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Gennaio-Marzo 2016 • Vol. 46 • N. 181 • Pp. 77-85 Prospettive in Pediatria

Frontiere

Sindrome adrenogenitale: più comune di quanto si pensi

Paola Carrera1, 2 Chiara Di Resta3

Maurizio Ferrari1-3

1 Laboratorio Biologia Molecolare Clinica, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano; 2 Unità di

Genomica per la Diagnosi delle Patologie Umane, IRCCS

Ospedale San Raffaele, Milano; 3 Università Vita-Salute San

Raffaele, Milano

La sindrome adrenogenitale (SAG) comprende un gruppo di patologie ereditarie che cau-sano una serie di deficit enzimatici della steroidogenesi del surrene. Tra questi, il deficit di 21-idrossilasi è il più frequente (circa 90% dei casi). Le caratteristiche più distintive della patologia sono: i) la virilizzazione dei genitali esterni nelle femmine con la forma severa classica; ii) l’incapacità di mantenere l’equilibrio salino a causa dell’inadeguata sintesi di aldosterone nei pazienti con la forma classica con perdita di sali; condizione potenzial-mente fatale in assenza di terapia. La malattia è ereditata come carattere recessivo; è causata da varianti del gene CYP21A2 che codifica per l’enzima 21-idrossilasi. Le varianti patogenetiche più frequentemente osservate sono la conseguenza di eventi di crossing over ineguale durante la meiosi o di eventi di conversione genica tra il gene CYP21A2 e lo pseudogene CYP21A1P, duplicato in tandem e altamente omologo al gene funzionale. La presenza dello pseudogene complica l’analisi molecolare, richiedendo speciali accor-gimenti per la selezione del gene. Grazie a numerosi studi, si è visto che per le varianti patogenetiche, il grado di inattivazio-ne enzimatica correla con la severità della malattia.Durante gli ultimi venti anni molti progressi sono stati fatti nella conoscenza e nella cura del deficit di 21-idrossilasi, nella possibilità di contenere la virilizzazione nelle femmine affette e nell’identificazione precoce dei neonati affetti. La gestione di questa malattia rappresenta, a nostro parere, uno degli esempi più evoluti di interazione multidisciplinare in medicina.

Riassunto

SummaryCongenital adrenal hyperplasia (CAH) refers to a group of inherited disorders causing enzyme deficiencies that impair steroid synthesis in the adrenal cortex. More than 90% of cases of CAH are caused by 21-hydroxylase deficiency. Hallmarks of the disease are: i) virilisation of external genitalia in females in the severe, classic form; ii) inability to main-tain sodium balance because of insufficient aldosterone synthesis in patients with the severe, salt wasting form, which is a potentially fatal condition if not treated. The disease is recessively inherited and is caused by variants in the CYP21A2 gene encoding the 21-hydroxylase enzyme. The most frequently observed pathogenic variants are due to unequal crossing over during meiosis or to gene conversions between CYP21A2 and the highly homologous in tandem duplicated pseudogene CYP21A1P. The presence of the CYP21A1P pseudogene complicates molecular analysis, requiring special attention in gene selection. Based on several studies, the degree to which pathogenic variants compromise enzymatic activity correlates to clinical severity of the disease. Over the last two decades, many improvements have been made in knowledge and treatment of 21-hy-droxylase deficiency, in minimising virilisation in affected females and in early identifica-tion of affected newborns. In our opinion, management of the disease is one of the most evolved examples of multidisciplinary interaction in medicine.

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La sindrome adrenogenitaleLa sindrome adrenogenitale (SAG) è una malattia a trasmissione autosomica recessiva, dovuta all’alte-razione della sintesi di alcuni enzimi coinvolti nella steroidogenesi, nella corteccia del surrene. Sono noti alcuni deficit enzimatici a carico di questa via meta-bolica, tutti a carattere autosomico recessivo. La for-ma più frequente è il deficit di 21-idrossilasi (OMIM-201910), che causa oltre il 90% dei casi di SAG. In questa rassegna ci concentreremo quindi sulla SAG causata dal deficit di 21-idrossilasi. Il deficit di 21-idrossilasi si presenta in varie forme cliniche. Il fenotipo clinico e biochimico dipende dal grado di compromissione dell’attività enzimatica, a sua volta correlato alla combinazione genotipica del-le varianti geniche, dall’instaurarsi di meccanismi di compenso extra-surrenalici non ancora chiaramente definiti e da differenze individuali in risposta alle alte-razioni metaboliche. I diversi quadri si riassumono in due forme cliniche: la forma classica e la forma non-classica.La forma classica, è la più severa. Studi epidemiolo-gici hanno indicato che l’incidenza nel mondo della forma classica del deficit di 21-idrossilasi è variabile in diverse popolazioni, come illustrato nella tabella  I (White e Speiser, 2000; Balsamo et al., 1996). I pa-zienti affetti mostrano sintomi severi di iper-androge-nismo. In epoca pre-natale e durante le fasi del diffe-renziamento sessuale, l’esposizione a potenti andro-geni (testosterone, alpha4-androstenedione), provoca la virilizzazione dei genitali esterni nelle femmine, con casi di ambiguità genitale alla nascita. La forma classica è suddivisa nelle forme virilizzante sempli-ce (simple-virilizing – SV) e con perdita di sali (salt-wasting – SW). Nella forma con perdita di sali (SW), oltre al deficit di cortisolo e all’aumento di androgeni, si osserva un’inadeguata produzione di aldosterone (Fig. 1), che causa insufficiente riassorbimento di sodio a livello

del tubulo renale distale. Nei casi con virilizzazione semplice (SV) invece, il livello dell’aldosterone è ade-guato. Nei neonati con la forma SW si osserva perdita di peso, ritardo della crescita, vomito, disidratazione, pressione bassa, bassi livelli di sodio e acidosi meta-bolica dovuta ad alti livelli di potassio, situazione che può portare a crisi surrenalica acuta tra la prima-se-conda e la quarta settimana di vita. Queste crisi surre-naliche possono essere fatali se non trattate adegua-tamente (White e Speiser, 2000). I pazienti con SW rappresentano circa il 75% dei casi con forma classica, mentre il rimanente 25% dei pa-zienti presenta la forma SV (New, 1998). La forma non-classica, (non-classic – NC), è una tra le più frequenti patologie a trasmissione autosomica recessiva. L’incidenza della forma non-classica è di circa 1:1000, con una frequenza di 1:27 tra gli ebrei Ashkenazi (Speiser et al., 1985). Gli individui con la forma NC del deficit di 21-idrossilasi hanno solo un deficit enzimatico parziale. La forma non-classica si può presentare a qualsiasi età, con una vasta rosa di sintomi dell’iperandrogenismo, tranne l’ambiguità genitale. Perciò le femmine con la forma NC non pre-sentano virilizzazione alla nascita. Nei maschi, poi-ché la distinzione clinica tra forma SV e forma NC non è sempre facile, sono utili alla diagnosi l’analisi genetica e il test dopo stimolazione con ACTH (ormo-ne adrenocorticotropo) (New, 1998; White e Speiser, 2000). Una parte dei soggetti con la forma NC è completa-mente asintomatica (criptica).In Tabella  II riportiamo le caratteristiche cliniche di-stintive per le forme classica e non-classica.La relativa alta frequenza dello stato di portatore in una malattia, che se non trattata può avere esiti an-che molto gravi, ha portato alcuni studiosi a propor-re l’ipotesi del vantaggio dell’eterozigote, secondo la quale l’elevata e veloce risposta al cortisolo, osser-vata nei portatori, potrebbe garantire una rapida ri-

Tabella I. Frequenza del deficit di 21-idrossilasi, forma classica in alcune popolazioni (dati ottenuti da screening neo-natali).

Regione Incidenza Riferimenti bibliografici

Alaska, Esquimesi 1:280 Pang, 1982

Isola La Reunion 1:2100 Pang, 1988

Svezia 1:9800 Thil’en, 1998

Stati Uniti (Wisconsin) 1:11000 Allen, 1997

Francia 1:13000 Cartigny, 1999

Giappone 1:18000 Tajima, 1997

Stati Uniti (Texas) 1:16000 Therrel, 1998

Scozia 1:17000 Pang, 1988

Italia 1:18000 Balsamo A, 1996

Nuova Zelanda 1:23000 Cutfield, 1995

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sposta a stress infiammatori, infettivi o ambientali in genere, offrendo un vantaggio selettivo nel prevenire risposte immunitarie eccessive o inappropriate, come avviene nelle malattie autoimmunitarie.

Steroidogenesi e fisiopatologia del deficit di 21-idrossilasiLa 21-idrossilasi è uno degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi surrenalica, che comprende tre vie principali: mineralocorticoidi, glucocorticoidi e or-moni sessuali (Fig.  1). Il pregnenolone è il princi-pale substrato nella steroidogenesi e la sua produ-zione è regolata dall’ACTH, prodotto e regolato dal sistema nervoso centrale, nell’asse ipotalamo-ipo-fisi-surrene. Il cortisolo, uno dei prodotti finali della steroidogenesi, regola a sua volta la secrezione di ACTH attraverso un meccanismo di feedback ne-gativo. Quindi, la diminuita secrezione di cortisolo nei soggetti con deficit di 21-idrossilasi, porta all’au-

mentata produzione di ACTH (noi diremmo: “la man-canza del feedback negativo”) e, di conseguenza, stimola la sintesi eccessiva di prodotti surrenalici (o del surrene) e porta all’accumulo di precursori nelle vie bloccate dal deficit enzimatico, principalmente di 17-idrossiprogesterone. Il 17-idrossiprogesterone viene poi trasferito alla via degli androgeni, dove viene normalmente convertito in testosterone, pro-vocandone l’accumulo. Poiché la via dei mineralocorticoidi richiede una mi-nima attività da parte dell’enzima 21-idrossilasi, la perdita di sali è una caratteristica associata solo alle mutazioni che aboliscono completamente l’attività dell’enzima (alleli nulli) (New, 1998; White e Speiser, 2000).

Aspetti cliniciI feti femmina affetti dalla forma classica sono esposti ad alti livelli sistemici di androgeni; in particolare, il periodo di differenziamento dei genitali esterni è circa

Figura 1. Schema della steroidogenesi nel deficit di 21-idrossilasi.

Tabella II. Caratteristiche cliniche dei soggetti con il deficit di 21-idrossilasi, forma classica e non-classica.

Caratteristiche Forma classica Forma non-classica

Virilizzazione prenatale Nelle femmine Assente

Virilizzazione postnatale Nei maschi e nelle femmine Variabile

Perdita di sali ~ 75% dei casi Assente

Deficit di cortisolo ~ 100% Raro

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dalla 9 alla 15 settimana di gestazione. Ciò determina uno sviluppo dei genitali esterni con fenotipo maschi-le a vari livelli di gravità, dalla semplice clitoridomega-lia alla scrotalizzazione delle strutture labiali e a seni urogenitali, che possono portare a errori nell’identifi-cazione del sesso. Il grado di virilizzazione genitale è classificato in cinque stadi, secondo la scala di Prader (Prader e Gurtner, 1955). I genitali femminili interni (utero, tube di Falloppio e ovaie) sono normali. L’alta frequenza di queste forme porta a riconoscere il defi-cit di 21-idrossilasi come la causa singola più comune di pseudo-ermafroditismo femminile. I neonati maschi non mostrano anormalità alla nascita; si evidenzia una virilizzazione precoce attorno al 18°-24° mese. Nei pazienti con la forma classica trattati adeguata-mente, la pubertà si presenta come atteso (Ghali et al., 1977), o con un po’ di anticipo rispetto alla popo-lazione generale, sia nelle femmine che nei maschi (Trinh et al., 2006). Se non trattato rapidamente, in entrambi i sessi, l’eccesso di androgeni può portare a pubarca precoce e a un anticipato sviluppo nell’accre-scimento. I soggetti affetti mostreranno una precoce comparsa dei peli del pube e delle ascelle, saranno ad alta statura durante l’infanzia ma rimarranno bassi, come risultato della prematura chiusura dei centri di crescita epifisari delle ossa, circa 1,1-1,5 deviazioni standard sotto la media dell’altezza dei genitori (Bru-nelli et al., 2003). Nelle femmine, i segni dell’iperan-drogenismo possono includere anche alopecia, acne, irsutismo, infertilità, amenorrea o disfunzione del ciclo mestruale. Inoltre è stata descritta l’associazione tra SAG e sindrome dell’ovaio policistico (Barnes et al., 1994).

Identità di genereI maschi, al contrario delle femmine, non mostrano alterazioni del comportamento per quanto riguarda l’identità di genere, l’orientamento sessuale e il gio-co nell’infanzia (Hines et al., 2004). Nelle femmine, è stata identificata una correlazione tra orientamento sessuale, esposizione agli androgeni in epoca prena-tale e comportamento mascolino nell’infanzia (Meyer-Bahlburg et al., 2008).

FertilitàLe femmine affette da sindrome adrenogenitale pos-sono avere problemi di fertilità per varie ragioni, in-clusa non-ovulazione, sindrome dell’ovaio policistico, irregolarità mestruali, alti livelli di progesterone non soppressi dalla terapia. La fertilità è ridotta special-mente nelle femmine con la forma classica (Mulaikal et al., 1987). Studi recenti hanno dimostrato che l’a-deguatezza della terapia con i glucocorticoidi è una variabile importante, capace di migliorare i livelli di fertilità individuale (Premawardhana, et al., 1997). Anche nei maschi affetti dalla forma classica, studi a

lungo termine hanno indicato che, se trattati adegua-tamente, essi mostrano uno sviluppo puberale nor-male, così come normale spermatogenesi e fertilità (Trinh et al., 2006). Al contrario, se la patologia non è ben controllata con la terapia, si possono osservare un ridotto numero di spermatozoi e testicoli di ridot-te dimensioni o con noduli iperplasici (Cabrera et al., 2001).

TerapiaL’obiettivo della terapia nella sindrome adrenogenitale è di correggere il deficit di cortisolo e di abolire l’iper-produzione di ACTH. Un trattamento adeguato con corticosteroidi riduce la stimolazione della sintesi de-gli androgeni, prevenendo un’ulteriore virilizzazione e normalizzando le fasi dello sviluppo. Lo scopo della terapia è di somministrare la minor dose richiesta per un controllo ottimale. Nei bambini la terapia deve es-sere monitorata spesso nelle prime fasi, più raramen-te in seguito. Negli adulti, è consigliato il monitoraggio a lungo termine per problemi di sovrappeso, densità ossea, fertilità e rischio cardiovascolare. Nei periodi di malattia o particolare stress o in occasione di un inter-vento chirurgico la dose di mantenimento può essere aumentata.

Trattamento chirurgicoNel passato, nei neonati con genitali ambigui era rac-comandata la correzione chirurgica precoce. Più re-centemente, questa pratica è diventata controversa a causa della mancanza di dati sugli effetti funzionali a lungo termine. Pertanto per accompagnare le scelte dei genitori dei pazienti nel caso di assegnazione del sesso e correzione chirurgica, è consigliato un ap-proccio multidisciplinare, che coinvolga l’endocrinolo-go pediatra, l’urologo, il genetista, e lo psicologo nella valutazione del singolo caso (Schnitzer e Donahoe, 2001).

Diagnosi ormonaleLa diagnosi biochimica del deficit di 21-idrossilasi può essere confermata dalla valutazione ormonale. Misu-rando la concentrazione di 17-idrossiprogesterone (il precursore dell’enzima) su un prelievo di sangue, si può fare diagnosi di forma classica. Il test di elezio-ne per la diagnosi ormonale nella forma non-classica è il test da stimolo con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH-test), nel quale i livelli di 17-idrossiprogestero-ne e di alpha4-androstenedione vengono misurati al tempo zero e dopo 60’ dalla stimolazione endoveno-sa con ACTH. Per definire la gravità clinica, i valori ottenuti sono confrontati con quelli di riferimento, ri-portati in letteratura (nomogramma di New) (New et al., 1983).

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GeneticaIl gene codificante per la 21-idrossilasi è un citocromo P450 (citocromo P450, famiglia 21, subfamiglia A, po-lipeptide 21, CYP21A2), localizzato sul braccio corto del cromosoma 6, all’interno della regione dei geni di classe III del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (Fig.  2) (Dupont et al., 1977). CYP21A2 e il suo omologo, lo pseudogene CYP21A1P, sono alter-nati ai geni C4B e C4A, che codificano due isoforme del quarto componente del sistema del complemento. CYP21A2 e il suo pseudogene contengono 10 esoni ciascuno e sono omologhi al 98% negli esoni, e al 96% negli introni (White et al., 1986).Nel gene CYP21A2 sono state descritte più di 200 va-rianti patogenetiche, tra queste, sostituzioni nucleoti-diche puntiformi, piccole delezioni e inserzioni e riar-rangiamenti complessi (Human Cytocrome P450 Alle-le Nomenclature Committee Institute of Environmen-tal Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Swe-den  – www.cypalleles.ki.se/cyp21.htm) (The Human Gene Mutation Database (HGMD), Cardiff  –  www.hgmd.cf.ac.uk/ac/all.php) (New et al., 2013). Le va-rianti patogenetiche più comuni, identificate in circa il 95% dei pazienti, sono il risultato di due tipi di riar-rangiamento tra il gene CYP21A2 e lo pseudogene CYP21A1P: i) crossing over diseguale, in seguito a un anomalo appaiamento durante la meiosi, che ha come conseguenza la generazione di estese delezio-ni; ii) eventi di conversione genica che provocano il trasferimento nel gene CYP21A2 di varianti patoge-netiche puntiformi o di piccola-media scala presenti

nello pseudogene CYP21A1P (Fig.  3A). Le varianti patogenetiche derivate dallo pseudogene sono le più frequenti e mostrano una distribuzione variabile nelle varie etnie (Wilson et al., 2007; Carrera et al., 1996; Bobba et al., 1999; White e Speiser, 2000; New et al., 2013). Il rimanente 5% delle varianti patogenetiche sono varianti puntiformi, rare o private, più spesso lo-calizzate nella regione 3’ del gene. In figura 4 sono riportate le varianti patogenetiche co-muni raggruppate in base all’attività enzimatica resi-dua, misurata attraverso studi di espressione in vitro (White e Speiser, 2000). Poiché il deficit di 21-idros-silasi è una malattia autosomica recessiva, è neces-saria la combinazione di due varianti patogenetiche per dare il fenotipo affetto e, generalmente, è la va-riante meno severa che determina il fenotipo (Fig. 4). Possiamo quindi affermare che la forma clinica del deficit di 21-idrossilasi è dipendente dalla combina-zione delle varianti alleliche nel genotipo del soggetto in esame. Anche se la predizione del fenotipo è ri-sultata inizialmente non del tutto accurata (Speiser et al., 1992), studi recenti hanno permesso di stabilire con più precisione la correlazione genotipo-fenotipo e struttura proteica-fenotipo nel deficit di 21-idrossilasi (Haider et al., 2013; New et al., 2013).

Diagnosi molecolareL’identificazione delle varianti patogenetiche è pos-sibile attraverso il test molecolare. Esso prevede la combinazione di due protocolli: I) per l’identificazione dei grossi riarrangiamenti, come la delezione genica

Figura 2. Viene mostrata la localizzazione del gene CYP21A2 all’interno dei geni HLA del complesso maggiore di isto-compatibilità sul cromosoma 6.

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e le conversioni geniche estese sono utilizzati proto-colli basati su Multiple Ligation Probe Assay (MLPA) oppure Southern blotting; in figura 3B un esempio di uno studio familiare per l’identificazione dei grossi riarrangiamenti; II) per l’identificazione delle varia-zioni puntiformi e di piccole indels (riarrangiamenti che sono costituiti da inserzioni o delezioni nucleo-tidiche), la metodica di elezione è il sequenziamento diretto con il metodo Sanger. Affinché il risultato del sequenziamento sia corretto, è cruciale selezionare in modo specifico la sequenza del gene CYP21A2, ad esempio mediante amplificazione con Polymerase Chain Reaction (White e Speiser, 2000).Per quanto riguarda il test genetico per il deficit di 21-idrossilasi, l’accesso al test è sempre preceduto da consulenza genetica. Generalmente, essendo l’esor-dio neonatale o pediatrico, la consulenza coinvolge i genitori. Quando viene identificato un soggetto affetto, in base alla diagnosi clinica o in seguito a screening neonatale, si esegue il test genetico per conferma-re la diagnosi e vedere quali varianti sono presenti. Il test è richiesto anche nei familiari e nei partner dei soggetti affetti o portatori, allo scopo di sapere se si è portatori sani e quindi stabilire se esiste un rischio riproduttivo.

Diagnosi e terapia prenataleNelle famiglie con un precedente figlio affetto da for-ma classica, e nella quale sono state identificate le due varianti patogenetiche, si può offrire la diagno-si prenatale e la terapia con desametasone (Fig. 5). La terapia prenatale prevede una somministrazione orale di desametasone alle madri a rischio per ri-durre la virilizzazione nelle femmine affette; l’indica-zione è di iniziare il trattamento prima della settima ed entro l’ottava settimana di gestazione, (Forest et al., 1989). Dopo il risultato della diagnosi prenatale, il trattamento è sospeso in caso di feto maschio o di femmina sana, mentre continuerà per tutta la gra-vidanza in caso di feto femmina affetta. Sono stati riportati risultati contrastanti sull’effetto della terapia prenatale sulle madri e sul feto (New et al., 2003; Pang et al., 1992). Gli effetti collaterali riportati in-cludono un eccessivo aumento di peso, un aumento delle strie gravidiche, una risposta iperglicemica al carico orale di glucosio.Più recentemente, alcuni studi sugli effetti a lungo ter-mine nei bambini trattati con desametasone non han-no evidenziato in generale criticità tranne un effetto a lungo termine a livello cognitivo (New et al., 2003;

Figura 3. A. Assetti genomici osservati in alleli normali e in alleli con riarrangiamenti patogenetici. B. Esempio di uno studio familiare per l’analisi dei grandi riarrangiamenti mediante Southern blotting. I genitori sono portatori (eterozigoti) di una delezione estesa di 30 kb che coinvolge I geni CYP21A2 e C4B; il soggetto affetto (SAG) ha ereditato da entrambi i genitori la delezione estesa; il fratello è sano-non portatore, avendo ereditato da entrambi i genitori l’allele non-mutato.

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Figura 4. Le varianti patogenetiche più comuni del gene CYP21A2 sono raggruppate in base all’attività enzimatica re-sidua. In rosso, le varianti severe (nulle); in arancione, le varianti intermedie; in giallo, le varianti meno gravi. La variante c.293-13A-C > G è un caso particolare in quanto si associa più spesso alla forma SW ma anche alla forma SV.

Figura 5. Studio familiare: famiglia con due figli affetti da forma classica SW (II.1, II.2), inviata al test genetico per con-ferma diagnostica. Identificate le mutazioni: padre asintomatico con genotipo criptico (combinazione di una variante severa, CV, con una variante lieve, p.Val281Leu). Madre eterozigote per la mutazione severa CV. Figli affetti entrambi omozigoti per la variante severa CV (conversione genica estesa). Questo caso evidenzia l’importanza dello studio familia-re; se avessimo fatto il test genetico solo ai due soggetti affetti non avremmo definito correttamente il rischio riproduttivo della famiglia.Diagnosi prenatale (II.3): in una gravidanza successiva, la madre ha iniziato la terapia per la prevenzione della virilizza-zione. La DPN: risultato genotipo non-classico (combinazione della variante paterna lieve, p.Val281Leu, con la variante materna severa, CV); fenotipo atteso: forma non-classica, quindi sospensione terapia desametasone.

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Meyer-Bahlburg et al., 2004; Hirvikoski et al., 2007). Gli autori concludono che questi dati andranno tutta-via verificati in ulteriori studi.

ConclusioneLa conoscenza del deficit di 21-idrossilasi è progre-

dita molto nel corso del tempo, con un impatto molto positivo sulle procedure diagnostiche e terapeutiche. In particolare, grazie a una gestione multidisciplinare integrata (endocrinologo, chirurgo, genetista, psicolo-go), è ora possibile ottenere un normale sviluppo dei pazienti, così come il mantenimento della loro salute nel corso della vita.

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* Descrizione della struttura e della se-quenza del gene CYP21A2 e del suo pseu-dogene CYP21A1P.

White PC, Speiser PW. Congenital adre-nal hyperplasia due to 21-hydroxylase de-ficiency. Endocrine Rev 2000;21:245-91.

** Anche se non recentissima, rimane una delle più dettagliate e omnicomprensi-ve review sull’argomento.

Wilson RC, Nimkarn S, Dumic M, et al. Ethnic specific distribution of mutations in 716 patients with congenital adrenal hyper-plasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Mol Genet Metab 2007;90:414-21.

* Distribuzione delle varianti patogene-tiche del gene CYP21A2 in base all’etnia in 716 pazienti. Evidenziate differenze tra gruppi etnici.

Corrispondenza

Paola CarreraIRCCS Ospedale San Raffaele, via Olgettina 60, 20132 Milano - Tel. +39 02 26434759 - Fax +39 02 26434351 - E-mail: carrera.paola@hsr.it