bruni [Sola lettura] [modalità compatibilità] · ecografica dello sviluppo mammario. ......

Patologia della pubertà :

ritardi , deficit , patologia post-menarcale

Prof .V.Bruni

Firenze

Integrità asse ipotalamo

ipofisi ovaio

Il menarca

Adeguata composizione

corporea

Integrità apparato genitale

Adeguato apporto

energetico

MECCANISMI NEUROENDOCRINI NELL’ ATTIVAZIONE PUBERALE

Regolazione centrale Regolazione periferica

Siti sovra-ipotalamiciCentri corticaliSistema limbico

Ovaio : steroidi sessualifattori paracrini e autocrini

Ipotalamo centrale di afferenze(Kisspeptina,propiomelanocortina,NPY.,NPYY,β endorfina . . .)

e produzione di GnH

Adenoipofisi

Leptina

Insulina

IGF1

Pubertà , massa grassa , menarca

• 22% per inizio e mantenimento regolari

cicli mestruali > 16 anni ( Baker 1985 )

• 17% soglia minima per menarca

26-28% media per mantenimento

( Frisch 1993)

• 23,9 ± 8,6 % al menarca in 443 ragazze

(Biro 2003)

• 23,9 ± 6.8 % al menarca ;

• 18,3 ± 6 % a completa estrogenizzazione ;

• 15,9 ±5,5 % a inizio estrogenizzazione

• 22% al menarca ,61 ragazze (Sherar 2007 )

( Blogowska 2005 )

Crescita staturale

Picco di crescita22 mesi dopo l’inizio dell’iter

Influenza da parte di fattori endocrini, genetici e razziali

Gh-IGF1 Crescita delle ossa

Statura adulta

definitiva

Accelerazione della crescita staturale

Ai primi stadi di modificazione

mammaria

E2 DHEA

l’inizio dell’iter puberale

Statura definitiva

Guadagno di massa ossea in adolescenza Schonau, 2004

La BMD raggiunta al picco di massa ossea (postmenarca) dipende da: •Fattori genetici (soprattutto per il rachide)•Fattori endocrini (estrogeni, androgeni, leptina, IGF1)•Fattori di stimolo meccanico (esercizio fisico, entità di massa magra)•Fattori nutrizionali (proteine del latte, calcio)

Età sviluppo CSS

�menarca

Pubertà precoce

Ritardi puberaliPubertà

anticipata

Patologia

pubertàNon comparsa segni clinici

maturazione puberale ad età > 2.5 D.S. vs media popolazione di appartenenza(13-14 anni nelle femmine)

�menarca

12.55 (±±±±0.23)

Ritardi puberali

Deficit puberali

anticipata

Pubertà

senza

menarca

Pubertà

senza

menarca

Mestruazione criptata Non mestruazione

Imperforazione imene

Agenesia uterina

Forma tipica : no malformazioni

associate

Forma atipica : con malformazioni

app. urinario e ovaio

MRKH

Setti vag. trasv. completi

Aplasia tratto vaginale(sup./medio/inf.)

Aplasia cervice uterina

MURCS

(Mullerian duct aplasia,

Renal aplasia,

Cervicothoracic Somite displasia)

Altri difetti a livello

uterino :

Esiti di chirurgia o

radioterapia

Endometriti ,TBC

I ritardi puberali Il costituzionale

I secondari

Ritardi puberali

Idiopatico o

familiare

Mancata comparsa caratteri sessuali secondari

( in particolare mammella ) ad età > 13 anni

Prevalenza : 3 %

No associazione con sintomi di malattia o stigmate

somatiche particolari

�� velocità di crescita o ritardato take off statura

Ritardo di maturazione scheletricaRitardo di maturazione scheletrica

Non sempre facile la diagnosi differenziale tra :

ritardo di crescita e maturazione

ipogonadismo ipogonadotropo parziale

Valori di IGF1 significativamente �� rispetto a controlliValori di NPY significativamente �� rispetto a controlli

Blogowska A et al Gynecol Endocrinology 2006

Ritardi puberali

secondari

Malattie croniche

1. Artrite giovanile idiopatica

2. Asma cronica

3. Celiachia

4. Diabete Tipo 1

5. Emocromatosi giovanile ereditaria

6. Emoglobinopatie: anemia falciforme

Si stima che il 10-15% della popolazione giovanile

abbia una patologia cronica

6. Emoglobinopatie: anemia falciforme

7. Epatopatie croniche

8. Fibrosi cistica

9. Infezione da HIV

10. Malattie infiammatorie intestinali

11. Nefropatie croniche

12. Talassemia major

Ritardi puberali

secondari

Endocrinopatie

1. Deficit di Gh

EndocrinopatieEndocrinopatie

1. Deficit di Gh

2. Deficit di 21 idrossilasi late onset ( non adeguatamente trattata )

3. Ipotiroidismo

4. Iper PRL

5. Sindrome di Cushing

Considerare condizioni che possano far pensare

a un deficit puberale ( ipo o iper gonadotropo )

o ipogonadismo ipogonadotropo su base funzionale

storia familiare di infertilità e/o anosmia

pregressi traumi , infezioni gonadiche , traumi ,

patologie croniche

chemioterapie

radioterapie

deficit staturale > -2,5 deviazioni standard

Ritardi puberali

secondari

DD con Deficit puberali

o altre forme sudeficit staturale > -2,5 deviazioni standard

anosmia

cefalea

poliurodipsie

turbe visive

patologia comportamento alimentare

attività sportiva estrema

base funzionale

Esami per ritardo costituzionale di crescita e pubertà

1° livello

• Valutazione clinica

maturazione puberale

(Tanner, curva di crescita )

• Ecografia pelvica e

2° livello

• GnRH A Test ( Triptorelina 0,1 mg )

(Zamboni et AL 1995)

Se ipostaturalità :Dosaggio Gh e • Ecografia pelvica e

mammaria ( miglior

valutazione Tanner)

• Rx mano e polso sn per età

ossea

• FSH , LH , E2 (?) , PRL, DHEAS

• Funzione tiroidea

• IGF1 totale

Prove di stimolo farmacologico

Se sospetto malassorbimento intestinale:Valutazione Atc per celichiaEsame parassitologico feci

Valutazione clinica ed

ecografica dello sviluppo mammario

Mammella , stadi di sviluppo : valutazione secondo Tanner

Stadio 1 : Assenza di sviluppo mammario; solo il capazzolo rilevato; diametro medio areola 12 mm.

Stadio 2 : Presenza di bottone mammario; diametro medio areola > 20mm.

Stadio 3 : Incremento volume mammella e areola; come un piccolo seno adulto con un contorno circolare e continuocontinuo

Stadio 4 : L’ areola non pigmentata e il capezzolo si sollevano ancora formando un secondo rigonfiamento che sporge oltre il contorno della restante mammella

Stadio 5 :Le mammelle appaiono emisferiche e con contorno circolare; diametro areola 35-40 mm.; pigmentazione areola ; capezzolo sporgente

Mammella , stadi di sviluppo : valutazione ecografica a supporto

della valutazione clinica sec Tanner

Valutazione curva di crescita e maturazione scheletrica

Età ossea ritardata rispetto ad età cronologica( tra età cronologica -1 ed

età cronologica - 2 anni )

Ritardo puberale idiopatico :�� velocità di crescita o ritardato

take off statura

Percentile maturazionescheletrica tra 25 ° e 3°

Statura e velocità di crescita basse per l’età cronologica,ma in accordo con l’età ossea

scheletrica tra 25 ° e 3°

Ritardo costituzionale di crescita e pubertà La ricostruzione della curva di crescita

orienta verso il tipo di patologia

Ipogonadismo ipogonadotropo

�

�

��

� ��

�

La valutazione endocrina : di base e Tests di stimolo

Bassi livelli di FSH, LH basali(difficile d.d. con ipogonadismo ipogonadotropo)

GnRH Test: overlap fra •risposte puberali• fasi iniziali pubertà

RITARDO PUBERALE COSTITUZIONALE:

i problemi relativi alla valutazione endocrina

• fasi iniziali pubertà• ipogonadismo ipogonadotropo

GnRH A test :probabilmente migliore nella D.D. �LH / FSH dopo 3h (LH/FSH > 0,7 nelle femmine) e�E2 dopo 24hesclude diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo

Considerazioni su condizioni da mettere a fuoco

con maggiore attenzione oggi

La patologia del comportamento alimentare in giovane età

La PCOS nei suoi esordi : come ritardo puberale o

come pubertà precoce ?

Studi più recenti sulla prevalenza dell’AN.

L’anoressia nervosa è un problema in aumento in

infanzia e adolescenza

Hamli 2009, Favaro et al, 2009

anorexia nervosa is an increasing problem in children and adolescents

Child and adolescent anorexia nervosa treatment adm issions,1999 – 2007. (Admissions to the Westchester Division of theNew York Presbyterian Hospital)

Halmi 2009

Indagine Flinders University of South Australia.Su 80 bambine 5-8 aa

� Il 47% vorrebbero essere più magre,

� Quasi la totalità pensa che per guadagnare popolari tà fra i coetanei occorre avere un corpo filiforme.

� 71% delle bambine più grandi (7-8aa) vorrebbe esser e indiscutibilmente più magra

� 45% afferma che intraprenderebbe una dieta ed alcu ne hanno poi ammesso di farlo già.

Valutazione di 1666 casi di Anoressia nervosa

e 793 casi di Bulimia nervosa

dal 1985 al 2008dal 1985 al 2008

L’età di inizio dell’anoressia nervosa e della bulimia nervosa si stanno

abbassando nelle giovani generazioni

� il 46% ha iniziato ad avere problemi con il cibo pr ima dei 16 anni

� il 9% sotto i 12 anni

Fattori genetici: spesso anamnesi familiare

positiva per DCAIl rischio d’anoressia o bulimia nei parenti di sesso femminile di un

individuo con DCA è da 7 a 20 volte maggiore di quello

della popolazione generale

Associazione con disturbi d’ansia, depressione,

disturbi ossessivo-compulsivi Hamli 2009

Infanzia

Klump et al, 2001; Strober et al, 2000

Maggiore prevalenza in bambini con disabilità: 40-70%.

e bambini con decadimento neurologico : 89 %

89% dei bambini con disturbi autistici hanno problemi di

comportamento alimentare.

Byars et al, 2003Sullivan et al, 2000Ledford et al, 2008

disturbi ossessivo-compulsivi Hamli 2009

In alcuni casi storia di traumi come violenze sessuali o drammi familiari.

DCA

Bassa autostima ,senso di inadeguatezza

Sensazione di essere sottoposti ad un eccesso di pressione e aspettativa o di trascuratezza da parte dei genitori

Storia di traumi come violenza sessuale o drammi familiari

Fattori genetici

drammi familiari

sensazione di non poter raggiungere i risultati desiderati per problemi di peso

Estrema preoccupazione per il peso e l’aspetto fisico � dieta ferrea e/o esercizio fisico estremo

Fattori sociocolturali

Adolescenza

DCA

la reazione psicologica alla maturazione del propri o corpo

Pubertà come fattore di rischio per DCA

i cambiamenti nelle relazioni interpersonali

l’influenza degli estrogeni e altri ormoni riprodut tivi sull’umore e sul comportamento alimentare

Klein e coll, 2004

Effetti dell’Estradiolo sull’intake di cibo

Estradiolo

Recettori Estrogenici a livello di:� Ipotalamo (regione ventro-

mediale, nucleo paraventricolare, area preottica)

� Rombencefalo

+

�� Rilascio Colecisto Chinina:(Ormone peptidico anoressizzante

prodotto dall’intestino durante il pasto)

�� Effetto Grelina:(Peptide oressigeno prodotto dallo

stomaco a digiuno)

Attivazione circuito vagale

Butera e coll. 2009

Amenorrea ipotalamica funzionale come disordinemultifattoriale

Cose da ricordare : è chiaro il rapporto tra eventi stressanti e ripercussioni a livello ipotalamico tra deficit energetico e ripercussioni a livello ipotalamico

Ritardo nella comparsa del menarca

Amenorrea se funzione mestruale già presente

Iperfunzione

Asse

CRF-ACTH

Deficit di pulsatilità di LH

KisspeptinaNeuropeptide YNeuropeptide YYBeta endorfinaInterleuchina-1

Pulses di LH nelle 24 ore in relazione a restrizione controllata di

disponibilità energetica di 10,20,30 kcal/kg Lean Body Weight:

pulsatilità modificata in modo improvviso con soglia di 30 kcal

(Loucks & Thuma 2003)

Disponibilità energetica Pulsatilità di LH

↓Frequenza 39%

↑↑↑↑Ampiezza 109%

Regressione prepuberale con lo stesso pattern

di ↑ pulsatilità notturna LH della prepubertà

fino al pattern tipico dell’infanzia

Pattern puberale iniziale

Pattern prepuberale

Liu JH 1990

Pulsatilità LH come in Fase follicolare precoce

Pattern puberale con� notturno LH

Pulsatilità LH in donne con amenorrea ipotalamica

La così detta amenorrea ipotalamica

� Peso stabile, non impegno in atletica;Condizione in origine a partenza psicogena,con un importante contributo da stress

� Alto quoziente intellettivo ,alta motivazione ,impegno in studi olavori stressanti ; in alcuni casi definite rigide, perfezioniste

Profilo della Paziente con Amenorrea ipotalamica ( non associata a eccessivo impegno fisico o sport )

The LancetVol 366, Issue 94798 July 2005

� Più bassa % di grasso corporeo rispetto ai controll i�� Relativo deficit energetico per deficit nutrizional i subclinici�� assunzione di grassi , �� di fibre , più elevata attività

aerobica rispetto ai controlli

Definizione valida anche in adolescenza ?

Conoscere l’adolescente

I suoi rapporti con la famiglia , scuola , coetanei , mondo esterno a sé

Il suo rapporto con il corpo

Conoscere il suo corpo

Bone mineralBone mineral

(7%)

Acqua

extracellulare (29%)

Valutazione

composizione corporea

Acqua

intracellulare

(44%)

Contenuto

proteico viscerale

FFM

Body cell

mass

Total body

waterImpedenziometria

Massa grassa

(7%)

S.E. a 17 Peso 48 Alt 164 BMI 17.8BCMI 7,6Massa grassa 8,9 kg ( 18.5%)Massa magra 39,1 kg ( 81.5%)

R.J. a 18 Peso 53 Alt 174 BMI 17.5BCMI 8,7Massa grassa 4.8 kg (18.5%)Massa magra 48.2 kg ( 90 ,9 %)

Z score colonna - 3.2 Z score colonna - 0.5

Marcatori del deficit energetico / stress

1. Ridotti livelli di FT3 con normale T4

2. Ridotti livelli di Insulina IGF-1,

3. Ridotti livelli di leptina

4. Aumentati livelli di cortisolo 4. Aumentati livelli di cortisolo

5. Ridotte concentrazioni di LH, E2, androgeni

Quando il deficit energetico si fa importante come nelle forme nutrizionali il corpo mette in atto meccanismi di risparmio ( t iroide : �� free T3 ) edi attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi surrene ( �� Cortisolo )

Il significato dell’oligomenorrea postmenarcale

Oligo menorrea

parafisiologica

Cicli ovulatori :15%

I° anno post-menarca

41%

III° anno post-menarca

75%

Soggetti a rischio di

amenorrea

ipotalamica o

DCA sottosoglia:

�� LH ,

�� cortisolo

altri indici nutrizionali

ai limiti ;

condizioni esistenziali

a rischio di

Soggetti a rischio di

sviluppare PCOS o

con PCOS

75%

VI° anno post-menarcaa rischio di

psicopatologia

Iperandrogenismo

biochimico marker persistente di

ridotta funzione

riproduttiva

Apter and Vihko, 1990

Generalmente normopeso,

ridotta massa grassa, attenzione

all’immagine corporea, carenza

di fattori protettivi

Oligomenorrea postmenarcale parafisiologica

Identificare i soggetti a rischio di PCOS

2010

I punti chiave :

Iperandrogenismo biochimico come criterio primario per diagnosi di PCOS

Oligoamenorrea/ anovulazione presente da almeno 2 anni

volume ovarico > 10 cm3 ( valut. con ultrasuoni)

Iperandrogenismo /irsutismo criterio da considerare solo se progressivo

2010

Iperandrogenismo : i segni clinici , come definirl i

• Lieve (comedoni,papule e piccole pustole (<10) del volto

• Moderata (comedoni-10-40;papule e pustole 10-40) Possibile coinvolgimento del dorso

• Moderata/grave (comedoni 40-100,numerose papule e pustole (40-100),possibili noduli fino a 5.Esteso coinvolgimento di viso,torace e dorso

• Grave (numerose lesioni nodulari,più di 5, profonde, voluminose,dolenti,associate o meno a comedoni,papule e pustole

Acne

voluminose,dolenti,associate o meno a comedoni,papule e pustole

Score di Ferrimal e Gallwey

Si assegna punteggio da 1 a 4 per zone androgeno sensibili :

labbro superiore, mento , torace , addome superiore,

addome inferiore, dorso ,coscia , braccio

Un punteggio totale < 8 è caratteristico dei soggetti normali

Valori > 10 orientano per un iperandrogenismo

Irsutismo

Labbro superiore

Hirsutism score scale of Ferriman and Gallwey ( 1990 )

Mento

Torace

Addome superiore


Addome inferiore

Dorso


Braccio

Coscia

Iperandrogenismo biochimico : come definirlo

Probabilmente ottimale dosaggio:

��Testosterone totale + SHBG(al mattino 1° - 5° giorno ciclo )

�� Dosaggio 17OH-P

ev. + Androstenedione,DHEAS

Valori Iper Sospetta Valori

normali

Iper

androgenismo

Sospetta

neoplasia

Testosterone

totale

0.5-3.0

nMol/L> 3 �6.0 nMol/L

�(Redmond, 1995

>5nMol/L)

DHEAS 1.8-10.3

mcMol/L

> 18.5 mcMol/L

��4 AAndrostenedione

età 5°-95°

percentile

15-19 1.77-9.99

20-24 4.02-11

25-34 2.68-9.23

35-44 1.65-9.15

45-54 0.96-6.95

prepuberi > 1 ng /ml (3 nmol/l) � ACTH test

adolescenti /donne > 2 ng /ml (6 nmol/l) � ACTH test fase follicolare

Valori basali 17 OH P

Diagnosi di Iperplasia surrenale congenita : il 17 OH P

Seminario SIGIAFirenze 16/12/2006

17 OHP post stimolazione< 4 ng/ml 12 nmol/l �� NORMALE

4-10 ng/ml 12-30 nmol/l � PORTATORE> 15 ng/ml 45 nmol/l � 21 OHD NC

10-15 ng/ml 30-45 nmol/l � PORTATORE? NC?

Deficit di 21 idrossilasi

Alti livelli di 17OHP eProgesterone

La compromissione metabolica nei soggetti iperandrogenici

In soggetti adolescenti

con PCOS anche normopeso

è presente un’alterata risposta

insulinica al carico di glucosio( Ibanez et al 1996, Fulghesu et al 2006)

Il rischio di deficit di sensibilità

all’insulina e di dislipidemia in

soggetti adolescenti è

maggiormente correlato ad

iperandrogenismo

(Fruzzetti et al 2008)

L’impatto del sovrappeso sulla sensibilità insulinica e sopratutto

sulla funzione delle cellule ββββ in adolescenti con PCOS nei primi

anni post-menarca è maggiore di quello esercitato

dall’iperandrogenismo biochimico

( Bruni et Al 2010 )

• glicemia, insulinemiacon HOMA > 3. 16 o QUICKI < 0.375 : sospetto di

insulino resistenza

• curva glicemica ed insulinemica:

Keskin et Al 2005

Gunczler e Lanes

2006

Quale diagnosi di iperinsulinemia / insulinoresisten za in adolescenza ??

• curva glicemica ed insulinemica: non standard condivisi per stima rischio di iperinsulinemia dalla

OGTT. • Insulina ad 1 o 2 ore in curva standard ( bolo75-g )

se > 80 o 100 mIU/mL iperinsulinemiase > 300 mIU/m L forma severa .

Azziz et Al

2009

Circonferenza addominale

Cut off 88 cm

Rapporto vita/ fianchi

0.8 in adolescente

0.85 in donna adulta

Obesità viscerale “ morbigena “ anche in adolescenza

0.85 in donna adulta

Altre tecniche di valutazione grasso viscerale?

• Ecografia ( tecnica accurata Zhou et Al 2010,Hanawaga et Al 2010,Bedogni 2010 )

• RMN

espressione clinica di obesità

viscerale

Acantosi nigricans :espressione clinica diInsulinoresistenza

Sindrome HAIRAN :livelli basali di insulina 80 mIU/mL, e/o livelli di insulina sotto OGTT > 500 mIU/mL

STUDIO PROSPETTICO su 678 adolescenti del

National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study

L’incremento durante l’adolescenza del rapporto vita/fianchi (adiposità centrale) è un fattore predittivo significativo di:

aumento del colesterolo LDL + incremento della pressione arteriosa +riduzione della sensibilità all’insulina ( iperinsu linemia ) =rischio cardiovascolare

(Tybor et al 2010)

I correlati endocrini nell’oligomenorrea / amenorrea da PCO

Accelerazione della

crescita follicolare

precoce

(eccesso di piccoli

follicoli)

GDF-9, BMP-9

� Androgeni

Ridotta risposta all’FSH

Luteinizzazione prematura

Arresto follicolare

FSH� AMH

� LH� Insulina

Theca cellsGranulosa cells

�� FSH�� frequenza/ ampiezza

pulses LH

Diamanti-Kandarakis, 2008

La morfologie e volume ovarico nella PCOS in adolescenza

Il numero di follicoli ed il volume ovarico non sono criteri applicabili in adolescenza

Ovaio PCO ed ovaio multifollicolare ( MFO) non sono Distinguibili senza valutazione dello stroma

Il volume ovarico aumenta in periodo peri -postmenarcale

Da Fulghesu 2010

Il volume ovarico aumenta in periodo peri -postmenarcale con volume massimo intorno ai 3.8 anni dopo il mena rcaCut-off per volume ovarico :�> 10 cm3 Rotterdam ( adulte)�> 9 cm3 Venturoli , 1984 �> 7 cm3 Jonard et al , 2005

�Volume ovarico con la regolarizzazione dei cicli mestr uali nel postmenarca

Importante la valutazione dello stroma

SGA LGA

Gravidanza Infanzia

“Obesity rebuond”

Adolescenza

Fenotipo PCOS

pubertà

Fattori di rischio per PCOS dalla vita intrauterina all’adolescenza

SGA

Early catch up

LGA

Sustained adiposity

“Obesity rebuond” Fenotipo PCOS

Fetal androgen excess

�Frequenza / ampiezzaPulses LH

Iperinsulinemia

�IGF1 / IGFBP1 �� IGFB3 e SHBG

Ogni condizione di Iperandrogenismo:Adrenarca prematuro

Base Genetica ?Iperinsulinemia

I deficit puberali

• Patologia ipotalamo ipofisaria

FSH• Acquisita• Congenita (genetica )• Sindromi particolari

• Patologia ovaricaFSH

• Acquisita• Congenita (genetica )• Sindromi particolari

I deficit puberali

�� FSH / LH

• Cause acquisite

Lesioni tumorali regione

ipotalamo- ipofisaria

Lesioni infiltrative (sarcoidosi ,

istiocitosi , emocromatosi)

�� FSH / LH

Cause acquisite

Chemioterapia , radioterapia ,chirurgia

Patologie infettive e autoimmuni

Cause congenite

Disgenesia gonadica

Patologia ipotalamo / ipofisaria Patologia ovarica


• Cause congenite Varie condizioni genetiche

• Sindromi particolari Prader Willi ,Barted Biedl ,

sindrome di Charge( acronimo )

Disgenesia gonadica

� con alterazioni del cariotipo

� con caritipo normale

� disgenesia gonadica mista

Agenesia gonadica

Difetti enzimatici

• deficit di 17α idrossilasi, 17-20 liasi ,

• deficit di aromatasi

Sindromi particolari

I deficit puberali

�� FSH / LH

• Cause acquisite

Lesioni tumorali regione

ipotalamo- ipofisaria

Lesioni infiltrative (sarcoidosi ,


�� FSH / LH

Cause acquisite

Chemioterapia , radioterapia ,chirurgia

Patologie infettive e autoimmuni

Cause congenite

Disgenesia gonadica

Patologia ipotalamo / ipofisaria Patologia ovarica


• Cause congenite Varie condizioni genetiche

• Sindromi particolari Prader Willi ,Barted Biedl ,

sindrome di Charge( acronimo )

Disgenesia gonadica

� con alterazioni del cariotipo

� con caritipo normale

� disgenesia gonadica mista

Agenesia gonadica

Difetti enzimatici

• deficit di 17α idrossilasi, 17-20 liasi ,

• deficit diaromatasi

Sindromi particolari

Le novità in diagnostica degli ipogonadismiipogonadotropi

ipergonadotropi

Deficit puberali

�� FSH / LH

Deficit isolato gonadotropine con anosmia

Sindrome di Kallman :

Geni KAL1 ,FGFRI ,PROKR2,PROK2

Deficit isolato gonadotropine senza anosmia

Geni . Recettori per GnRH , GPR 54 ,LH ,FSH

Deficit isolato gonadotropine associato a altre

alterazioni endocrinealterazioni endocrine

Insufficienza ipofisi anteriore ;

Alterazioni multiple geni PROP 1 ,LHX3 , LHX4 ,

HESX1 ,SOX 3 ,SOX2 . . .

Ipoplasia surrenale congenita ,gene DAXI

Obesità importante , geni e recettori leptina

Associazione con ittiosi

Ipogonadismo

ipogonadotropo

Cause congenite

genetiche

Deficit puberali

�� FSH / LH

Ipogonadismo

ipergonadotropo

Cause congenite

genetiche

Linee terapeutiche negli ipogonadismi su base non funzionale

ipogonadotropi

ipergonadotropi

� FSH� FSH

Ipogonadismo ipogonadotropo Ipogonadismo ipergonadotropoTerapia

indurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitaleindurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitale

completare e mantenere il picco di massa ossea

ottenere e mantenere una ciclicità mestruale

contrastare l’insorgenza di osteopenia da carenza di estrogeni

Indurre ovulazione se richiesto per gravidanza o come conferma diagnostica

Preparare endometrio per ovodonazionese richiesta di gravidanzaNo in Italia

Sindrome di Turner

Linee guida nel periodo di transizione dal periodo peripuberale

all’ adolescenza

Età 10-11Monitoraggio inizio spontaneo pubertà con stadiazione

Tanner e livelli FSH

Età 12-13Se no sviluppo spontaneo e �� FSH, iniziare trattamento

con basse dosi di E2

Turner Syndrome Consensus Study Group JCEM 2007

Età 12-13 con basse dosi di E2

Età 12.5 -15�� graduale dosaggio E2 per circa 2 anni dose da adulta

e.g. 14 , 25 , 37 , 50 , 75 , 100 , 200 mcg die ,via patch

Età 14-16Inizio trattamento ciclico con progesterone dopo 2 a nni ditrattamento o se compare sanguinamento

Età 14-30 Continuare dosi piene fino a 30 anni essendo norma lmentepiù elevati i tassi di estrogeni tra 15 e 30 anni

1/6 di patch da 25 mcg per 6 mesi



1 patch da 25 mcg per 6 mesi

1 patch da 37.5 mcg per 6 mesi



1 patch da 37.5 mcg per 6 mesi

Turner Syndrome Consensus Study Group JCEM 2007 M. Davenport 2008 USA



1 patch da 100 mcg a seguire





Progesterone ciclico dopo 2 anni di trattamento

Progesterone ciclico se compare sanguinamento

Giustificati dosaggi così elevati di 17 β estradiolo ?

Migliore la somministrazione in via transdermica ?

E2 pg/ml

120

DOSE PICCO

25 mcg 30-45 pg/ml

50 mcg 40-80 pg/ml

100mcg 90-140 pg/ml

E2 pg/ml

8 giorni

Cerotto a matrice : livelli ematici di E2

Variazioni interindividualiFase del ciclo Valori

Riferimento120

100

80

60

40

20

Matrix patch

96 ore

Fase del cicloRiferimento

Pg/mL

follicolare 10-98

ovulatoria 170-770

luteale 190-340

Post

menopausa

10-38

17 beta E2 in somministrazione transdermica : vantaggi

Estrogenitransdermici

No first pass epaticoNo � markers infiammatori ( Proteina C reattiva )Minor attivazione sistema emostatico

Rapporto E2 –E1 : 1:1

Minor attivazione sistema emostaticoMinor attivazione sistema renina angiotensinaNessun effetto sul sistema Gh-IGF-1Migliori risultati su statura media da adulte

Panay et Al 2009

Nelson 2009

Soriano-Guillen et al 2005

Anche nelle giovani donne con amenorrea secondaria Ipergonadotropa si consigliano dosi elevate di E2:

E2 transdermico 75 – 100 mcgEstrogel 0.06 due applicazioni X 2

Possibili problemi di compliance per terapie long life: �� valutare comorbilità :

� possibile terapia per os con estrogeni naturali +

Progesterone o Progestinico non androgenico

possibili E/ P di tipo contraccettivo come mantenimento

meglio se con estrogeni naturali ( > problemi su controllo ciclo )

non escluse associazioni con EE se assenti comorbilità

Deficit irreversibili di sviluppo puberale

Soggetti con diatesi trombofiliche

valutazione attenta fattori di rischio associati

terapia trandermica o transcutanea da preferire

bassi dosaggi anche se parzialmente inadeguati a picco di massa ossea

Consulenza centri trombosi ed emostasi

Il problema delle comorbilità di possibile rilevanz a nella sceltadella terapia ormonale sostitutiva

� Patologia CVS ( patologia ischemica cardiaca e stroke )� Ipertensione11% coartazione aorta , 16% valvola aortica bicuspide

0 – 26 % Ipotiroidismo ( dopo gli 8 anni di età )

Diabete mellito e � tolleranza glucosioTrattamento con GH sembra � obesità viscerale e

� tolleranza glucosio

� Enzimi epatici per steatosi e patologia autoimmune

� Rischio fratture

� FSH� FSH

Ipogonadismo ipogonadotropo Ipogonadismo ipergonadotropoTerapia

indurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitaleindurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitale

completare e mantenere il picco di massa ossea

ottenere e mantenere una ciclicità mestruale

contrastare l’insorgenza di osteopenia da carenza di estrogeni

Indurre ovulazione se richiesto per gravidanza o come conferma diagnostica

Preparare endometrio per ovodonazionese richiesta di gravidanzaNo in Italia

bruni [Sola lettura] [modalità compatibilità] · ecografica dello sviluppo mammario. ......

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