1

Il morbo di Addison (MA) è una condizione clinica risultante dalla distruzione bilaterale della corteccia surrenalica a cui consegue una inadeguata secrezione di ormoni surrenalici (in questo caso è definito primario) o può dipendere da un deficit ipofisario o diencefalico di ACTH o di CRH (in questo caso è definito secondario oterziario).

MORBO DI ADDISON

CENNI STORICI

Thomas Addison 1855“the two adrenals together weighted 49 grains, they appeared exceedingly small and atrophied, so that the diseased condition did not result asusual from a deposit either of a strumous or malignant character, but appeares to have beenoccasioned by an actual inflammation, thatinflammation having destroyed the integrity of the organs, and finally led to their contractionand atrophy”

IPOFISI E SURRENE

CLASSIFICAZIONE

PRIMARIODistruzione o blocco della produzione surrenalica

SECONDARIORidotta produzione di ACTH

TERZIARIORidotta produzione di CRH

RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI

IPOSURRENALISMODEFINIZIONE

Si intende per iposurrenalismo un’insufficiente surrenalica e/o insufficiente presenza intracellulare di ormoni corticosurrenalici rispetto alle necessitàdell’organismo

CONGENITE

ACQUISITE

ACUTA CRONICA

IPOFISI E SURRENE

Fattori che stimolano l’ ACTH: CorticotropinaPastoStress (fisici, psichici)IpoglicemiaVasopressina

Fattori che inibiscono l’ ACTH: CortisoloGluococorticoidi di sintesiDopaminaGABA

La secrezione di ACTH è pulsatile ed ha una ritmicità circadianacaratterizzata da un picco mattutino e da un progressivo declinodurante la giornata

IPOSURRENALISMO SECONDARIODEFICIT DI SECREZIONE DI ACTH

ADULTI: Astenia, adinamia, depressione, nausea, ipotensione arteriosa, disidratazione, affaticabilità, sonnolenza, pallore, anoressia, perdita di peso, ipoglicemia, cute secca e sottile

ETA’ PREPUBERE: Oltre ai sintomi descritti per l’adulto abbiamo anche un difetto della crescita

Manca l’iperpigmentazione che è invece caratteristica dell’iposurrenalismo primitivi o Addison

scaricato da www.sunhope.it

2

CLASSIFICAZIONE DEL MORBO DI ADDISON PRIMARIO

Insufficienza corticosurrenalica acuta (crisi surrenalica)

Insufficienza corticosurrenalica cronica (Malattia di Addison)

INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA:

Emorragia, necrosi, trombosi surrenaliche in corso di infezioni meningococciche o altri tipi di sepsi, di coagulopatie, di terapia anticoagulante, di patologie autoimmuni (Sindrome da anticorpi antifosfolipidi)

CAUSE DI INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA

Ad insorgenza acuta

Nei neonati con parto particolarmente difficoltoso e considerevoli traumi e ipossia, si può manifestare una massiva emorragia che inizia nella midollare, per poi estendersi alla corticale del surrene

Nei pazienti che hanno subito un intervento chirurgico e che sviluppano una CID, si può avere un infarto emorragico delle surrenali, eventualmente potenziato dalla terapia anticoagulante

In corso di batteriemia, si può avere una massiva emorragia surrenalica, che delinea la cosiddetta sindrome di Waterhouse-Friderichsen

INSUFFICIENZA CORTICOSURRENALICA ACUTA PRIMARIA

Cause di distruzione corticosurrenalica Questa rara sindrome è caratterizzata da:

1. Infezione diffusa setticemica, più spesso causata da meningococchi, ma occasionalmente anche da gonococchi, pneumococchi e stafilococchi

2. Ipotensione rapidamente ingravescente, fino allo shock

3. CID con porpora cutanea disseminata

4. Insufficienza corticosurrenalica acuta associata a emorragiamassiva corticosurrenalica bilaterale

Sindrome di Waterhouse-Friderichsen

Rara condizione causata da un processo distruttivo cronico della corteccia surrenalica: si manifesta subdolamente in ogni età, ma piùfrequentemente negli adulti, quando oltre il 90% del tessuto corticale è ormai distrutto

INSUFFICIENZA CORTICOSURRENALICA CRONICA (MORBO DI ADDISON)

EPIDEMIOLOGIA

L’Addison è una malattia relativamente rara

La prevalenza è di circa 120 casi per milione (p=0.012%) nei paesi occidentali

In passato la forma più frequente era quella tubercolare mentre attualmente è quella autoimmune (68-94%)

Rapporto F/M 2.5/1 nella forma autoimmune 1/1.25 in quella da TBC

La fascia di età più colpita è quella tra i 30 ei 40 anni

Rarissimo nelle età estreme (< 15anni e > 65 anni)

scaricato da www.sunhope.it

3

Oltre il 90% dei casi di insufficienza cronica sono attribuibili alla adrenalite autoimmune, alla TBC o a neoplasie metastatiche

L’ adrenalite autoimmune da sola è responsabile di oltre il 70% dei casi di Malattia di Addison. Nella metà dei casi il surrene è l'unico organo colpito dal processo autoimmune, mentre nei casi rimanenti altri organi possono essere colpiti

da cause genetiche: Deficit congeniti della steroidogenesi surrenalicaDefici familiare isolato per i glucocorticoidiIpoplasia surrenalica congenitaAdrenoleucodistrofia

• Iatrogeno Post-chirurgicoPost- terapia con inibitori enzimaticiPost- terapia con agenti citotossici

• Tumori primitivi o metastatici• Ischemia, ipossia, emorragia • Malattie infettive Micosi

Tubercolare In corso di AIDSAdrenalite da CMV,da micobatteri atipici eda miceti Infiltrazione surrenalica da sarcoma di Kaposi

CAUSE DEL MORBO DI ADDISON PRIMITIVO

CONGENITO

ACQUISITO

IDIOPATICO

AUTOIMMUNE

IPOSURRENALISMO PRIMARIO ACQUISITO

Sono prevalentemente da distruzione cortico surrenalica!

Forme organiche

Forme iatrogeniche

•Autoimmune•Infettive (TBC,istoplasmosi, coccidiomicosi, blastomicosi, AIDS)•Emorragia•Infiltrative (M, amiloidosi, emocromatosi, sarcoidosi)

•Post-chirugiche•Terapia con inibitori enzimatici (metirapone, ketoconazolo,aminoglutetimide) e/o citotossici(mitotano)

Il recettore per l’ACTH appartiene alla famiglia dei recettori di membrana associati alla proteina G, una proteina di 297 amminoacidi con 7 domini trans- membrana. Il gene che codifica questo recettore è stato clonato recentemente ed ècollocato sul braccio corto del cromosoma 18, e la porzione codificante ricopre una regione di circa 1 Kb. Al momento sono state descritte sette diverse mutazioni del recettore dell’ACTH in alcune famiglie di IDG, esse possono compromettere la capacità del recettore di riconoscere e legare l’ACTH o di attivare la proteina G e quindi di trasmettere il segnale.

Queste mutazioni sono trasmesse con meccanismo autosomicorecessivo ed il paziente può essere omozigote per la mutazione oeterozigote per due diverse mutazioni

Recettore per l’ACTH

IPOPLASIA SURRENALICA CONGENITA

•E’una rara condizione familiare in cui la corteccia presenta un arresto dello sviluppo•P=1/12.500•Si può presentare in 4 forme differenti

Sporadica (associata a ipoplasia ipofisaria)ARX-linked citomegalica (associata a ipogonadismo ipogonadotropo(DAX-1)X-linked (associata a deficit della glicerokinasi)

•L’insorgenza può essere neonatale,infantile o late-onset

Mutazione del gene DAX-1 X-linked caratterizzata, nei maschi affetti, dalla concomitante presenza di insufficienza surrenalica e ipogonadismo ipogonadotropo.

Ipoplasia surrenalica congenita (ISC)

DAX-1

IPOSURRENALISMO

IPOGONADISMO

scaricato da www.sunhope.it

4

Deficit familiare isolato per i glucocorticoidi (IDG)

Riconosce come meccanismo patogenetico, almeno in alcuni casi, la presenza di mutazioni del recettore dell’ACTH oppure difetti post-recettoriali come le mutazioni del recentemente identificato gene ALADIN, che caratterizzano la sindrome delle tre “A”(o IDG di Tipo 2) che consiste nell’ associazione di insufficienza surrenalica (Adrenal insufficiency), Acalasia e xeroftalmia (Alacrimia), talvolta Atassia

ALADIN

Questa forma di morbo di Addison si manifesta per lo più in etàpediatrica, è caratterizzata da resistenza del corticosurrene all’azione dell’ ACTH e determina un quadro clinico simile all’insufficienza surrenalica con livelli di cortisolo bassi e di ACTH elevati, ma normale asse renina-aldosterone

Mutazioni puntiformi del recettore per l’ACTH

Insufficienza surrenalica familiare o “deficit familiare isolato per i glucocorticoidi” (IDG)

Sindrome di Allgrove

Resistenza all’ACTH, Acalasia e Alacrimia (triple A syndrome)

Alterazione dei meccanismi post-recettoriali ACTHR dovuta a mutazione del gene ALADIN (21q13)

Si presenta nella 1a decade e si associa a progressiva disfunzione neurologica polineuropatica, ritardo mentale, ipercheratosi e atassia

Nel 25% dei casi c’è deficit di mineralcorticoidi

L’adrenoleucodistofia X-linked (ALD) è la più frequente causa genetica di MA rappresentando il 20-35% dei casi di malati maschi. Nell’ ALD i surreni vanno incontro ad una progressiva atrofia. La zona glomerulosa può essere normale, ma la zona fascicolata contiene nidi di cellule corticali in degenerazione balloniforme. Con il progredire della malattia i surreni possono essere simili a quelli delle forme autoimmuni, in quanto le cellule possono degenerare e scomparire, ma si differenziano da queste ultime per l’assenza di infiltrati linfocitari

Adrenoleucodistrofia

ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD)

Malattia determinata dalla mancata Beta ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA)

i: 1/20.000 maschi

Ereditarietà diagnica X p28,

Mutazione della proteina ALDP necessaria la trasporto intra perossisomiale dei derivati dell’acil CoA

Raramente si manifesta <3 anni

L’ ALD è un disordine ereditario legato al cromosoma X che coinvolge i depositi di lipidi e che colpisce il surrene, le gonadi ed il sistema nervoso.

Essa predilige i maschi tra i 5-15 anni di età e porta alla morte in pochi anni attraverso una demielinizzazione ed una gliosicerebrale. Anche le femmine eterozigoti possono avere lesioni surrenaliche subcliniche, che raramente raggiungono la fase clinica.

La malattia è un disordine perossisomico il cui difetto consiste nella ridotta capacità di ossidare gli acidi grassi a catena molto lunga di 24-30 atomi di carbonio (very long chain fatty acids o VLCFA) che pertanto si accumulano nei tessuti come esteri di colesterolo

Adrenoleucodistrofia

scaricato da www.sunhope.it

5

ADRENOLEUCODISTROFIA

Progressiva demielinizzazione SNC (cecità, paraparesi, disturbi sfinteri,demenza,coma) associata a insufficienza surrenalica nel 40% dei casi

Possibili forme lievi ad insorgenza tardiva, adrenomieloneuropatia(30%), o insufficienza surrenalica isolata (15%)

Dall’1 al 3% delle donne portatrici (emizigosi) sviluppano disordini neurologici. Raramente altri disturbi (Addison)

Dosare i VLCFAs in tutti i maschi con Addison ACA negativi

• Olio di Lorenzo: miscela 4:1 glicerotroleato e gliceriltrierucato

• Statine e fibrati• Terapia genica• 4 fenilbutirrato

TER

AP

IAIPOSURRENALISMO PRIMARIO CONGENITO

ADDISON MITOCONDRIALE(Kearns Sayre syndrome)

Patologie mitocondriali possono associarsi ad insufficienza corticosurrenalica primitiva, acidosi lattica cronica, miopatia, cataratta e disordini neurologici

DEFICIT METABOLISMO COLESTEROLO

•Abetalipoproteinemia•Ipercolesterolemia familiare (deficit LDL-R)

IPOSURRENALISMO PRIMARIO CONGENITO

Smith Lemli Opitz Syndrome (SLOS)

Mutazione del gene della Δ7 steroidoreduttasi che catalizza l’ultima reazione nella biosintesi del colesterolo

Facies caratteristicaRitardo mentaleMicrocefaliaAnormalità cardiacheSindattilia II-III prossimalePlaced thumbsIncompleto sviluppo genitale Fotosensibilità

Terapia: supplementativa con colesterolo

La diagnosi del morbo di Addison post-tubercolosi è ancora basata sia sui dati anamnesticisia sui risultati radiologici, confermati dall’assenza di segni immunologici e biochimici di morbo di Addison o di ALD.

Così il tipico paziente con morbo di Addison post-TBC ha una storia clinica positiva per TBC polmonare, ossea, pelvico-peritoneale o genito-urinaria e immagini alla tomografia computerizzata di ingrandimento del volume delle ghiandole surrenaliche con o senza calcificazioni

MORBO DI ADDISON POST-TUBERCOLOSI

Insufficienza corticosurrenalica

acuta (crisi surrenalica)

Insufficienza corticosurrenalica

cronica (Malattia di

Addison)

Insufficienza cortico-surrenalica acuta

Come “crisi” in un paziente con insufficienza corticosurrenalica anche cronica , scatenata da un qualunque stress che richieda una pronta disponibilità di corticosteroidi da parte di ghiandole incapaci di rispondere

Per un calo troppo rapido di steroidi, in pazienti con funzione corticosurenalica soppressa da una prolungata somministrazione di steroidi

scaricato da www.sunhope.it

6

La Malattia di Addison inizia insidiosamente, e non si rende manifesta finchè oltre il 90% della corticale non è distrutto, e i livelli di steroidi circolanti non sono ridotti notevolmente.

Le manifestazioni cliniche principali sono: affaticabilità, debolezza, anoressia, nausea e vomito, calo ponderale, ipotensione e iperpigmentazionecutanea, soprattutto nelle zone esposte al sole e alla pressione, come collo, gomiti, ginocchia e nocche.

DECORSO CLINICO

CLINICA

La sintomatologia si manifesta solo quando almeno il 90% di entrambe le ghiandole surrenali è distrutto

Può manifestarsi in maniera subdola, son sintomi aspecifici e/o ad evoluzione graduale (forma cronica) oppure in maniera acuta (crisi surrenalica) per rapida distruzione dei surreni o per cause intercorrenti (eventi stressanti) che si sovrappongono alla malattia cronica

Crisi surrenalica secondaria è quella che si manifesta alla sospensione di terapia corticosteroidea protratta per blocco dell’asse HHS (sono sufficienti 20-30 mg di prednisone/die per > 5 gg o 12-15 mg/die per 30 ggconsecutivi per bloccare l’asse

CLINICA

DEFICIT DI MINERALCORTICOIDIIposodiemia, iperkaliemia, ipotensione arteriosa (ortostatica), lipotimiaDEFICIT DI GLUCORTICOIDIAstenia, adinamia, anoressia, nausea, vomito, calo ponderale, ipoglicemia, anemia, eosinofilia, linfocitosi

Iperpigmentazione cutanea• Aree > esposte al sole• Aree a > pressione (giunture)• Pliche palmari, periungueali, areole mammarie• Mucose perivaginali e perianali, buccale, gengivale

CRH ACTH

Nell’iposurrenalismo 2° e 3° mancano segni e sintomi del deficit di mineralcorticoidi!! (ADDISON BIANCO) 10%Ipercalcemia

15%Ipereosinofilia

20%Tendenza a usare cibi piu salati

30%Ipersensibilita agli odori e i sapori

50%Iperkaliemia, iperazotemia

50%Chiazze pigmentate su mucose, disturbi psichici

70%Iposodiemia

70%Disturbi gastro-enterici (nausea, vomito, algie addominali)

70%Ipotensione arteriosa

90%Iperpigmentazione cutanea

90%Anoressia

90%Perdita di peso

100%Astenia, adinamia affaticabilita muscolareFrequenza %Segni e sintomi

Insufficienza surrenalica cronica

scaricato da www.sunhope.it

7

GlucosioBicarbonatoSodioCloroCortisolo17-chetosteroidi17-irdossicorticosteroidi

PotassioACTHPRA

(Attività Reninica Plasmatica)

Le indagini strumentali utili per la diagnosi sono :

• La risonanza magnetica nucleare (RM) o la tomografia computerizzata (TC) addominale per la forma primaria

• La risonanza magnetica nucleare (RM) o la tomografia computerizzata (TC) dell’ipofisi o del diencefalo nelle forme secondarie e terziarie

•La prima descrizione di adrenalite autoimmune risale al 1927 quando Schmidt descrisse la sindrome omonima costituita da infiltrato linfocitario tiroideo e surrenalico

•Da un punta di vista anatomo-patologico è costituita da infiltrazione linfocitaria diffusa e atrofia degenerativa della corteccia surrenalica

Può comparireAssociato ad altre malattie autoimmuni

In forma isolata

Il Morbo di Addison autoimmune è una malattia plurifattorialeindotta da fattori genetici, ambientali ed immunologici.

Fattori esogeni induzione di un’anomala espressione di molecole HLA di Classe II da parte delle cellule della corticale.

Questo implica un reclutamento di cellule T-helper (Th) autoreattiveche attivandosi producono IL-2 e INF-γ

Iperespressione di molecole HLA di Classe I ed il reclutamento di linfociti T-citotossici (Tc) autoreattivi responsabili danno cellulare (meccanismo immunopatogeno piu’probabile)

Le cellule Th liberano anche IL-5, IL-6 che attivano linfociti Bautoreattivi, con produzione di autoanticorpi anti-corticosurrene e anti-recettore dell’ACTH di tipo bloccante

MORBO DI ADDISON AUTOIMMUNE

L’identificazione e la clonazione molecolare dell’ enzima 21-idrossilasi (21OH), che è il maggiore target di autoanticorpi nel morbo di Addison autoimmune, ha reso possibile lo sviluppo di sensibili e specifici metodi radio-immunologici per la ricerca degli autoanticorpi (21OHAb), i quali, insieme con il classico dosaggio degli autoanticorpi anti-corteccia surrenalica (ACA), permette oggi l’ identificazione certa dei casi di morbo di Addisonautoimmune

Anticorpi anti 21 idrossilasi

Anticorpi anti 17 idrossilasi

Anticorpi anti side chain clivage (scc) SURRENE

Tecnica di immunofluorescenza indiretta su sezioni criostatate di ghiandola surrenalica

scaricato da www.sunhope.it

8

SURRENE

Tecnica di immunofluorescenza indiretta su sezioni criostatate di ghiandola surrenalica

Il morbo di Addison autoimmune, come molte altre malattie autoimmuni d’organo, ha un lungo periodo prodromico asintomatico caratterizzato dalla presenza degli ACA e/o dei 21OHAb e definito come iposurrenalismo subclinico. Al riguardo è stata proposta una classificazione in 5 stadi

STORIA NATURALE

STORIA NATURALE DEL MORBO DI ADDISON AUTOIMMUNE

Elevato

Elevato

Normale

Normale

Normale

ACTH

Basso

Basso

Basso

Normale

Normale

Cortisolo dopo ACTH

Basso

Normale

Normale

Normale

Normale

Cortisolo

PresentiBassoElevataPositivi4

AssentiNormale/bassoElevataPositivi3

AssentiNormale/bassoElevataPositivi2

AssentiNormale/bassoElevataPositivi1

AssentiNormaleNormalePositivi0

Segni clinici

AldosteronePRAACAStadio

SPA TIPO 1 Candidiasi cronica, ipoparatiroidismo

SPA TIPO 2 malattie autoimmuni della tiroide, diabete mellito tipo 1

SPA TIPO 3 Malattie autoimmuni della tiroide +

a: Malattie autoimmuni endocrineb: Malattie autoimmuni gastrointestinali c: Malattie autoimmuni di cute, annessi e S.N.d: Malattie autoimmuni non organo specifiche

SPA TIPO 4 Associazioni di malattie autoimmuni che non rientrano nei gruppi precedenti M

orbo

di A

ddis

on

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO I

Candidiasi cronica

Ipoparatiroidismo

Morbo di Addison

Diabete mellito tipo 1

Menopausa precoce

Ipofisite

Gastrite cronica atrofica (GCA)

GCA + anemia perniciosa

Vitiligine

Alopecia areata

Rappresenta l’unica SPA correlata a mutazioni genetiche presenti sul cromosoma 21. Inoltre recentemente è stata correlata a mutazioni puntiformi di uno specifico gene AIRE (autoimmune regulator) che sembra regolare un fattore di trascrizione nello sviluppo della tolleranza immunitaria

La SPA di tipo 1 è definita come poliendocrinopatiaautoimmune endocrina, candidiasi e distrofia ectodermica

(APECED).

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE TIPO 1

scaricato da www.sunhope.it

9

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO II

Morbo di Addison (sempre presente)

Malattie autoimmuni tiroidee

Diabete mellito tipo 1

Gastrite cronica atrofica (GCA)

GCA + anemia perniciosa

Menopausa precoce

Vitiligine

Alopecia areata

Miastenia gravis

Ipofisite

Rappresenta la manifestazione più tardiva riscontrabile nella SPA tipo 1 (80-100% con un’età media di insorgenza di 12 anni)

Legata a mutazioni del gene AIRE

SPA 1

SPA 2

SPA 3

SPA 4

Rappresenta la manifestazione piu’ frequente configurando la sindrome di Schimdt

Maggiore espressione degli antigeni di istocompatibilità di classe II (> DR3 ,DR4 ; polimorfismo del gene MIC-A)

Mai presente!

STRUTTURA DEL GENE AIRE E DELLA PROTEINA

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Follow-up d’attesa perché vi può essere recupero della funzione negli stadi iniziali di iposurrenalismo sub-clinico (Stadio 0-1)

Steroidi in fase pre-clinica (Stadio 2-3) (remissione del morbo di Addison pre-clinico in pazienti con oftalmopatia Basedowiana trattati con steroidi)

Trattamento sostitutivo con steroidi in fase clinica conclamata

Questa condizione è facilmente controllata dalla somministrazione di steroidi, ma nei pazienti non trattati può giungere la “crisi Addisoniana”, che può condurre a morte, e consiste nello sviluppo di una insufficienza acuta, con il manifestarsi di aritmie cardiache ipocaliemiche, o con una grave crisi cerebrale ipoglicemica

Somministrazione unica

0.05-0.1mg/dieFludrocortisone

2/3 della dose al risveglio

1/3 nel pomeriggio

30-40 mg/dieCortisone Acetato

Modalità di somministrazione

DoseTerapia

Terapia dell’insufficienza surrenalica primitiva e secondaria

• Glucocorticoidi (sempre)

• Mineralcorticoidi (solo forme primitive)

• Androgeni (DHEA ?) la letteratura riporta benefici possibili

• Fluidi e Sali minerali

NB: La terapia nelle fasi di emergenza può essere modificata

scaricato da www.sunhope.it

10

FASE ACUTASoluzione ripolarizzante

•Calcio gluconato 1fl (10ml=100 mg) in 50 ml di fisiologica•NaCl 3%•Bicarbonato+insulina+glucosata 10%

Aumenta ingresso di potassio nelle cellule

Di norma in 3° giornata si inizia la terapia di mantenimento per os

•Cortisone acetato 25 mg 1cp+1/2cp /die (alternativa prednisone)•Fludrocortisone 0.1 mg 1 cp/die

TERAPIA TERAPIA

STRESS MINORI STRESS MAGGIORI[Febbre breve durata, malattie minori]

Aumentare x2-x3 dose glucocorticoide

[Febbre lunga durata, IMA, traumi, vomito, diarrea persistenti]

4 mg di DMX

[Chirurgia]

• Aumentare x10 dose di glucocorticoide• Flebo con 50-100 mg di idrocortisone• Il giorno dopo l’intervento la dose va dimezzata e così a scalare fino alla dose di mantenimento

La terapia con mineralcorticoidi

Obiettivo: favorire il ripristino ed il mantenimento del volume plasmatico e dell’equilibrio idrosalino extra ed intra-cellulare, qualora la sola terapia cortisonica non sia sufficiente

Farmaco: fluoridrocortisone (FLORINEF) 0,05-0,1 mg/die

scaricato da www.sunhope.it