presentazione09.30 prof. Andrea Loviselli: l’Obesità ed i suoi metabolismi: miti contraddizioni ed evidenze10.00 dott. Luciano Carboni: Il diabete oggi10.30 Discussione e pausa11.00 Marcella Fiorina: l’Infermiere tra assistenza e prevenzione11.30 dott.ssa Carmela Mossa: Il metabolismo, l’obesità, il diabete ed il cardiologo12.00 Discussione  Programma 2° parte14.00 Registrazione e presentazione14.30 Aldo Ledda: sport, movimento ed attività fisica15.00 dott. Paolo Pintus: Il metabolismo: miti contraddizioni ed evidenze 15.30 dott. Stanislao Lostia: Il diabete e la glicemia16.00 dott. Giampaolo Sorcu Il metabolismo, l’obesità, il diabete ed il cardiologo16.30 Discussione e pausa17.10 dott. Carlo Lai: sport movimento attività fisica: quasi un farmaco? Perché?17.30 dott. Guido Almerighi: sport movimento attività fisica: quasi un farmaco? modalità di assunzione17.50 prof. Andrea Del Pin: può aiutarci la scuola 18.10 prof. Gianfranco Fara: può aiutarci lo sport agonistico?10.30 Laide Marci: può aiutarci lo sport non istituzionale?18.50 dott. Paolo Putzu:Gli anziani fra problema ed esempio19.10 Dalle idee alla realtà: i problemi: gli organizzatori del convegno 19.30 Dalla realtà al futuro: il Sindaco di Cagliari  Il giorno successivo dalle ore 10.00 alle 13.00 riunione della popolazione al Palazzetto dello sport a Monte Mixi per manifestazioni sportive volte alla promozione dell’attività fisicaKassiopea Group via Mameli 65 tel 070651242

IpotalamoIpotalamo

Ritmo

CRH +CRH +

IpofisiIpofisiPOMCPOMC

ACTHACTH

++

PeriferiaPeriferiaCortisoloCortisolo

--

ASSE Ipotalamo-ipofisi-surreneASSE Ipotalamo-ipofisi-surrene

--

Serotonina +Istamina +Ach +GABA -

++

NEUROMODULATORI

SNCSNC

Cortico-Cortico-surrenesurrene

AVP +AVP + -- Lipolisi Rilascio a. acidi Neoglucogenesi Captaz. glucosio (muscolo) Sintesi proteica Catabolismo proteico Calcemia

1-131 1-39 1-91N-term ACTH -LPH

-MSH -End-LPH

-MSH Met-Enk

CLIP

Steroidosintesi surrenalica

12

34

56

7

89

10

1112

13

14

16

15

17

18

19

2021

DC

BA

3-idrossideidrogensi, 5-isomerasi (3- HSD)3-5

-5-4

17

17-idrossilasi, CYP 17

21

21-idrossilasi, CYP 21A2

11

11-idrossilasi, CYP 11B1

18

18-idrossilasi, CYP 11B2

SINDROME DI CUSHING. DEFINIZIONE

• Con il termine sindrome di Cushing si intende:– Complesso di segni clinici e sintomi, espressione

degli effetti metabolici di un eccesso di ormoni glucocorticoidi

– Le manifestazioni cliniche interessano molteplici organi, sistemi e processi biochimici

– La sindrome fu descritta per la prima volta da H.W. Cushing nel 1912

Malattia di Cushing: storia

Minnie di New York: la prima pazientedi H. W. Cushing, vista la prima volta nel 1912. Lo stesso autore pubblicò nel 1932 uno studio fondamentale che dimostrava legame tra adenoma basofilo ipofisario e ipercorticosurrenalismo

Classificazione patogenetica della sindrome di Cushing

• IATROGENA (causa più frequente!!)• SPONTANEA % app.

– ACTH-dipendenteACTH-dipendente (80%) F/M Età aa• Adenoma ipofisario (60%) 8/1 20-40

• S. ACTH/CRH ectopico (20%) 1/3 40-60

– ACTH-indipendenteACTH-indipendente (20%)• Adenoma surrenalico (10%)• Carcinoma surrenalico (8%)• Iperplasia micronodulare (1%)• Iperplasia macronodulare (<1%)

– Pseudo-Cushing• Psicosi depressiva (1%)• Alcolismo (<1%)

F>M 30-50

(Malattia di Cushing)

Malattia di Cushing: iperplasia della corteccia surrenalica

Cushing Normale

Iperplasiazona fascicolata

• Metabolismo glicidico gluconeogenesi captazione glucosio

• Metabolismo lipidico Lipolisi FFA

• Metabolismo proteico Catabolismo muscolare Fibroblasti e collagenosintesi

• Introito calorico Appetito

•Resistenza all’insulina•Iperglicemia

•Ridistribuzione grasso corporeo

•Atrofia muscolare (prossimale)•Difficile cicatrizzazione•Friabilità tessuti connettivi (strie rubre, ecchimosi)

•Obesità (centrale)

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo - 1

• Calcio/Fosforo e osso osteoblasti, sint. collageno neoformazione ossea osteoclasti, riassorbimento osseo

• Sistema immunitario ed emopoietico Linfociti T/B, Eos, Mono Funzione T linf., attivazione B linf produzione citochine neutrofili (marginalizzazione) Fagocitosi, apopatosi

• Sistema nervoso centrale– Regolazione neuroni/glia

•Osteoporosi rachialgie•Ipercalciuria, calcolosi renale

•Suscettibilità infezioni•Lieve policitemia

•Perdita memoria, insonnia, dist. psichici. Psicosi (Depressione, Mania); < triptofano pirrolasi: < serotonina

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo - 2

• Sistema cardiovascolare– azione su arteriole e endotelio– Riduzione peptidi vasodiltatori

• Elettroliti– modulazione sistema renina angiotensina FG escrezione renale K ANP

•Ipertensione arteriosareattività vasale

•Ipopotassiemia•Alcalosi•Iperpotassiuria•Edemi•Poliuria/polidipsia

Scompenso cardiaco

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo - 3

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di androgeni e mineralcorticoidi

• Androgeni– Nella donna

• Amenorrea• Irsutismo, acne, alopecia androgenica

– Nell’uomo• Infertilità (blocco spermatogenesi), libido, deficit erettile• Acne, caduta capelli

• Mineralcorticodi– Ipertensione arteriosa– Ipopotassiemia, ipernatriemia– Edemi

S. di Cushing: quadri clinici

obesità facies“luna piena”

Strie rubre

S. di Cushing infantile

S. di Cushing paraneoplastica

Tumore timico producente ACTHectopico (DX: immunofl. per ACTH)

Quadro clinico:Mancano moltecaratteristichecushingoidi.Notare iperpig-mentazione davalori moltoelevati di ACTH

Anomalie endocrine nella s. di Cushing di qualsiasi etiologia

• Aumentata produzione di cortisolo • Aumentata escrezione urinaria di cortisolo

(“Cortisolo Libero Urinario”, CLU) • Perdita del normale ritmo nictemerale

dell’ACTH e cortisolo (cortisolo alle ore 24:00 >7-8 g/dl)

• Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo operato dai glucocorticoidi

Classificazione patogenetica della sindrome di Cushing-2

• SPONTANEA .– ACTH-dipendente

• Iperproduzione di ACTH dall'ipofisi o da tumori extraipofisari

: elevati valori di Cortisolo e ACTH

ACTH-indipendente• Iper produzione di cortisolo dal surrene: Elevati valori di cortisolo, bassi valori di ACTH

(Malattia di Cushing)

Problematica Diagnostica nella Sindrome di Cushing:

Primo Problema:stabilire se c'è;

Secondo Problema 2:stabilire dov'è

Sindrome di Cushing: diagnosi di presenza in base al sospetto clinico:

Stabilire se c'è • Ipercortisolemia • Aumentata escrezione urinaria di cortisolo

(“Cortisolo Libero Urinario”, CLU) e suoi metaboliti (17-OH CS)

• Perdita del normale ritmo nictemerale dell’ACTH e cortisolo (cortisolo alle ore 24:00 >7-8 g/dl

• Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo operato dai glucocorticoidi (test di inibizione con desametazone)

Conferma dela presenza di sindrome di Cushing vs. soggetti normali e

“pseudocushing”

• Ritmo del cortisolo: cortisolemia h 24:00 – > 7,5 g/dl: Cushing

– < 5 g/dl: Cushing no

• Cortisolo libero urinario (CLU) elevato • Mancata soppressione del cortisolo con basse dosi

Desametazone (1 mg ore 24:00: Cortisolemia 8:00 dopo test < 1,8 g/dl (97-100% specificità)

Diagnosi di sede Dove è: ipofisi ectopico surrene?

• Cortisolo elevato con ACTH basale basso < 5 pg/ml: tumori surrenalici

• Cortisolo elevato ACTH basale elevato: tumore ipofisario; tumore ectopicoTest soppressione alte dosi DX (8 mg ore 24:00; 2 mg/6h per 2 gg):– Soppressione : m. Cushing ipofisaria (sensibilità al feedback)

• CLU < 90% valori basali• Cortisolo ore 8:00 < 50% valori basali

– Non soppressione: S. da ACTH ectopico; -Casi dubbi: cateterismo venoso seno petroso inferiore

(dopo stimolo con CRH)

Il tumore Ipofisario ACTH-secernente mantiene una parziale sensibilità al feedback inibitorio esercitato da

alte dosi glucocorticoidi

Il tumore Ectopico ACTH-secernente non è sensibile alla inibizione dei

glucocorticoidi

Diagnosi essenziale di laboratorio

• ACTH elevato+ Cortisolo elevato:tumore ipofisario o tumore ectopico

• ACTH basso + Cortisolo Elevato: tumore surrenalico

Diagnosi di laboratorio s. di Cushing: cortisolo e ACTH plasmatici

0

5

10

15

20

25

8:00 16:00 24:00Ore

Cortisolog/dl

10

20

50

100

200

500

1000

2000

5000ACTH(pg/ml)

malattiadi Cushing

s. ACTHectopico

CRH TEST

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2010 30 60 90 120 180 240

CRH (1 g/Kg ev)

min

ACTHpg/ml

normale

m. di Cushing ipof.

tumore surr.

s. ACTH ectopico

Cortisolo

CRH

ACTH

-

+

+

Cortisolo

CRH

-

ACTH

-DX:

-bassa dose-alta dose:inibizione

Fisiopatologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenenei soggetti normali

CRH, ?

ACTH (-)

+ +

+ +

Cortisolo

ACTH (-)

+ +

+ +

Cortisolo

DX:-bassa dose:

no effetto

CRH, ?

Fisiopatologia della m. di Cushing da adenomaIpofisario ACTH-secernente - 1

CRH, ?

ACTH (-)

+ +

+

Cortisolo

ACTH

Cortisolo

DX:-alta dose:inibizione

CRH, ?

Fisiopatologia della m. di Cushing da adenomaIpofisario ACTH-secernente - 2

ACTH -

+ +Cortisolo

CRF

ACTH ect.

ACTH -

+ +Cortisolo

CRF

ACTH ect.

DX:-bassa dose-alta dose:No effetto

Fisiopatologia della S. di Cushing da produzioneectopica di ACTH

ACTH -

+ +

Cortisolo

CRF

CRH ect.

ACTH () -

+Cortisolo

CRF

CRH ect.

DX:-bassa dose:

no effetto-alta dose:No effetto

(talora inibizione)

Fisiopatologia della S. di Cushing da produzioneectopica di CRH

ACTH

CRF

Cortisolo

- ACTH

CRF

Cortisolo

-

DX:-bassa dose-alta dose:No effetto

Fisiopatologia dells S. di Cushing ACTH-indipendente (Tumore surrenalico)

DIAGNOSTICA STRUMENTALE NELLA S. DI CUSHING

• Rx cranio (sella): poco utile

• TAC

• RNM

• Ecografia surrenalica

• TAC/RNM surreni

• Cateterismo venoso seni petrosi inferiori

• Scintigrafia surrenalica

TAC surreni nella D.D. della S. di Cushing

Mal. di Cushing ipofisaria Adenoma surrene sinistrov: vena cava inferiore; k: rene sinistro: m: milza

ff

m

m

Malattia di Cushing ipofisaria

TAC RNMReperto normale Microadenoma di 6 mm (frecce)

Campionamento simultaneobilaterale del seno petroso

inferiore e di una vena perifericaper dosaggio di ACTH:

-Basale-Dopo CRH

Malattia di Cushing: Terapia

Chirurgia transfenoidale

80 % inizialmente curati10-30% recidive 30-50% non curati

Rx ipofisi

40% curati 60% non curati

Mitotane

80% curati 20% non curati

inibit. steroidogenesi

S. Cushing controllata

Surrenectomia bil.

Cura definitiva(rischi s. Nelson)

Situazioni ipotetiche conseguenti alla chirurgia trans-fenoidale per malattia di Cushing

Sindrome di Nelson

10

20

50

100

200

500

1000

2000

5000ACTHplasma(pg/ml)

malattiadi Cushing

s. ACTHectopico

sindromedi Nelson Progressivo ingrandimento

della sella dopo surrenec-tomia

S. di Cushing ACTH-indipendente(tumori surrenalici): Terapia

Resezione chirurgica del tumore(via laparoscopica)

Adenomi: cura definitiva Carcinomi non curati

Cushing controllatoma spesso progressione tumore

Mitotane a vita

alcuni in remissione Maggioranza: progressione

Inibitori steroidositensi

S. di Cushing paraneoplastica: Terapia

Resezione chirurgica del tumore

Benigni (<10%): cura definitiva Maligni (>90%): Cushing non curato

S. di Cushing curata

S. di Cushing controllata Tumori primitivi indolenti

Inibitori steroidosintesi

Surrenectomia bilaterale

Insufficienza surrenalica

• Primitiva acquisita (m. di Addison: morbo bronzino): 50/1.000.000/anno– Idiopatica (autoimmune)– TBC– AIDS– Altre cause (rare)

• Amiloidosi• Emocromatosi, Emosiderosi• Metastasi tumorali, linfomi• Interventi chirurgici• Micosi• Traumi (emorragie)• Infarto• Sepsi meningococcica (s. Waterhouse-Friederichsen)• Farmaci: mitotane, aminoglutetimide, ketoconazolo

Insufficienza surrenalica - 2

• Primitiva congenita– Adrenoleucodistrofia– Ipoplasia surrenale congenita– Deficit familiare glucocorticoidi

• Secondaria (Addison Bianco)– Malattie ipotalamo-ipofisarie– Iatrogena (sospensione cortisonici dopo terapia

prolungata)

AUTOIMMUNITA’ E M. DI ADDISON IDIOPATICO

• AutoAb organo-specifici nel m. di Addison– Anti-surrene 60-70%– Anti-tiroide 50%– PCA 30%– IFAb 10%– AntiPT 20%– ICA 10%– Anti-ovaio 25%– Anti-testicolo 5%

Autoanticorpi anti-surrene(IF, glomerulare surrene umano)

Principale AutoAg: 21-OH

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): PGA -I

• Quadri clinici frequenti– Insufficienza surrenalica– Ipoparatiroidismo– Candidiasi muco-cutanea– Deficit immunità cellulare

• Altri quadri clinici associati– Alopecia, vitiligine– Ipogonadismo– IDDM (raro)– Ipotiroidismo (raro)

• Esordio: infantile

F/M: 4/1

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): PGA-II

• Quadri clinici frequenti– Insufficienza surrenalica– Ipotiroidismo/ipertiroidismo autoimmuni– Gastrite autoimmune– Alopecia, vitiligine

• Altri quadri clinici associati– m. celiaco– Mistenia grave– ipogonadismo (menopausa precoce)– Insuff. ipofisaria (moto rara)

• Esordio: giovanile-adulto

F/M: 10/1

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): classificazione estesa

AD: Addison’s disease

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): genetica

• PGA I– Prima malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica

– Modalità di trasmissione: autosomica recessiva

– Gene responsabile: AIRE (“autoimmune-related”)

– Posizione: 21q22.3

– Nessun rapporto con HLA !

• PGA II– Associazioni HLA (DR3/B8), DQ etc

– Eredità quasi sicuramente poligenica

– Modalità di trasmissione nelle famiglie: autosomica dominante

Insufficienza surrenalica primitiva: segni e sintomi - 1

• Insufficienza cronica– Astenia, adinamia 100%– Perdita di peso 100%– Anoressia 100%– Iperpigmentazione cute 92%– Ipotensione 88%– S. gastro-intestinali 56%

• Nausea, Vomito• Addome acuto

– Appetito smodato per il sale 19%– Ipotensione posturale sintomatica 12%

Insufficienza surrenalica primitiva: segni e sintomi - 2

• Insufficienza acuta (crisi surrenalica)– S. Gastrointestinali

– Disidratazione, ipotensione, febbre, coma

– Scatenata da eventi intercorrenti quali:• Traumi

• Interventi chirurgici

• Infezioni

• Altri eventi stressanti

– I pazienti con diagnosi nota dovrebbero portare targhetta di riconoscimento!

Insufficienza surrenalica primitiva: diagnosi di laboratorio e strumentale

• Esami non endocrinologici– Iperpotassiemia (V.N. K+ 3,5 – 4,5 mEq/L)– Iposodiemia (V.N. Na+ 130 - 150 mEq/L)– Linfocitosi, eosinofilia– Ipoglicemia (lieve)– Calcificazioni surrenaliche (TBC)

Insufficienza surrenalica primitiva: diagnosi di laboratorio e strumentale

• Quadro ormonale– Forme conclamate

• Cortisolo P, CLU, aldosterone P, I7-OHCS urinari: • ACTH: • Anticopi anti-surrene + (forme idiopatiche, non trattate)

– Forme subcliniche• Cortisolo, CLU, aldosterone, ACTH ancora nei limiti• Ridotta risposta alla somministrazione di ACTH esogeno

– Risp. Norm: picco >16g/dl (o >150% valore basale)

• Anticorpi anti surrene + (altamente predittivi di sviluppo di insufficienza surrenalica conclamata, specie in PGA)

M. di Addison: iperpigmentazione cutanea ed effetto della terapia

Pre-terapiaPre-terapia

In terapia sost.In terapia sost.

iperpigmentazionepliche palmari

Vitiligine e m. di Addison

INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA: QUADRO CLINICO

• Simile alla forma primitiva con l’eccezione di:– Assenza iperpigmentazione– Modiche o assenti alterazioni elettrolitiche

(secrezione di aldosterone conservata)– Spesso presenti altri sintomi di ipopituitarismo

• Quadro ormonale– Cortisolo, CLU: ; Aldosterone: N– ACTH: “inappropriatamente basso”

INSUFFICIENZA SURRENALICA TERAPIA

• Terapia sostitutiva– Cronica

• Glucocorticoidi (insuff. primitiva e secondaria)– Idrocortisone: 20 mg h 8:00, 10 mg h 16:00– Cortisone (Cortone acetato): 25 mg h 8:00, 12,5 mg h 16:00

• Mineralcorticoidi (insuff. primitiva)– 9-fluoroidrocortisone (Florinef): 0,05 mg/gg alterni 0,2

mg/die

• Raddoppiare dose glucocorticoidi in caso di stress o malattie febbrili intercorrenti

INSUFFICIENZA SURRENALICA TERAPIA

• Terapia sostitutiva– Acuta (crisi surrenalica)

• Idrocortisone 100 mg e.v. in salina + glucosio 5% ogni 6 ore per 4-5 gg

– Passare a 50 mg/ 6 ore successivamente

– Ridurre progressivamente la dose e passare alla somministrazione orale

• Idratare, trattare malattie intercorrenti (spesso causa della crisi)