Sistema ipotalamo ipofisario

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SISTEMA IPOTALAMO IPOFISARIO

Sistema Nervoso (SN) e Sistema Endocrino (SE) sono strettamente interconnessi

ü La più importante area di interconnessione è il sottosistema ipotalamo-ipofisario

ü A livello ipotalamico avviene la secrezione di neuro-ormoni nel circolo portale che giungono alla adenoipofisi e stimolano la sintesi e secrezione di tropine ipofisarie

ü Il lobo posteriore dell ipofisi è costituito da terminali assonici originati dai nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare.

Ipotalamo endocrino Anatomia

•  L'Ipotalamo è la parte ventrale anteriore del diencefalo

•  Superiormente forma il pavimento del III ventricolo

•  Anteriormente è delimitato dal chiasma ottico

•  Posteriormente dai corpi mammillari

•  Lateralmente dai lobi temporali

Ipotalamo endocrino

Anatomia (2) •  Neuroni di piccole

dimensioni (parvicellulari) localizzati nei nuclei paraventricolare, arcuato e periventricolare, producono i neuro-ormoni ipofisiotropici.

•  Questi neuroni terminano nell'eminenza mediana. Da dove i neuro-ormoni raggiungono l'adenoipofisi attraverso il circolo portale ipofisario

Ipotalamo endocrino

Anatomia (3) •  I nuclei SOPRAOTTICO

e PARAVENTRICOLARE sono anatomicamente ben definiti e costituiti da neuroni di grandi dimensioni (magnocellulari) che producono vasopressina (AVP) e ossitocina (OT) e terminano nella neuroipofisi

Ipofisi •  Peso: 0.4-0.9 gr ed è maggiore nella donna

rispetto all’uomo •  Durante la gravidanza il peso del lobo

anteriore dell’ipofisi, che normalmente costituisce circa il 75% del peso ghiandolare totale, raddoppia a causa prevalentemente dell’aumento delle cellule lattotrope

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Ipofisi

Anatomia •  Parte anteriore o

ADENOIPOFISI (2/3) •  Parte posteriore o

NEUROIPOFISI (1/3) •  Ubicata alla base del cranio

nella SELLA TURCICA •  Separata dall’encefalo da un setto durale (DIAFRAMMA SELLARE) •  5-10 mm sopra il diaframma passa il CHIASMA OTTICO •  L’adenoipofisi è responsabile della secrezione delle tropine ipofisarie e

contiene numerosi citotipi distinguibili in cromofobi, acidofili a basofili in base alla colorazione con ematossilina-eosina

•  La Neuroipofisi è formata dai terminali di assoni derivanti dalla porzione

Ormoni ipofisi anteriore

Corticotropina-lipotropina: comune precursore proopiomelanocortina

ACTH α-MSH β-lipotropina β-endorfina

Glicoproteine α-subunità comune β-subunità specifica

LH FSH TSH

Somatomammotropine GH PRL

GH - Ormone della crescita

•  Accrescimento –  Induzione epatica di un fattore di crescita insulino

simile di tipo I (IGF-I) o somatomedina che stimola le sintesi proteiche

•  Lipolisi –  Liberazione acidi grassi non esterificati e conversione

in AcetilCoA. Risparmio di proteine utilizzabili per il processo accrescitivo

•  Neoglicogenesi –  Aumenti acuti di GH migliorano l’utilizzo del glucosio.

L’eccesso cronico è diabetogeno determinando insulino-resistenza ed ipersecrezione insulinica

PRL Lattazione

ü Durante la gravidanza concorre con estrogeni (E), progesterone, insulina e cortisolo alla preparazione della ghiandola Mammaria per la lattazione.

ü La sua azione si manifesta solo a parto avvenuto, col calo degli E circolanti.

ü Il riflesso di suzione mantiene la lattazione.

Eccesso Inibizione funzione gonadica

ü Blocca la pulsatilità del GnRH e la steroidogenesi gonadica

Ridotta tolleranza al glucosio ed iperinsulinemia

ACTH •  Steroidogenesi corticosurrenalica e trofismo del surrene

–  Si lega a specifici recettori adoperando il cAMP come secondo messaggero

•  Espressione dei melanofori cutanei •  Secrezione pulsatile stimolata dal CRH •  Ritmo circadiano:

–  NADIR 23:00-24:00 –  ZENITH nelle prime ore del mattino

•  Stress psicofisici, inducono aumento di CRH e AVP che inducono aumento di ACTH che induce aumento di Cortisolo per fronteggiare l’evento stressante

•  Feed Back negativo esercitato dal cortisolo

TSH •  Sintesi e secrezione dell’ormone tiroideo

e trofismo della tiroide •  Secrezione pulsatile stimolata dal TRH ed

inibita da DA •  Ritmo circadiano: ZENITH 22:00-02:00 •  Feed Back negativo esercitato dagli

ormoni tiroidei

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FSH/LH Produzione steroidea gonadica e gametogenesi

•  LH stimola sintesi di testosterone (T) dalle Cellule di Leydig

•  FSH stimola la produzione da parte delle Cellule di Sertoli la sintesi di Androgen Binding Protein (ABP) che mantiene elevati i livelli di T localmente e consente la maturazione gametica

•  Entrambi necessitari per la sintesi di spermatozoi

•  FSH controlla la maturazione dei follicoli ovarici e con l’LH stimola la produzione di E dai follicoli

•  LH stimola la produzione di E e PRG

•  A metà ciclo il picco di LH provoca l’ovulazione cui segue la formazione del corpo luteo mantenuta da LH

Ormoni ipofisi posteriore

• Ossitocina

• Vasopressina

Sono nonapeptidi prodotti dai nuclei SO e PV immagazzinati e secreti dalla neuroipofisi

Ossitocina

•  Coinvolta nei meccanismi del parto e della lattazione.

•  Recettori: muscolatura liscia uterina, cellule mioepiteliali dei dotti mammari

•  Gli estrogeni aumentano affinità ed espressione dei recettori per OT

•  Lo stiramento e la distensione di strutture anatomiche correlate (tratto genitale, cervice uterina capezzolo) attiva archi riflessi che aumentano la secrezione di OT

Vasopressina •  Regola la permeabilità all’acqua, Na, Cl

e K a livello renale e la contrazione della muscolatura liscia

•  Poiché il risultato finale dell’azione dell’AVP è il riassorbimento di acqua è noto anche come ORMONE ANTIDIURETICO (ADH)

tumorale adenomatosa

non adenomatosa

ipofisiti ed altre patologie

ipotalamo-ipofisarie

Patologie ipofisarie Classificazione degli adenomi ipofisari

Incidenza %

adenoma lattotropo (PRL secernente) 27.2 adenoma somatotropo (GH secernente) 14.0 adenoma misto (GH-PRL secernente) 4.8 adenoma corticotropo sintomatico 8.0 adenoma gonadotropo 6.4 adenoma tireotropo 1.0 null cell adenoma 16.3 oncocitoma 8.9

Kovacs, Horvath 1990

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Problematiche cliniche e diagnostiche

Ø Adenomi PRL-secernenti

Ø Adenomi GH-secernenti

Ø Adenomi clinicamente nonfunzionanti

Ø Adenomi ACTH-secernenti

Ø Adenomi TSH-secernenti

Ø Ipopituitarismo

L’iperprolattinemia è il più comune disordine dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

La sua prevalenza è bassa nella popolazione

generale (0.4%), ma può colpire fino al 9-17% delle donne con disordini riproduttivi.

E’ più frequente in giovani donne rispetto agli uomini

Epidemiologia dell’Iperprolattinemia

Prolattinomi: Diagnosi dell’iperprolattinemia

•  Gravidanza •  Ipotiroidismo •  Anamnesi farmacologica •  Insufficienza renale cronica •  Cirrosi •  Acromegalia

Su un totale di 70 donne con iperprolattinemia in almeno due valutazioni random 20 (28,5%) sono sate identificate come

come Iperprolattinemie da stress con il test HRT

Hyperprolactinemia Rest Test - HRT

ripetute misurazioni seriali della PRL, ai tempi 0’, 10’, 20’ in condizioni di riposo (lasciando l’agocannula inserita in vena)

L’esecuzione del test HRT consente di riconoscere i falsi positivi, evitando errori diagnostici e trattamenti non necessari

False iperprolattinemie da stress (agofobia)

Prolattinomi

•  Prevalenza: 80-120 casi per milione

•  I microprolattinomi sono più comuni dei macroprolattinomi

•  il 90% dei soggetti con microprolattinomi è di sesso femminile.

•  Il 60% dei pazienti con macroprolattinomi è di sesso maschile

Iperprolattinemia da prolattinoma

•  Prolattinomi nell’uomo sono in genere diagnosticati –  quando raggiungono dimensioni elevate

(Macroprolattinomi, con sviluppo extrasellare) –  e sono associati a livelli di prolattinemia molto

elevati (>500 ng/ml) •  Nella donna vengono in genere diagnosticati

prima: –  quando presentano dimensioni ridotte

(Microprolattinomi con sviluppo intrasellare) –  e presentano valori di prolattina modicamente

elevati (> 30 e < 300 ng/ml)

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Prolattinomi: Sintomi

Alterazioni del ciclo mestruale

Riduzione della libido e della

potenza

maschi femmine

Iperprolattinemia nella donna •  Galattorrea

•  Infertilità – Amenorrea – Ipoestrogenismo – Infertilità

Iperprolattinemia nell’uomo

•  Ipogonadismo • Disfunzioni sessuali • D.E. • Osteoporosi

Prolattinomi: Problematiche cliniche

L’identificazione delle diverse forme di iperprolattinemia assume importanza pratica in considerazione delle possibili

differenti indicazioni terapeutiche

Valutazione diagnostica ormonale radiologica

oftalmologica

Prolattinomi: Problematiche cliniche

Pseudoprolattinomi

neoplasie di origine ipofisaria

craniofaringiomi, meningiomi

oncocitomi

neoplasie di origine non ipofisaria

Problematiche cliniche e diagnostiche

Ø Adenomi PRL-secernenti

Ø Adenomi GH-secernenti

Ø Adenomi clinicamente nonfunzionanti

Ø Adenomi ACTH-secernenti

Ø Adenomi TSH-secernenti

Ø Ipopituitarismo

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GH-omi

•  Incidenza annua: circa 3-4 casi/milione di abitanti

•  Prevalenza: 40 casi/milione di abitanti

•  Età media alla diagnosi: 40 anni nei maschi, 45 nelle femmine

DEFINIZIONE

L’acromegalia è una malattia cronica debilitante, che si sviluppa dopo anni di prolungata esposizione a elevati livelli circolanti di GH e del suo mediatore periferico IGF-1.

IGF-1

Gigantismo

Ipersecrezione di GH prima della fusione delle epifisi

Akhenaten/Amenhotep IV, XVIII dinastia (1378-1362 a.c.)

Acromegalia: note storiche

GH-omi Valutazione diagnostica

ü  Raramente si riesce a porre una corretta diagnosi precoce

ü  La sintomatologia per anni risulta vaga e le variazioni fisiognomiche hanno lentissimo sviluppo

ü  L’ingrossamento delle estremità acrali viene sottovalutato e confuso con modificazioni scheletriche provocate dall’artrosi poiché il paziente lamenta artralgie

Dimensioni adenoma alla diagnosi

Microadenomi (<10 mm)

Macroadenomi (>10 mm)

20-30%

70-80%

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Problemtiche cliniche •  Aumento della mortalità di 2-3 volte rispetto

alla popolazione generale •  Aspettativa di vita ridotta di 10 aa rispetto alla

popolazione generale •  Nulla la mortalità indotta dalla neoplasia

ipofisaria •  Principali cause di morte:

–  cardio- e cerebrovascolari (55-63%) •  cerebrovascolari nelle donne •  cardiovascolari negli uomini

–  patologie neoplastiche (9-23%) –  insufficienza respiratoria (20%)

Modificazioni fisiche Ø  Ingrandimento acrale (100%)

Modificazioni fisiche

•  Modificazione del cranio –  allungamento della

mandibola con prognatismo ed inversione della masticazione (morsus inversus)

–  prominenza dei seni frontali con formazione di bozze frontali

–  allargamento della piramide nasale

–  approfondimento delle pliche nasolabiali


•  Modificazione del cranio –  allungamento della

mandibola con prognatismo ed inversione della masticazione (morsus inversus)

–  prominenza dei seni frontali con formazione di bozze frontali

–  allargamento della piramide nasale

–  approfondimento delle pliche nasolabiali

Modificazioni fisiche Ø  Diastasi interdentaria malocclusione (65%)


Ø  Ispessimento tessuti molli (100%)

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Modificazioni fisiche Ø  Modificazione della facies (67-80%)


•  Alterazioni ossee –  ipertrofia cartilaginea e

deposizione periostale di tessuto osseo con ispessimento delle ossa

–  degenerazione artrosica già evidente alla diagnosi

–  più colpite ginocchia, anche, spalle, colonna vertebrale

–  tipico aspetto del torace a botte

Modificazioni fisiche Ø  Manifestazioni osteoarticolari (70-80%) (lombalgia, artropatia periferica, scrosci articolari)

(Scarpa et al. J Clin Endocrinol Metab 2004)


Ø  Parestesie (70%)

Ø  S. del tunnel carpale (35-50%)

Ø  Disfagia (calcificazioni regione esofagea) (13%)









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Complicanze cardiovascolari •  Ipertrofia biventricolare •  Aumento dello spessore del setto

interventricolare •  Alterazioni della funzione diastolica

a riposo e sistolica sotto sforzo •  Valvulopatie •  Scompenso cardiaco •  Aritmie •  Ipertensione •  Alterzioni della funzione endoteliale

e aumento dello spessore intimale

Ipertensione arteriosa

Prevalenza di ipertensione arteriosa nell’acromegalia variabile da 18% a 60% nei diversi studi, con una prevalenza media intorno al 30%.

Colao et al., Endocrine Reviews 2004

Cardiopatia ischemica

•  Malattia coronarica nell’acromegalia poco studiata. •  Prevalenza della malattia coronarica

nell’acromegalia non definita (3-37% in diversi studi). •  Mediante scintigrafia perfusionale riscontrata

malattia coronarica nel 20% dei casi •  Altri fattori di rischio coronarico (ipertensione, diabete

mellito, dislipidemia) potenzialmente implicati nella genesi della cardiopatia ischemica.

Complicanze delle vie aeree •  Vie aeree superiori •  Riniti ormonali •  Poliposi nasale

•  Interessamento di •  Cartilagini laringee •  Nervo laringei •  Seni maxillofacciali •  Corde vocali

Modificazione tono della voce

Poliposi nasale Allargamento dei seni mascellari

Ipertrofia delle mucose

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“Pneumomegalia” Complicanze respiratorie

•  Vie aeree superiori – Russare, causato da:

•  Allargamento della lingua

•  Ipertrofia strutture faringee

•  Ipertrofia epiglottide •  Ipertrofia cartilagini

laringee

•  Vie aeree inferiori – Pneumomegalia con

aumento del •  Numero di alveoli •  Volume respiratorio

– Dispnea, causata da •  Problemi cardiaci •  Malformazioni toraciche

– Asfissia (possibile causa di decesso)

– Sindrome respiratoria ostruttiva

Sleep Apnea Syndrome

•  Presenza di 5-10 episodi di apnea o ipopnea della durata di almeno 10 secondi per ogni ora di sonno notturno

•  Spesso non riconosciuta

•  Prevalenza di polipi (adenomi tubulo-villosi) = 9-40% dei pz (soprattutto anziani)

•  Prevalenza di neoplasia intestinale nel complesso (ca.+polipi) = 21% vs 9%

•  Rischio relativo = 2,36

Acromegalia e neoplasie

Modificazioni endocrino-metaboliche

Ø  Aumento del metabolismo basale 70% Ø  Ridotta tolleranza glicidica 50-65% Ø  Diabete mellito 20-25% Ø Iperfosforemia e ipercalciuria (litiasi renale) 60% Ø  Alterazioni mestruali 60% Ø  Disfunzione erettile/riduzione della libido 40% Ø Poliuria/Polidipsia 25% Ø  Galattorrea 13%

Segni locali di compressione Ø  Cefalea Ø  Disturbi del campo visivo Ø  Idrocefalo Ø  Rinoliquorrea Ø  Paralisi dei nervi cranici Ø  Ipopituarismo

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Segni locali di compressione

Ø  Cefalea Ø  Disturbi del campo visivo Ø  Idrocefalo Ø  Rinoliquorrea Ø  Paralisi dei nervi cranici Ø  Ipopituarismo




Ptosi palpebrale Diplopia Parestesie facciali


Sintomi psichiatrici

Pre-diagnosi

Post-diagnosi/pre-chirurgia

Post-chirurgia

Labilità emotiva Sensi di colpa Depressione

Ansietà Isolamento sociale Isolamento sociale

Perdita dell’autocontrollo Distorsione dell’immagine corporea

Delusione per il tardo recupero

Disturbi del sonno Depressione Irritabilità

Perdita dell’auto-stima Paura della morte Ridotto interesse nella vita

Ipocondria Paura di danni cerebrali

Disturbi del sonno

(Pantanetti et al. Pituitary 2003)

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GH-omi Diagnosi

Ä Esame obiettivo

Ä Valutazione biochimica: Ä  GH (pelievi multipli) Ä  IGF-I (elevato rispetto ai range di normalità per sesso ed età)

Ä Diagnostica per immagini Ä  RM Ä  TC Ä  Campo visivo

GH-omi: Problematiche cliniche

•  Le caratteristiche cliniche e i sintomi dell’acromegalia si sviluppano quindi insidiosamente ed in molti anni

•  Spesso i pazienti presentano adenomi di grosse dimensioni

•  Sindromi da compressione locale da massa intra- e/o extra-sellare

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