Psoriasis 2/2007

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- Direttore scientifico:Torello Lotti (Firenze)

- Coordinatore scientifico:Alberto Giannetti (Modena)

- Gianfranco Altomare (Milano)- Mario Aricò (Palermo)- Fabio Arcangeli (Cesena)- Nicola Aste (Cagliari)- Fabio Ayala (Napoli)- Federico Bardazzi (Bologna)

- Enzo Berardesca (Roma)- Maria Grazia Bernengo (Torino)- Stefano Calvieri (Roma)- Pier G. Calzavara Pinton (Brescia)- Piero Campolmi (Firenze)- Sergio Chimenti (Roma)- Ornella De Pità (Roma)- Paolo Fabbri (Firenze)- Michele Fimiani (Siena)- Giorgio Filosa (Jesi)

- Ilaria Ghersetich (Firenze)- Gian Luigi Giovene (Perugia)- Giampiero Girolomoni (Verona)- Franco Kokelj (Trieste)- Giorgio Leigheb (Novara)- Patrizia Martini (Lucca)- Giuseppe Monfrecola (Napoli)- Patrizio Mulas (Cagliari)- Annamaria Offidani (Ancona)- Ketty Peris (L’Aquila)

- Andrea Peserico (Padova)- Mauro Picardo (Roma)- Carlo Pincelli (Modena)- Mario Pippione (Torino)- Antonio Puglisi Guerra (Messina)- Patrizio Sedona (Venezia)- Stefania Seidenari (Modena)- Antonello Tulli (Chieti)- Gino A. Vena (Bari)- Giovanna Zambruno (Roma)

Istruzioni per gli autoriInformazioni generaliObiettivo della rivistaScopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un mec-canismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattitoche si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operan-do delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.

Articoli della rivistaGli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre testate. Laredazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifico, che potrà richiedere una revisione all’autore.Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografia.

Norme editorialiInvio degli articoliGli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo [email protected] e in copia stampata, oppure su CDe in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processingsia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPSad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm.

Come richiedere la pubblicazioneGli autori dovranno restituire firmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non èstato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne comuni-cazione agli autori.È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto ecc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscrittoPAGINA DEL TITOLOUna pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni:1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio;2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (telefo-

no, fax e indirizzo e-mail);3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fino a un mas-

simo di dieci.

ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE)Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare:– per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni;– per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli arti-

coli, conclusioni.

TESTOIntroduzioneDescriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando:– letteratura di riferimento;– lo stato attuale delle conoscenze;– gli obiettivi della ricerca proposta.

MetodiIncluderà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della ste-sura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, ènecessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.

EticaI dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.

StatisticaLe metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio permet-tendo al lettore di risalire ai dati originali, verificando così la validità deirisultati raggiunti.

RisultatiPresenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, figure e analisi statistichepotranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

DiscussioneEnfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui hanno por-

tato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare ilimiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evitan-do affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.

BIBLIOGRAFIANumerare i riferimenti bibliografici in base all’ordine di apparizione negliarticoli, riportandoli nel modo seguente:

Rivista:1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of

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Libro o capitolo di libro:2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed.

London: St Paul, 1986.3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A, Prose

N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: ScientificPublications 2000, pp. 255-59.

Identificare i riferimenti bibliografici nel testo, nelle tabelle e nelle figurecon i numeri arabi tra parentesi.Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografici.

TABELLELe tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine pro-gressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essereriportate in fondo alla tabella.

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vol. 2, n° 2 Giugno 2007

Indice. Editoriale Torello Lotti, Alberto Giannetti 4

. Aggiornamenti cliniciPsoriasi eritrodermica Antonello Tulli, Carmela Innocente, Barbara Di Domizio 5Sebopsoriasi Giorgio Filosa, Leonardo Bugatti 9Metotrexato. Come si posiziona oggi nella terapia della psoriasi Gianfranco Altomare 13Onicopatia psoriasica Maria Rita Bongiorno, Mariaelena Scalisi, Mario Aricò 18

. Case report Quando le comorbilità contano... Paolo Gisondi, Giampiero Girolomoni 21

. Esperienze nel territorio I farmaci biologici Marzia Montaldo, Carmen Casciello, Sergio Chimenti 25

. Politica sanitaria Spesa e politica sanitaria: cosa cambia nel 2007? Maurizio Dal Maso 29Etanercept e infliximab nel trattamento dell’artrite psoriasica: il report NICE Torello Lotti, David Vannozzi 35

. Dalla letteraturaPsoriasi: news dal mondo Francesca Prignano, Fabio Zanieri, Jacopo Lotti 40

. Storie di pazienti La storia di Roberta Dionigi Tsampau 43

Direttore scientifico: Torello LottiDirettore editoriale: Corrado TrevisanDirettore responsabile: Fernando Folini

Direzione, redazione e pubblicità:Editoriale Fernando FoliniIl Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)Tel./Fax +390131807001 r.a.

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Progetto grafico: Emanuela Reggiani

Rielaborazione immagine di copertina: Monica Santonocito

Segreteria editoriale: Maria Chiara Panizza, Enrica Ferrari

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psoriasis n. 2 31-07-2007 11:58 Pagina 3

I l programma Psocare hacostituito per il mondo derma-

tologico un’ottima occasione permisurarsi con uno strumento digoverno clinico dell’innovazionetecnologica, un progetto checerca di assicurare i benefici diterapie d’avanguardia, monito-randone in corso d’opera l’appli-cazione e valutando in manierastandardizzata i trattamenti. Attualmente, con più di 8000pazienti trattati, in attesa dell’ela-borazione dei dati raccolti cheverrà presentata a ottobre di que-st’anno, due questioni si pongo-no all’attenzione del mondo der-matologico e delle istituzioni. La prima, forse la più rilevanteper i malati, riguarda l’estremadisomogeneità a livello regiona-le del numero di pazienti trattati,a fronte di dati epidemiologici diincidenza costanti. Questo datopotrebbe segnalare sia che inalcune aree l’accesso alle tera-pie sistemiche è ostacolato oreso estremamente difficoltoso,contribuendo a ricreare la migra-zione dei malati con gli inevitabi-li costi sanitari e sociali, sia cheesiste una mancanza di omoge-neità nell’applicazione dei proto-colli di trattamento. Comunque,queste evidenze rendono indi-spensabile e urgente una verifi-ca per l’impatto rilevante che

determinano sui malati di psoria-si e sui costi delle terapie. La seconda questione riguardal’ormai evidente mancanza dirazionalità ed efficacia di un’im-postazione che prevede il tratta-mento nei centri psocare sola-mente della psoriasi dermatolo-gica, trascurando l’artrite psoria-sica. Non viene consideratocome le due patologie siano for-temente correlate ed esigano uncontrollo clinico integrato ecome, nel particolare caso del-l’artrite psoriasica, la tempestivi-tà della terapia incida fortementesui costi sociali e umani dellamalattia.Le società scientifiche dei der-matologi e dei reumatologi han-no fatto da tempo la loro propo-sta, tocca ora al Ministero eall’Aifa sciogliere una questionedi forte rilevanza per la qualitàdella cura dei pazienti.

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Giugno 2007 vol. 2, n° 2

Editoriale

PsoriasisTORELLO LOTTI ALBERTO GIANNETTIDirettore U.O. Dermatologica Complessa Direttore Clinica DermatologicaDirettore Centro Interuniversitario Università degli Studi di ModenaUniversità di Firenze e Reggio Emiliae-mail: [email protected] e-mail: [email protected]


La psoriasi è una malattia poli-genica multifattoriale che

mostra due picchi di incidenza,uno verso la II decade e unointorno alla V-VI decade. Qualsiasi paziente psoriasicoanche con minimi segni di pso-riasi può evolvere, per svariatimotivi, verso un interessamentogeneralizzato che si definisceeritrodermico quando interessapiù del 90% della superficie cor-porea e colpisce aree general-mente risparmiate dalla psoriasivolgare quali il viso e le pieghe.La psoriasi è la più frequentedermatite responsabile di eritro-dermia, determinandone circa il

30% dei casi. La prevalenza del-l’eritrodermia tra i pazienti pso-riasici ammonta all’1,5-31% aseconda dei vari studi in lettera-tura (1). Nel paziente anzianoquesta percentuale è legger-mente più elevata perché piùfacilmente si può verificare, perle caratteristiche intrinsechedella cute dell’anziano, un’intol-leranza cutanea generalizzata aitrattamenti topici o sistemici.L’eritrodermia psoriasica puòsopraggiungere come evoluzio-ne delle preesistenti chiazzepsoriasiche o della psoriasipustolosa o, più raramente, exnovo, cioè come prima manife-

stazione della malattia. Le causeche possono determinare l’in-sorgenza di un’eritrodermia so-no molte e comprendono tratta-menti farmacologici (sali di litio,β-bloccanti, antinfiammatori nonsteroidei, ACE-inibitori, sali d’oroecc.), la sospensione brusca diterapie cortisoniche sistemicheo topiche, sovraesposizione airaggi ultravioletti o infezioni(HIV).Sebbene nella psoriasi eritro-dermica possano essere pre-senti tutti i segni della psoriasi, ilsegno principale è rappresenta-to dalla presenza di eritema dif-fuso e desquamazione genera-

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Aggiornamenti clinici

Psoriasi eritrodermica

ANTONELLO TULLICARMELA INNOCENTEBARBARA DI DOMIZIO

Clinica DermatologicaUniversità G. D’AnnunzioChietie-mail: [email protected]

Erythrodermic psoriasis is a severe variant of psoriasis and canbe triggered by several factors. It may be associated with seriousmorbidity and mortality. The erythrodermic psoriasis is the most frequent cause of ery-throdermia representing around the 30% of the cases. The preva-lence among psoriatic patients ranges from 1.5 to 31%. Psoriasisis a chronic infilammatory skin disease characterized by T cell-mediated hyperproliferation of keratinocytes.Erythrodermic psoriasis can be a debilitating and recalcitrant dis-ease which may result in secondary complications such as sep-sis, electrolyte imbalance, renal failure, and heart failure. Currenttreatment options for erythrodermic psoriasis are limited, unsatis-factory and potentially associated with organ-specific toxicity.Recently, a new class of agents, targeted biological therapies,has emerged. Tumour necrosis factor (TNF) blockers representan exciting advance in the management of psoriasis. However,the safety profile of these drugs is not completely established.

Parole chiave: psoriasi, eritrodermico, trattamentoKey words: psoriasis, erythrodermic, treatment


lizzata (figura 1), associati adalterazione dello stato generalecon febbre, disturbi digestivi, oli-guria, dimagrimento. La rispostametabolica è rappresentata daun’importante vasodilatazioneperiferica che si traduce in unaconsiderevole dispersione dicalore, edema degli arti e un ele-vato rischio cardiovascolare. Unmediatore importante in questacascata è rappresentato dal fat-tore di crescita endoteliale(vascular endothelial growth fac-tor, VEGF). La concentrazioneplasmatica del VEGF è significa-

tivamente aumentata nei pa-zienti eritrodermici ed è correlataalla gravità delle condizioni clini-che. Questa citochina inducecosì un aumento della permea-bilità vascolare non solo sul cir-colo periferico, ma anche sulmicrocircolo renale, portandoproteinuria e conseguentementedanno renale (2). Dal punto di vista laboratoristico,sono spesso presenti anemia,sia macrocitica sia microcitica,leucocitosi, eosinofilia, ipoalbu-minemia, ipogammaglobuline-mia e uno squilibrio elettrolitico

con conseguente aumentatorischio di insorgenza di settice-mia e morte (3). Istologicamente si può riscontra-re un franco quadro psoriasicoma, nella maggioranza dei casi,si riscontrano solo alcune carat-teristiche che comunque posso-no indirizzare alla diagnosi quali:una lieve iperplasia epidermicacon una focale scomparsa dellostrato granuloso accompagnatoda zone di paracheratosi. Lepapille risultano edematose constravaso eritrocitario perivasco-lare e un infiltrato interstiziale lin-foistiocitario (4). L’infiltrato linfo-citario risulta sostanzialmentecomposto da linfociti T CD4+ eCD8+, responsabili in primoluogo della iperproliferazionecheratinocitaria e della differen-ziazione cellulare (5). L’attivazione dei linfociti T, in par-ticolare il tipo Th1, gioca un ruolorilevante nello scatenamento enell’aggravamento della malat-tia, attraverso la produzione dimolteplici citochine tra cui inter-ferone-γ e IL-2. In particolare, nei pazienti conpsoriasi eritrodermica si è evi-denziato un alto tasso di interfe-rone-γ prodotto dai linfociti TCD8+, la cui concentrazione nelsangue periferico è direttamentecorrelata con l’aggravamentodelle condizioni cliniche (6).La gestione dei pazienti eritro-dermici è difficile e a volte insod-disfacente. Nell’eritrodermia pso-riasica si ricercheranno innanzi-tutto i fattori scatenanti locali ogenerali, soltanto successiva-mente si potrà procedere ai trat-tamenti tradizionali che com-prendono metotrexato, ciclospo-rina, acitretina e, in alcuni casi,steroidi per via sistemica. Inol-tre, si dovrà cercare di ripristina-re l’equilibrio idro-elettrolitico edeventualmente instaurare unaterapia profilattica con antibioti-ci. Queste terapie però a lungoandare possono determinare

Fig. 1 Paziente con psoriasi eritrodermica conseguente a trattamento topicoincongruo. Edema ed eritema diffuso con intensa desquamazione




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una tossicità organo-specifica ofavorire l’insorgenza di infezioniopportunistiche dovute all’immu-nosoppressione. Per questi mo-tivi, recentemente, si è cercato diutilizzare dei trattamenti alterna-tivi in tali pazienti attraverso l’op-portunità offerta dai farmaci bio-logici. I farmaci biologici agiscono sul-l’attivazione e sul rilascio di cito-chine da parte dei linfociti T,generalmente bloccando la pro-duzione del TNFα e regolando lacascata infiammatoria. Rappre-sentano dei farmaci estrema-mente utili per il trattamento dellapsoriasi, offrono grandi beneficicon limitati effetti collaterali anchese la loro sicurezza a lungo termi-ne è ancora da stabilire. L’etanercept è un recettorecostituito da una proteina difusione ricombinante, che lega ilTNFα in modo competitivo bloc-cando così l’attività della citochi-na. È stato approvato dalla FDAe dalla EMEA per il trattamentodell’artrite reumatoide, dellaspondilite anchilosante, dell’ar-trite psoriasica e della psoriasi(7). Due studi clinici randomizza-ti in fase III sull’uso in monotera-pia dell’etanercept nelle formegravi di psoriasi ha dimostratol’efficacia clinica del farmaco,espressa da una riduzione delPASI, e un miglioramento dellaqualità della vita (8). Un recentestudio ha anche dimostrato l’effi-cacia dell’etanercept nella pso-riasi eritrodermica con un rag-giungimento, dopo 24 settima-ne, del PASI 75 e del PASI 50rispettivamente nel 60% e nel20% dei pazienti (9) (figura 2).L’infliximab è un anticorpo mono-clonale chimerico umano-muri-no, Ig-G1 ottenuto da una lineacellulare ricombinante, che silega con alta affinità al TNFα ini-bendone l’attività. L’efficacia e lasicurezza del farmaco è stataprovata nella psoriasi moderata-grave e nell’artrite psoriasica in

studi a lungo termine (10).L’infliximab è un farmaco efficaceoltre che nelle forme pustoloseanche nella psoriasi eritrodermi-ca (11), con una risposta rapidaall’infusione del farmaco riducen-do notevolmente le complicanzedovute alla malattia (12, 13). L’alefacept è una proteina ricom-binante costituita dal dominioextracellulare dell’LFA-3, legato al dominio Fc delle immuno-globuline umane Ig-G1 (14).L’alefacept si lega al CD2, espres-so dalle cellule presentanti l’anti-gene, i linfociti T maturi e le cellu-le NK, inibendone così l’attivazio-ne e provocando una selettivaapoptosi delle cellule T memoria.Questo farmaco è stato approva-to dalla FDA, ma non ancoradall’EMEA, per il trattamento deipazienti con psoriasi grave erecenti studi ne hanno evidenzia-to l’efficacia (15). Recentementesi è rilevata la sua efficacia ancheper il trattamento delle forme eri-trodermiche rappresentando unavalida alternativa per la gestionedi questi pazienti (16). Questi farmaci sono relativamen-

te sicuri anche se si sono verifica-ti casi di rebound, come descrittocon l’uso di efalizumab (17), dopobrusca sospensione del farmaco.In altre occasioni sono statidescritti un aggravamento delquadro clinico o la modificazionedella presentazione clinica dellapsoriasi dopo trattamento conanti-TNF (18). Comunque, nonostante gli even-ti avversi riportati, i farmaci biolo-gici rappresentano a tutt’oggi laterapia migliore e più efficace perle forme più gravi e resistenti dipsoriasi eritrodermica.

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Fig. 2 Stesso paziente della figura 1 dopo trattamento con etanercept 50 mg/2volte a settimana; dopo 2 settimane permane unicamente un lieve eritema diffuso




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La psoriasi è una comunemalattia infiammatoria croni-

ca ricorrente, caratterizzata daun’anormale proliferazione epi-dermica, a eziologia poco cono-sciuta e a trasmissione ereditariamultifattoriale con un’incidenzache varia dallo 0,5 al 4,6% nellapopolazione mondiale (1). Numerosi fattori genetici sem-brano contribuire alla predisposi-zione genetica e all’espressionefenotipica. Sono stati identificatiotto loci maggiori di suscettibilitàpsoriasica e un gene importante(PSORS1) per la psoriasi early-onset è presente all’interno dellocus HLA-Cw*0602 sul cromo-soma 6p21 (2).Clinicamente si manifesta conchiazze eritemato-squamose lo-calizzate prevalentemente nellesedi estensorie, quali ginocchia,gomiti, regione sacrale e cuoiocapelluto, ma tutto l’ambito cuta-neo può essere interessato,

comprese le unghie e le muco-se. Sono state descritte diversevarianti cliniche di psoriasi oltrealla forma classica volgare o aplacche, come la guttata, lapustolosa, la nummulare, l’eri-trodermica, la follicolare e l’artro-patica. Un’ulteriore classificazio-ne topografica prevede le forme:palmo-plantare, della mucosagenitale, del viso e delle orec-chie, del cuoio capelluto, delleunghie e delle pieghe. Occa-sionalmente la psoriasi si pre-senta con caratteristiche di tran-sizione con altre malattie cuta-nee. Ed ecco che in pazienti condiatesi psoriasica, in particolarenei soggetti adulti, le lesioni pso-riasiche possono talora svilup-parsi a partire da una preesi-stente dermatite seborroica concaratteristiche morfologiche nonunivoche contemporaneamente(3). In questi casi, quando si hacioè una sovrapposizione clini-

ca, topografica e temporale delledue patologie, si preferisce uti-lizzare i termini di “sebopsoria-si”, “psoriasi steatoide” o “sebo-riasi”, a indicare non tanto un’en-tità universalmente accettata,quanto piuttosto l’estrema diffi-coltà che si incontra nel distin-guere le due tipologie di lesioni.Il rapporto tra dermatite sebor-roica bipolare che insorge neiprimi mesi di vita del bambino,psoriasi delle pieghe e dermatiteatopica è ancor più difficile dainterpretare, e spesso questemalattie cutanee si esprimonocon una sovrapposizione clinicaspiccata (4-6).La diagnosi differenziale clinicapuò essere infatti estremamentedifficile se non impossibile, inparticolare quando all’interessa-mento del viso, del cuoio capel-luto e della regione presternale,non si accompagna nessun’altralocalizzazione cutanea della

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SebopsoriasiGIORGIO FILOSALEONARDO BUGATTI

U.O. di DermatologiaOspedale “A. Murri”ASUR Regione Marche ZT n. 5 Jesie-mail: [email protected]

Psoriasis can occasionally share dermatologic features with othercutaneous diseases. In genetically predisposed patients psoria-sis may follow a preexisting seborrheic dermatitis with overlapp-ing features. In this case, it is usually referred to as “sebopsoria-sis”, a questionable cutaneous entity where psoriasis and sebor-rheic dermatitis clinically, topographically and chronologicallytend to overlap. In this sense the classic clinical and histologic cri-teria are of limited value for the differential diagnosis and this mayreflect on the nosologic controversies for the interpretation ofsebopsoriasis. The Authors systematically review the topic anddeal with the nosology as well as clinical, histologic and videoder-matoscopic differential diagnosis. Current possibilities of treat-ment take advantage of the concomitant response to medicationscommonly used for psoriasis and seborrheic dermatitis.

Parole chiave: psoriasi, dermatite seborroica, sebopsoriasiKey words: psoriasis, seborrheic dermatitis, sebopsoriasis


psoriasi. Lesioni psoriasichesolitarie e localizzate in sedicutanee tipicamente seborroi-che vengono cioè spesso misin-terpretate come lesioni di der-matite seborroica. In questi casiè pertanto raccomandabile unesame minuzioso e generalizza-to della cute alla ricerca di segniminimi di malattia psoriasica. Laconfusione diagnostica e termi-nologica nasce dal fatto che lapsoriasi del volto è rara e a voltecompare sulle regioni seborroi-che, come i solchi naso-genieni,lo spazio inter-sopraciliare, ilbordo del cuoio capelluto, lospazio retro-auricolare, a diffe-renza della sua localizzazioneclassica che è rappresentatadalla conca auricolare, dal con-dotto uditivo esterno e dalle pie-ghe sopra- e retro-auricolari (7)(figure 1 e 2).Il termine sebopsoriasi caratte-rizza quindi quella forma clinica,considerata come una particola-re variante di psoriasi insorta sudermatite seborroica, e conse-guente, secondo alcuni, a unfenomeno di Koebner in sogget-ti geneticamente predisposti allapsoriasi. In questo senso secon-do alcuni autori un ruolo indutti-

vo o aggravante potrebbe esse-re giocato dalla flora pitirosporo-sica. In effetti, Lober et al. sonoriusciti a riprodurre delle lesionipsoriasiche mediante l’applica-zione di patch test contenenti unultrafiltrato di Pityrosporum (8). Se questa variante clinica ditransizione o coesistenza tra lapsoriasi e la dermatite seborroi-ca genera irrisolti problemi di classificazione nosologica,altrettanto difficoltosa risultaessere la diagnosi differenziale. Generalmente, nel caso di unapsoriasi volgare, la disposizionedelle lesioni è prevalentemente achiazze, che appaiono maggior-mente infiltrate e ben delimitate,coperte da un cumulo di squamesecche, micacee, abbondanti eben aderenti. Nella dermatiteseborroica invece le lesioni sonoprevalentemente caratterizzateda chiazze eritematose, a limitisfumati, lievemente infiltrate,coperte da squame untuose egiallastre poco aderenti. Ma èsoprattutto la presenza della pso-riasi in altri distretti corporei cheaiuta nel formulare la diagnosi.Particolarmente ardua è la dif-ferenziazione delle lesioni inpazienti HIV+, nei quali si assiste

a un aggravamento di entrambele patologie (8).Se quindi la psoriasi, nella suavariante di sebopsoriasi, puòlocalizzarsi in aree cutanee pret-tamente seborroiche, è veroanche che la dermatite seborroi-ca può avere spesso un aspettoclinico psoriasiforme nella suaforma cronica. Sebbene anchesul piano istologico siano statedescritte delle caratteristiche dicoesistenza tra le due affezioni,riteniamo che nei casi dubbiquesto accertamento possaancora avere valore di orienta-mento diagnostico, senza volerutilizzare criteri assolutamenterigidi (10, 11). A fronte infatti di un quadro isto-patologico psoriasiforme costitui-to da acantosi, papillomatosi,paracheratosi, allungamento spi-raliforme dei vasi papillari, lelesioni della dermatite seborroicaappaiono morfologicamente ca-ratterizzate dalla spongiosi.L’aspetto istopatologico delladermatite seborroica è infattiquello di una dermatite spongioti-ca acuta, subacuta o cronica, aseconda dello stadio evolutivodelle lesioni osservate. Nellaforma acuta la spongiosi è solita-mente marcata ma focale esovrastata da una squamo-cro-sta contenente granulociti neu-trofili e talora picnotici, apparen-temente centrata su un follicolopilifero. L’infiltrato infiammatoriodermico è in questa fase di solitomodesto, perivascolare e superfi-ciale, prevalentemente compostoda linfociti, istiociti e rari neutrofili.Nelle forme subacute di dermati-te seborroica inizia invece a ren-dersi marcata anche una iperpla-sia psoriasiforme dell’epidermi-de, con una acantosi che apparemeno marcata e più irregolarerispetto all’iperplasia epidermicaspiccata e uniforme propria dellapsoriasi. In questa fase evolutivae nella fase cronica successivadove l’iperplasia psoriasiforme si



Fig. 1 Desquamazione lamellare bianco-argentea coesistente con squame gial-lastre su base eritematosa all’attaccatura dei capelli


fa più marcata, accanto allaspongiosi, un ulteriore ausilio dia-gnostico per la diagnosi differen-ziale con la psoriasi è rappresen-tato dalla disposizione follicolo-centrica delle squamo-crostesuperficiali. Nella dermatite se-borroica, infatti, la paracheratosie l’infiltrato neutrofilico, sono pre-senti specialmente, se non esclu-sivamente, allo sbocco dei follico-li piliferi, come è facilmente intui-bile dalla patogenesi della malat-tia, dovuta a una “disfunzione”dell’attività delle ghiandole seba-cee che compongono l’unità pilo-sebacea (12). Per quanto riguar-da la psoriasi, invece, la compo-nente spongiotica può esserepresente solo nelle fasi inizialidella malattia o nelle lesioni loca-lizzate a livello delle mani e deipiedi, dove peraltro non apparemai molto marcata, mentre è tipi-camente assente nelle formesubacute e in quelle croniche. In linea generale quindi, un qua-dro istopatologico di spongiosiprominente e di colonne parache-ratosiche inglobanti plasma cheinteressa le creste papillari tendea escludere la diagnosi di psoria-si, mentre la presenza di un essu-dato granulocitario neutrofilicoabbondante e non in relazionetopografica con i follicoli piliferi nefavorisce la diagnosi (13). Un ulteriore ausilio diagnosticopotrebbe essere offerto dallavideodermatoscopia e videoca-pillaroscopia, infatti, tali metodi-che riescono a cogliere i feno-meni angiogenetici alla basedella placca psoriasica (14)(figure 3 e 4). Con la videoder-matoscopia le anse capillari tor-tuose (twisted) sono state osser-vate nel 100% dei casi di psoria-si, contro il 20% dei casi di der-matite seborroica del cuoiocapelluto (15), mentre con lavideocapillaroscopia la psoriasidel cuoio capelluto mostracostantemente un pattern “acespuglio” a differenza della der-

matite seborroica, dove il patternè più vario con un’architetturamicroangiovasale sostanzial-mente preservata (15, 16).Dal momento che si tratta dipatologie evolutive con tenden-za alla cronicizzazione, scatena-te da fattori vari e non ancoraben noti, spesso soltanto il fol-low-up clinico dei pazienti garan-tisce una chiara definizione delquadro diagnostico, con lesioni

clinicamente “abortive” che ac-quisiscono nel tempo le loropeculiarità diagnostiche. La posizione nosografia dellasebopsoriasi viene ulteriormentecomplicata da criteri clinici legatial paziente, quali la presenza diallergia al solfato di nickel (consensibilità ai cortisonici), atopia(con risposta agli antibiotici), infe-zione da HIV (resistente a qual-siasi trattamento) (17).

11psoriasispsoriasis


Fig. 4 Pattern vascolare neoangiogenetico di una placca psoriasica al cuoiocapelluto (Heine Dermaphot, 10 ×)

Fig. 2 Fissurazione intertriginosacon bordo eritematoso netto edesquamazione biancastra in sederetroauricolare destra

Fig. 3 Papillomatosi confluente convasi spiraliformi del derma papillaresormontata da ipercheratosi para-cheratosica (ematossilina-eosina,100 ×)


Da un punto di vista terapeuticola sebopsoriasi si avvale di alcu-ni dei presidi comunemente uti-lizzati per la psoriasi classica,quali brevi periodi di terapia cor-tisonica locale, il tacalcitolo e lafototerapia (18).Dato il ruolo potenzialmenteaggravante o scatenante delPityrosporum, per la sebopso-riasi sono stati utilizzati varischemi di terapia topica o siste-mica con i derivati imidazolici,come il ketoconazolo, il bifona-zolo e l’itraconazolo (19-23).Queste molecole, oltre a un’ac-certata azione antifungina, po-trebbero anche agire medianteun’inibizione dell’attività lipossi-genasica (24).Negli ultimi anni è stato ancheproposto l’utilizzo degli inibitoridella calcineurina topici, come iltacrolimus 0,1% e il pimecroli-mus 1% per il trattamento dellapsoriasi del volto e delle areeintertriginose, con profilo di sicu-rezza, tollerabilità ed efficaciaelevati (25, 26).

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G li antifolici occupano ancoraun posto di rilievo nella che-

mioterapia antineoplastica di moltitumori solidi, di alcune leucemie,come la leucemia linfoblasticaacuta del bambino e nel trapiantoallogenico di midollo osseo.La scoperta del metotrexato(MTX), un inibitore della diidrofo-

lato-reduttasi e di enzimi folato-dipendenti della sintesi “denovo” delle purine e del timidila-to (figura 1), ha portato all’uso di questo farmaco nelle reazio-ni immunitarie cellulo-mediatetanto da essere usato comeagente immunosoppressivo nel-l’artrite reumatoide, nella derma-

tomiosite, nel morbo di Crohn ein numerose altre malattie au-toimmuni (1, 2). Il farmaco èciclo-specifico ed è responsabiledella morte cellulare durante lafase S del ciclo mitotico, mentreha un effetto quasi nullo in faseresting.L’inibizione della diidrofolato-




Metotrexato. Come si posizionaoggi nella terapiadella psoriasi

GIANFRANCO ALTOMARE

Dermatologia IRCCS Galeazzi Università degli Studi di Milanoe-mail: [email protected]

In the era of genetically engineered “biological drugs” capable ofacting directly on TNFα and its receptors, or inhibiting the activa-tion of T lymphocytes, we feel it appropriate to re-proposemethotrexate in the systemic treatment of moderate-severe pso-riasis and/or arthropathic psoriasis, a synthetic analogue of folicacid that competitively inhibits hydrofolate-reductase (DHFR) andwhose therapeutic effect may be antiproliferative, immunosup-pressive or simply anti-inflammatory depending on the adminis-tered dose. This drug has some considerable advantages: it iseasy to use, well tolerated, inexpensive, and its few side effectsare in any case well known as it has been used to treat psoriasisand many other diseases for more than 30 years. The administra-tion of methotrexate does not preclude possible combinationswith other active ingredients such as biological drugs, cyclo-sporine A or (with particular warnings) phototherapy.

Parole chiave: metotrexato, psoriasi, psoriasi artropatica, terapiasistemicaKey words: methotrexate, psoriasis, arthropatic psoriasis, sys-temic therapy


reduttasi da parte del complessoMTX-poliglutammato riduce lasintesi di acido folico con conse-guente ridotta produzione diacido tetraidrofolico e conse-guente ridotta produzione di ATPe GTP (figura 2).Il metotrexato è in grado di indur-re apoptosi su cellule T attivatesia CD4+ che CD8+ sia naive siamemory. L’attività antinfiamma-toria è essenzialmente legataall’incremento della produzionedi adenosina da parte dei fibro-blasti e delle cellule endoteliali.Inoltre, come già accennato inprecedenza, produce una po-tente inibizione dell’enzima 5-aminoimidazolo-4-carbossiam-mide ribonucleotide (AICAR)transformilasi che catalizza lareazione AICAR a formil-AICAR.Tutto ciò determina un aumentodel rilascio di adenosina che,attraverso l’interazione con ilrecettore A2, esplica una poten-te attività antinfiammatoria (3).Con tale attività il metotrexato èin grado di inibire la produzionedi TNFα, IL6, IL8, dei metabolitireattivi dell’ossigeno da partedei granulociti neutrofili e delLTB4, mentre aumenta il rilasciodi IL10.Nell’era dei farmaci biologici (4),nuovi ritrovati dell’ingegneriagenetica e ultima frontiera nellacura della psoriasi moderata-grave, il metotrexato, dopo più di30 anni dalla sua introduzionenella cura di questa patologia,mantiene un posto di rilievo con-trastando enzimi e cellule coin-volte nella sua patogenesi (5).L’attività terapeutica dell’MTXnella psoriasi si esplica non soloquando somministrato nellaforma volgare (in genere con uninteressamento cutaneo supe-rione al 15% e con un PASI >20), ma anche nella formapustolosa, eritrodermica o quan-do sia presente la componenteartritica.Caccialanza e Finzi presentaro-



Fig. 1 Metabolismo dei folati e “target” degli antifolatiRFC: carrier per i folati ridotti; MS: metionina sintasi; MTHFR: metilentetraidrofo-lato reduttasi; TS: timidilato sintasi; DHFR: diidrofolico reduttasi; GARFT: glici-nammide ribotide transferasi; AICARFT: aminoimidazolcarbossiammide ribotidetransferasi

Fig. 2 Meccanismo d’azione del metotrexatoMTX: metotrexato; RFC: carrier per i folati ridotti; MFR: recettore di membrana peri folati; MTX(G)n: MTX poliglutammato; FPGS: folilpoliglutammato sintetasi;FPGH: folilpoliglutammato idrolasi; FH2(G)n: acido diidrofolico poliglutammico;FH4(G)n: acido tetraidrofolico poliglutammico; 10-CHOF4: acido 10-formiltetraidro-folico; DHFR: diidrofolico reduttasi; 5,10-CH2FH4: acido 5,10-metilentetraidrofoli-co; GARFT: glicinamide ribotide transferasi; AICARFT: aminoimidazolcarbos-siammide ribotide transferasi; TS: timidilato sintasi; dTMP: acido timidilico; dUMP:acido uridilico; IMP: inosina monofosfato; GMP: guanosina monofosfato; AMP:adenosina monofosfato

Sintesi di pirimidine

Sintesi di purine

Metilazione del DNA

Metionina

Vitamina

Vitamina

Omocisteina


no i primi dati italiani dell’impie-go degli “antimetaboliti dell’aci-do folico nella cura della psoria-si” in una relazione tenuta al 51°Congresso Nazionale SIDES.Era l’anno 1971 e vennero riferi-ti i risultati ottenuti in otto anni disperimentazione terapeutica su234 pazienti affetti da psoriasigrave.Quando, nel 1973, io entrai a farparte della Clinica Derma-tologica di Milano, il metotrexa-to era già normalmente impie-gato nei pazienti psoriasici por-tatori di forme medio-gravi, reci-divanti, candidati alla terapiasistemica (6).La somministrazione deve es-sere effettuata una volta allasettimana con dosaggi variabilifra i 15 e i 25 mg, preferibilmen-te per via orale, suddividendo ledosi a distanza di 12 ore unadall’altra per ottimizzarne l’as-sorbimento e diminuirne glieventuali effetti indesideratisulla mucosa gastrica.A questi dosaggi il farmaco èprovvisto di una potente attivitàantinfiammatoria, ma di unascarsa attività immunosoppres-siva.L’MTX viene rapidamente assor-bito nel tratto gastrointestinale,ma l’assorbimento stesso è mag-giore quando lo stomaco è vuotoe può essere influenzato da alcu-ni alimenti (cibi contenenti calciodeterminano una minore biodi-sponibilità dell’MTX).La farmacocinetica è età-dipen-dente, si ha infatti una maggioredistribuzione del farmaco neipazienti giovani: si lega per il50/60% alle proteine plasmati-che (soprattutto all’albumina), ela sua escrezione è prevalente-mente renale (il 90% del farma-co assorbito viene escretoimmodificato nelle urine nelleprime 12 ore). Nell’uomo il meta-bolismo del farmaco a livelloepatico è di solito molto ridotto(tabella 1).

I vantaggi della terapia con MTXnella psoriasi sono molteplici:dalla facilità d’uso, la manegge-volezza del farmaco, il bassocosto (circa 1 euro e 20 centesi-mi per somministrazione), gli

scarsi effetti collaterali, alla note-vole ormai documentata attivitànon solo nella forma con interes-samento cutaneo, ma anchequando sia presente l’artropatia.L’MTX è stato somministrato con



Tabella 1 Caratteristiche del metotrexato (MTX)t1/2: emivita (Messmann RA, Allegra CJ. In: Chabner BA, ed. Cancer Chemo-therapy & Biotherapy 2001)

MECCANISMO D’AZIONE– L’inibizione della diidrofolato-reduttasi porta a una

deplezione parziale del folato ridotto– I poliglutammati del metotrexato e del diidrofolato inibi-

scono la sintesi di purina e timidilato

METABOLISMO– Viene convertito a poliglutammati in tessuti normali e

maligni– 7-idrossilazione a livello epatico– t1/2α = 2-3 ore; t1/2β = 8-10 ore

ELIMINAZIONE– Principalmente come farmaco intatto nelle urine

INTERAZIONI CON FARMACI– La tossicità acuta per alte dosi in tessuti normali viene

trattata con leucovorina calcio– L-asparaginasi blocca la tossicità e l’attività antitumorale– Un pretrattamento con metotrexato aumenta la forma-

zione dei nucleotidi 5-fluorouracile e citosina– Antinfiammatori non steroidei diminuiscono la clearan-

ce renale e aumentano la tossicità

TOSSICITÀ– Mielosoppressione– Mucosite, disepitelizzazione gastrointestinale– Ostruzione tubulare renale e lesioni– Epatotossicità– Polmonite– Ipersensibilità– Neurotossicità

PRECAUZIONI– Ridurre le dosi in proporzione alla clearance della

creatinina– Non somministrare alte dosi di metotrexato a pazienti

con insufficienza renale– Monitorare le concentrazioni plasmatiche del farmaco,

idratare il paziente durante il trattamento con alte dosi


successo anche nei bambiniaffetti da psoriasi grave a unadose media di 15 mg alla setti-mana per una durata di 38 setti-mane con minimi effetti collate-rali (7-9).I dosaggi devono essere dimi-nuiti nei pazienti con ridotta fun-zionalità renale e non deveessere somministrato quandosia presente anamnesi positivaper alcolismo, in pazienti porta-tori di epatopatia da virus B o C,malattie infettive attive (HIV,tubercolosi ecc.) o in gravidanza(10, 11). Gli antifolici sono tossi-ci per l’embrione in sviluppo: ilmetotrexato è molto efficace nel-l’indurre aborto nel primo trime-stre di gravidanza specie sesomministrato con il misopro-stol, un analogo delle prosta-glandine. Inoltre se ne sconsiglial’uso contemporaneamente afarmaci che possono determina-re soppressione midollare qualiil cotrimoxazolo e i FANS deriva-ti del pirazolone. Anche le tetra-cicline non dovrebbero esseresomministrate insieme all’MTXin quanto tendono a spiazzare ilfarmaco dal legame con le albu-mine aumentandone la quotalibera in circolo.Alle dosi consigliate per la terapiadella psoriasi gli effetti indeside-rati sono veramente scarsi. Glieffetti tossici a carico del midolloosseo e dell’epitelio intestinaleche si verificano nella chemiote-rapia antitumorale non vengonomai raggiunti, così come mucosi-te o trombocitopenia.Terapie a lungo termine possonoesporre il paziente al rischio diepatotossicità nella maggior

parte reversibile con la sospen-sione del farmaco. La fibrosiepatica è una complicanza chepuò comparire nelle terapie alungo termine, con un dosaggiototale del farmaco intorno a 1,5 g(considerando somministrazionidi 15 mg di MTX alla settimana,sono circa 100 settimane senzamai interrompere la terapia) (12,13). Tuttavia la comparsa di unavera epatopatia in pazienti conanamnesi negativa per altera-zioni epatiche rimane un eventoraro. Le alterazioni quantitativedegli enzimi epatici non sembra-no avere un valore predittivo neiconfronti di una eventuale evolu-zione in fibrosi e cirrosi. L’ac-certamento diagnostico checonsente di monitorare questoeffetto indesiderato è la biopsiaepatica. La biopsia non è tutta-via priva di complicanze, talvoltaben più gravi di quelle del farma-co stesso, e deve essere evitatain pazienti anziani, cardiopatici oche presentino un tempo di pro-trombina allungato. Pertantonumerose ricerche sono statefatte negli anni per mettere apunto test non invasivi per ilmonitoraggio dell’epatotossicitàindotta dall’MTX (test di tolleran-za al galattosio, ecografia, scinti-grafia, risonanza magnetica emisura della concentrazione eri-trocitaria di MTX e folati). Traquesti il più promettente pareessere il dosaggio sierico delpeptide aminoterminale del pro-collagene tipo III, PIIINP (14). Ilcollagene di tipo III, sintetizzatocome procollagene, possiedeun’estensione propeptidica aentrambe le estremità. Alcuni di



Psoriasi grave non controllata, resistente alle terapieconvenzionali (a esclusivo uso specialistico)

Tumori maligni

Artrite reumatoide

Tabella 2 Indicazioni AIFA per l’uso del metotrexato

questi propeptidi aminoterminalisono rilasciati durante la sintesie la deposizione di collagene. Lapresenza di questa molecola nelsiero è dovuta o a un processo disintesi di nuovo collagene di tipoIII o alla degradazione dellefibrille mature dello stesso colla-gene. Nella fibrosi e cirrosi epati-ca di varia eziologia si assiste aun aumento della concentrazio-ne di PIIINP (15). Pur nonessendo specifico per il fegato,tuttavia il ritrovare livelli siericientro il range di normalità (v.n.1,7-4,2 µg/L) in misurazioniseriate può ridurre l’effettuazio-ne della biopsia epatica.Oltre alle varie terapie locali, neicasi “non responder” l’MTX puòessere associato con particolariprecauzioni alla fototerapia UVBa banda stretta, alla ciclosporinaA, ai retinoidi e infine agli anti-TNFα (16, 17).Di grande interesse praticoappare inoltre, nella terapia dellapsoriasi grave, l’associazionemetotrexato/ciclosporina A (CsA)(18). Tale associazione si èdimostrata particolarmente effi-cace per i differenti punti diattacco dei due farmaci e relati-vamente priva di effetti collatera-li. È comunque opportuno sotto-lineare che la CsA può alterarel’escrezione renale dell’MTXaumentandone così i potenzialieffetti tossici.Ancora l’associazione dell’MTXcon i farmaci biologici anti-TNFα(specie infliximab, ma ancheadalimumab ed etanercept) nehanno potenziato gli effetti tera-peutici o addirittura diminuito glieffetti indesiderati (vedi inflixi-mab, formazione di autoanticor-pi o anticorpi anti-farmaco) (19).Nonostante la grande efficaciadell’MTX è possibile che una pic-cola percentuale di pazientidebba sospendere la terapia perscarsa risposta. La resistenza èstata attribuita a diversi fattori:diminuzione del trasporto intra-


cellulare del farmaco, una dimi-nuita formazione di poliglutam-mati del MTX, aumentate con-centrazioni di diidrofolico redutta-si (DHFR) intracellulare attraver-so l’amplificazione genica o un’al-terata regolazione genica o ridot-ta attività della timidilato sintetasi.In ultimo ricordiamo che l’MTXviene utilizzato in ambito derma-tologico in moltissime altre situa-zioni patologiche: come rispar-miatore di corticosteroidi in tuttele malattie immunomediate (peresempio, pemfigo, pemfigoidiecc.), lichen ruber planus, sar-coidosi, pityriasis rubra pilaris,dermatomiosite, vasculiti leuco-citoclasiche, pioderma gangre-noso, sindrome di Behçet, sin-drome di Sweet, linfoma CD30+(papulosi linfomatoide), micosifungoide, dermatite atopica gra-ve, Langerhans cell histiocytosisecc.Forse neanche la Legge finanzia-ria 2007 che ha negato la rimbor-sabilità dei farmaci per l’uso offlabel potrà fermare, dato il bas-sissimo costo, l’uso dell’MTXnella terapia della psoriasi mode-rata-grave e di altre già menzio-nate patologie dermatologiche(tabella 2).

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Numerose dermatosi posso-no coinvolgere le unghie e

in alcuni casi rappresentanol’unica localizzazione della ma-lattia. Le alterazioni ungueali,infatti, possono essere intrinse-che all’unghia o essere patogno-moniche di una determinata der-mopatia (1).Le onicopatie vengono suddivi-se in tre gruppi fondamentali, aseconda che siano conseguentiad alterata funzione della matri-ce, a processi patologici del lettoungueale o a deposizione di pig-mento all’interno della laminaungueale.Esiste, inoltre, una stretta corri-spondenza fra porzione di matri-ce interessata e manifestazionicliniche; ciò è dovuto alla parti-colare cinetica dell’epitelio dellamatrice, infatti, le alterazionidella matrice prossimale deter-minano lesioni cliniche alla

superficie dorsale della laminaungueale (pitting, linee di Beau,trachionichia, striature e solchilongitudinali) e le alterazioni del-la matrice distale sono respon-sabili delle lesioni cliniche almargine libero della laminaungueale (leuconichia, onicoli-si) (2).Per quanto riguarda le alterazio-ni ungueali conseguenti a pro-cessi patologici coinvolgenti illetto ungueale, quelle di più fre-quente riscontro sono: l’onicoli-si, l’ipercheratosi subungueale ele emorragie a scheggia. Nelleanomalie ungueali dovute alladeposizione di pigmento lacausa va ricercata nella presen-za di pigmenti di origine esoge-na o endogena (2, 3).La psoriasi è una delle dermato-si in cui il coinvolgimento un-gueale è molto frequente, più del50% dei pazienti psoriasici, in-

fatti, ha alterazioni ungueali e la prevalenza aumenta sinoall’86% nei pazienti affetti daartropatia psoriasica. È impor-tante sottolineare che in alcunicasi (1-5%), il coinvolgimentoungueale può costituire l’unicamanifestazione clinica di psoria-si, cosa che accade più frequen-temente nei bambini.La psoriasi interessa con mag-giore frequenza le unghie dellemani rispetto a quelle dei piedi, enella maggior parte dei pazientisono colpite più dita, soltanto inpochi casi si osserva il coinvolgi-mento di tutta l’unghia. In parti-colare, l’ipercheratosi subun-gueale e le alterazioni nel coloredella lamina ungueale sono dipiù frequente riscontro nelleunghie dei piedi, mentre il pittinge le strie longitudinali colpisconopiù frequentemente le unghiedelle mani (5).




Onicopatia psoriasicaMARIA RITA BONGIORNO

MARIAELENA SCALISIMARIO ARICÒ

Cattedra di DermatologiaUniversità degli Studi di Palermo

e-mail: [email protected]

Common skin diseases often present with nail changes. Psoriasisis a widespread skin disorder in which nail involvement is a com-mon symptom. Approximately 1% to 2% of the general populationhas psoriasis, and nail changes are found in approximately 50%of these patients.The histology of psoriasis is an inflammatory parakeratoticpapule. This same inflammatory parakeratotic papule occurs inthe nails of psoriatic patients. The location of that parakeratosisdetermines the clinical presentation. Psoriatic lesions can beseen in the proximal or the distal matrix, the nail bed, the hypony-chium. Subungual hyperkeratosis and pitting are the most typicallesions. Dystrophic nails are frequently found also in arthropathicpsoriasis.Psoriatic nail disease can be refractory to treatment, and differentfeatures may respond variably to different therapies.

Parole chiave: onicopatia psoriasicaKey words: nail psoriasis


Le caratteristiche cliniche dellapsoriasi ungueale sono correlatealla componente dell’unità un-gueale interessata. Le manifesta-zioni cliniche più visibili sono cau-sate dalle alterazioni patologichedella matrice ungueale. La punteggiatura della laminaungueale (nail pitting), segno dipiù comune riscontro, è infattiindicativa di un’alterazione dellamatrice ungueale. I pit derivanodalla desquamazione di celluleparacheratosiche raccolte in nidinelle porzioni prossimali dellamatrice. Essa è caratterizzatada depressioni puntiformi chepossono essere diffuse o con-fluenti, dando origine a strie tra-sversali o longitudinali (figura 1).Quando i nidi paracheratosicisono localizzati nella matriceintermedia si osservano aree dileuconichia. Le scanalature lon-gitudinali (figura 2), e più spessotrasversali (figura 3), che siosservano nei pazienti psoriasi-ci, sono determinate da interes-samento locale o intermittentedella matrice, mentre il suo com-pleto coinvolgimento porta a unadistrofia ungueale generalizzatacon la lamina che appare ispes-sita e ingiallita.L’interessamento della matricedistale, o lunula, dà origine afenomeni di onicolisi. Essa ècaratterizzata dal distacco dellalamina dal letto ungueale e ini-zialmente si verifica a caricodella porzione laterale o centraledel margine libero dell’unghia,successivamente interessa tuttala lamina. Clinicamente si mani-festa come una lesione di colorebianco separata dalla porzionedi unghia sana da una banda eri-tematosa (4, 5).Altro segno caratteristico di oni-copatia psoriasica è il cosiddettoaspetto a goccia d’olio (oil drop-let) del letto, che consiste in pic-cole aree discromiche rotondeg-gianti di colorito giallo-brunastrocircondate da un alone eritema-

toso, corrispondenti a zone discollamento della lamina dovutea una paracheratosi del lettoungueale. Quando la psoriasidel letto ungueale si estendeall’iponichio, all’oil drop sign siassocia ipercheratosi. Istologi-camente, l’ipercheratosi subun-gueale corrisponde a un accu-mulo di cellule paracheratosicheche, in questa sede, sollevano laporzione distale dell’unghia sinoa formare aree di onicolisidistale bianco-grigiastra limitataprossimalmente da un bordogiallastro rinforzato da un orlettoeritematoso.Altra caratteristica della psoriasiungueale è l’interessamentodelle anse capillari del letto un-gueale che rendono le unghiepsoriasiche facilmente soggettea sanguinamenti post-traumati-ci. Le alterazioni vascolari si ma-nifestano clinicamente comeemorragie filiformi longitudinalilocalizzate al terzo distale. La trachionichia (rugosità un-gueale) è un pattern morfologicocomune, oltre alla psoriasi, avarie condizioni dermatologichecome il lichen planus, l’alopeciaareata, la dermatite atopica e l’it-tiosi volgare. In questi casi labiopsia della matrice unguealepuò essere di aiuto nello stabilirela natura psoriasica di questacondizione, sebbene nella mag-gior parte dei casi la trachioni-chia sia un reperto isolato (6, 7).L’onicopatia è una caratteristica

comune nei pazienti con psoria-si artropatica ed è stata eviden-ziata una stretta correlazione tragravità delle alterazioni unguealie severità della compromissionearticolare (figura 4) (8). Una raramanifestazione dell’artrite pso-riasica è la onico-pachidermo-periostite (POPP) spesso dia-gnosticata come un’infezioneungueale. Questo quadro clinicoè caratterizzato da alterazioniungueali, edema intensamentedolente dei tessuti molli distalidell’alluce ed enteropatie dellefalangi distali (9).La valutazione dell’estensione



Fig. 1 Strie trasversa-li o longitudinali dellalamina ungueale

Fig. 2 Scanalature longitudinali

Fig. 3 Scanalature trasversali


cutanea e della gravità della pso-riasi viene valutata, generalmen-te, dallo psoriasis area and seve-rity index (PASI) che, però, nontiene conto della gravità del coin-volgimento ungueale. Per talemotivo Rich e Scher, dividendo ilpiatto ungueale in quadranti,hanno creato un sistema di pun-teggio, il nail psoriasis severityindex (NAPSI), che prende inconsiderazione la porzioneungueale compromessa (matri-ce, letto ungueale) e/o l’interastruttura dell’unghia (10). In talmodo è anche possibile valutarela risposta ai vari trattamenti tera-peutici.Le alterazioni ungueali caratteri-stiche della psoriasi possonoessere presenti in altre dermatosi. Il pitting si riscontra frequente-mente nella dermatite da contat-to, nella dermatite atopica, nel-l’alopecia areata e nella pitiriasirubra pilare.L’onicolisi distale si riscontranelle onicomicosi, nella disidro-si, nella dermatite da contatto, enelle forme isolate si deve esclu-dere la onicolisi idiopatica.Anche le onicomicosi rientranonella diagnosi differenziale e intali casi è necessaria l’esecuzio-ne di ripetuti esami colturali perla ricerca dei miceti (3).Le possibilità terapeutiche del-l’onicopatia psoriasica sono limi-tate e notoriamente la patologiaè difficile da trattare. I farmacipiù comunemente usati sono icorticosteroidi per uso locale,

anche in associazione con calci-potriolo e tacalcitolo (11). L’inie-zione intradermica nelle piegheungueali di triamcinolone aceto-nide sembra essere abbastanzaefficace.Nel trattamento sistemico del-l’onicopatia psoriasica si sonomostrati variamente efficacil’etretinato e l’acitretina, il meto-trexato, la ciclosporina e la foto-chemioterapia (12).Vari studi evidenziano la maggio-re efficacia dell’uso combinato delcalcipotriolo per uso topico e dellaciclosporina per via sistemicanella risoluzione dell’onicopatiapsoriasica grave, rispetto all’utiliz-zo della sola ciclosporina (13).Risultati soddisfacenti si stannoottenendo negli ultimi anni con ifarmaci biologici che comunque,così come gli altri farmaci per usosistemico, necessitano di deter-minati requisiti per poter essereutilizzati, soprattutto a causa deiloro effetti collaterali (14).

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Fig. 4 Psoriasi artro-patica




Case report

PAOLO GISONDIGIAMPIERO GIROLOMONI

Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Sezione di Dermatologia e Venereologia, Università di Veronae-mail: [email protected]

IntroduzioneLa psoriasi è una malattia infiam-matoria cronica di grande rilevan-za sociale perché è frequente eha un impatto pesante sulpaziente, soprattutto nelle sueforme più gravi (1). Una parte deipazienti con psoriasi, circa il 10-30%, è interessato anche da unaconcomitante forma di artropatiache provoca dolori articolari e

può avere una evoluzione invali-dante (2). La psoriasi è frequen-temente associata anche ad altremalattie di tipo metabolico, qualil’obesità, l’iperlipidemia e il diabe-te che conferiscono al pazienteun aumentato rischio cardiova-scolare (3-7). Altrettanto rilevantisono le ripercussioni che la pso-riasi ha sullo stato emotivo e sulcomportamento del paziente. I

pazienti sono spesso ansiosi edepressi e richiedono più o menoconsapevolmente un supportopsicologico (8). La presa in caricodel paziente psoriasico implicaun’adeguata gestione di talicomorbilità. Gli obiettivi dellaterapia della psoriasi sono diindurne e mantenerne la remis-sione a lungo termine con tratta-menti che non sono gravati da

Quando le comorbilità contano...Descrizione di un caso di psoriasi cronica complicatoda comorbilità di tipo metabolico e infettivo

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease that affects about3% of the population. Psoriasis can be associated with other dis-eases, which may have a major impact on patients. The morecommon co-morbidities include psoriatic arthritis and an-xiety/depression disorder. More recently psoriasis has beenreported to be associated also to metabolic disorders includingobesity, dyslipidemia and diabetes. Moreover it has been docu-mented an increased mortality from cardiovascular diseases inpatients with severe psoriasis, and psoriasis may confer an inde-pendent risk of myocardial infarction especially in young patients.Co-morbidities are a relevant factor which need to be taken intoaccount when selecting systemic treatment for psoriatic patients.Here, it is reported a clinical case where the use of biologicaldrugs was necessary due to relevant co-morbidities of patient.

Parole chiave: psoriasi, ciclosporina, efalizumab, etanerceptKey words: psoriasis, cyclosporine, efalizumab, etanercept




effetti collaterali, evenienza chepuò verificarsi a seguito di tratta-menti prolungati con i farmaciconvenzionali. La ricerca scienti-fica sulla psoriasi ha condotto allosviluppo di farmaci biotecnologiciche hanno target terapeuticiselettivi (9). Il ricorso ai farmacibiologici è attualmente indicato incaso di intolleranza o di ineffica-cia ai trattamenti convenzionali.Vi sono due categorie di farmacibiologici che si differenziano siaper il meccanismo di azione siaper il profilo di sicurezza: gli anta-gonisti del TNF-α ed efalizumab.Gli inibitori del TNF-α sono eta-nercept, infliximab e adalimu-mab. Ci sono, tuttavia, delle diffe-renze nella struttura e nel mecca-nismo di azione di tali farmaci.Infliximab e adalimumab sonoanticorpi mentre etanercept èuna proteina di fusione del recet-tore umano p 75 del TNF-α con lafrazione Fc dell’immunoglobulinaumana IgG1. Tale farmaco agi-

sce legando e neutralizzando ilTNF-α solubile inibendone illegame con i recettori cellulari equindi la sua azione. Riportiamoun caso grave di psoriasi cronicain placche in cui il ricorso ai far-maci biologici si è reso necessa-rio in relazione alle concomitanticomorbilità del paziente.

Caso clinicoRiportiamo il caso di un uomo di65 anni, con un indice di massacorporea pari a 31,6, forte fuma-tore, moderato bevitore, confamiliarità per diabete e malattiecardiovascolari, che riferiva diessere affetto da psoriasi dall’etàdi 20 anni. Il paziente presentavaanche rilevanti comorbilità, qualiobesità, ipertensione arteriosa,pancreatite cronica, dislipidemia,iperuricemia, per cui assumevauna terapia farmacologica consartanico, pancrelipasi e allopuri-nolo. Da circa 5 anni il pazienteera seguito dai colleghi infettivo-

logi per epatite cronica HCV-rela-ta monitorando periodicamentela viremia, le funzionalità e morfo-logia epatiche. In merito alla pso-riasi, il paziente era stato trattatoin passato con ripetuti cicli di foto-terapia sia PUVA sia UVB coninsoddisfacenti risultati. Al mo-mento della nostra osservazione,il paziente presentava una formadi psoriasi sub-eritrodermica conun indice PASI pari a 34,6 e uncoinvolgimento di circa il 75%della superficie cutanea (figura 1).Data l’indisponibilità del pazientea praticare nuovamente la fotote-rapia e in relazione alla positivitàsierologica per infezione da HCV,abbiamo intrapreso trattamentocon ciclosporina alla dose di 5mg/kg/die. Il trattamento si èdimostrato rapidamente efficacenel controllare le manifestazionidella psoriasi: dopo circa 6 setti-mane, infatti, l’indice PASI si èridotto a 2,4 e il BSA a 3% (figu-ra 2). Tuttavia, a distanza di circa5 mesi, è stato necessario inter-rompere tale terapia a causa del-l’insorgenza di effetti collateraliquali ipertensione arteriosa nonadeguatamente controllata, alte-razione degli indici di funzionalitàrenale e peggioramento del profi-lo lipidico. Abbiamo, quindi, deci-so di intraprendere terapia con unfarmaco biologico anti-TNF-α.Etanercept è stato somministratoper via sottocutanea secondo ilcosiddetto schema step-down:ovvero alla dose di 50 mg in 2somministrazioni settimanali perle prime 12 settimane, seguite da25 mg in 2 somministrazioni setti-manali per le successive 12 setti-mane. Acausa della intensa posi-tività del paziente alla intrader-moreazione alla tubercolina, ab-biamo concomitantemente pre-scritto il trattamento antibioticoprofilattico con isoniazide 300 mgal dì secondo le attuali indicazionidel Ministero della Salute. Dopocirca due mesi di cura, la malattiacutanea rimaneva ben controlla-

Fig. 1 Stato del paziente alla visita basale, prima di iniziare ogni trattamento.Coinvolgimento pressoché completo della superficie anteriore del tronco (indicePASI pari a 34,6)




ta, ma abbiamo osservato unsignificativo rialzo dei valori delletransaminasi (ALT602 UI v.n. < 35,AST 451 UI v.n. < 40), e gamma-GT (203 UI v.n. < 50), verosimil-mente riferibili a epato-tossicitàda isoniazide. Data la controindi-cazione assoluta a proseguire iltrattamento con anti-TNF-α inassenza di profilassi antibioticacon isoniazide, abbiamo intrapre-so il trattamento con efalizumab 1mg/kg a settimana per via sotto-cutanea allo scopo di mantenerela remissione clinica ottenuta.Dopo 4 mesi di terapia continuati-va con efalizumab, le manifesta-zioni della psoriasi sono statecomplessivamente ben controlla-te, con indice PASI pari a 3,7 ecoinvolgimento del 6% dellasuperficie cutanea (figura 3) e gliesami ematochimici, precedente-mente alterati, si sono normaliz-zati e non abbiamo osservato un aumento della replicazionedell’HCV. Il paziente è al momen-to soddisfatto del risultato tera-peutico ottenuto.

DiscussioneGli obiettivi della terapia della pso-riasi sono quelli di ridurre l’espres-sione della malattia a un livelloaccettabile e mantenere la remis-sione a lungo termine con terapieche non comportino effetti collate-rali. La scelta del trattamento vafatta prendendo in considerazio-ne il tipo clinico, le sedi e la gravi-tà della malattia, la frequenzadelle recidive, e le caratteristichedel paziente (età, sesso, profes-sione, “modo di vivere la malat-tia”, storia e risposta ai pregressitrattamenti) e le sue aspettative erichieste. Molto rilevante nellascelta del trattamento sono lemalattie concomitanti. Nel casoda noi presentato l’epatopatiacronica HCV-relata, le comorbilitàmetaboliche (obesità, dislipide-mia e iperuricemia), lo stato ditubercolosi latente e l’ipertensio-ne arteriosa hanno rappresentato

Fig. 3 Buon controllo della malattia dopo 4 mesi di terapia con efalizumab alladose di 1 mg/kg (indice PASI 3,7)

Fig. 2 Ottima risposta al trattamento immunosoppressivo (indice PASI pari a 2,6)




dei fattori limitanti e condizionantila scelta terapeutica. L’epatite C,in particolare, limita la scelta difarmaci potenzialmente epatotos-sici e/o immunosoppressori quali,per esempio, il metotrexato el’acitretina, mentre non è una con-troindicazione assoluta all’utilizzodella ciclosporina, in quanto cisono dati in vitro di una sua azio-ne anti-replicativa sul HCV e il suouso è consolidato per il trattamen-to delle malattie autoimmuni inpazienti HCV-positivi (10-12).Abbiamo quindi impiegato ciclo-sporina ottenendo una remissio-ne clinica significativa, ma taledecorso è stato complicato dall’in-sorgenza di ipertensione ar-teriosa non adeguatamente con-trollata che ci ha indotto a so-spendere il trattamento dopo cin-que mesi. Nell’impossibilità diricorrere a un trattamento fotote-rapico, è stata scelta una terapiacon farmaci biologici. Sebbenesia gli anti-TNF-α sia efalizumabsiano controindicati in pazienticon epatite virale, sono statirecentemente descritti dei casereport relativi a pazienti affetti dapsoriasi e artrite psoriasica in cui iltrattamento con etanercept nonha modificato il quadro di epatitecronica C concomitante (13, 14).Data la concomitante tubercolosilatente abbiamo conseguente-mente associato la terapia conisoniazide ed etanercept secondoil regime step-down. È una nostrascelta eseguire sempre unaradiografia del torace e l’intrader-moreazione alla tubercolina intutti i pazienti candidati a una tera-pia biologica con farmaci anti-TNF-α, anche se tale proceduranon è esplicitamente richiestanella scheda tecnica di etaner-cept. Nonostante il beneficio tera-peutico, tale trattamento è statonecessariamente interrotto acausa di un significativo incre-mento dei valori di transaminasi,verosimilmente riferibile a epato-tossicità da isoniazide, in assenza

di un aumento della replicazionedell’HCV. Pur non essendo docu-mentato l’utilizzo di efalizumab inpazienti con epatopatia cronicaHCV-relata, e con la dovuta atten-zione al fatto che, come riportatoin scheda tecnica, può influenza-re le difese dell’ospite contro leinfezioni, abbiamo ritenuto utileintraprendere tale trattamentocon un opportuno monitoraggiodegli indici di funzionalità epaticae di replicazione virale e abbiamoottenuto un soddisfacente con-trollo della malattia.In conclusione, il managementdella psoriasi è spesso complica-to da varie comorbilità di tipometabolico, cardiovascolare einfettivo (15). I farmaci biologicisono una risorsa utile per ottene-re il controllo delle forme più gravie complicate di psoriasi. Ulterioristudi e dati a lungo termine sononecessari per valutare la sicurez-za dei farmaci biologici in presen-za di infezione da HCV.

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Esperienze nel territorio

MARZIA MONTALDOCARMEN CASCIELLOSERGIO CHIMENTI

Clinica DermatologicaUniversità degli Studi di Roma Tor Vergatae-mail: [email protected]

La constatazione che la pso-riasi sia una malattia immu-

nomediata piuttosto che undisordine cutaneo primitivo haportato allo sviluppo di unanuova generazione di farmaci, icosiddetti farmaci biologici.Queste nuove molecole hannoun’azione diretta (generalmentedi tipo inibitorio) contro molecolechiave del processo patogeneti-co, garantendo così una elevataefficacia e una maggiore tollera-bilità. I farmaci biologici attual-mente indicati nel trattamentodella psoriasi si possono divide-re in 2 gruppi principali: gli agen-ti modulatori delle cellule T (efa-lizumab) e gli inibitori del TNFα(infliximab, etanercept, adalimu-mab).

Anticorpi monoclonali anti-linfocita TEfalizumab è un anticorpo mo-noclonale umanizzato IgG1 chesi lega in maniera altamentespecifica per il CD11a (subunitàα di LFA-1). Efalizumab è indica-to per il trattamento della psoria-si a placche di grado moderato-

grave negli adulti che non abbia-no risposto, o presentino unacontroindicazione o siano intol-leranti ad altre terapie sistemi-che tradizionali (ciclosporina,metotrexato, PUVA, acitretina).Non è indicato in pazienti cheabbiano come unica o predomi-nante forma di psoriasi la formaguttata, eritrodermica o pustolo-sa. È importante che il pazienteall’anamnesi non presenti unastoria di gravi malattie infettivecroniche o ricorrenti (HIV, HCV,HBV, TBC), infezioni opportuni-stiche, disordini linfoproliferativi,lupus eritematoso sistemico(LES) o neoplasie (1). Nella nostra clinica sono statitrattati con efalizumab 110pazienti affetti da psoriasi a plac-che e valutati attraverso l’indicePASI (psoriasis area severityindex). Il dosaggio iniziale èstato di 0,7 mg/kg, per via sotto-cutanea, seguito da sommini-strazioni settimanali, alla dose di1 mg/kg. A 12 settimane, il 70%dei pazienti raggiungeva ilPASI50, il 33% dei pazienti ilPASI75 e il 10% il PASI90. I

pazienti con PASI50 alla 12a set-timana avevano una grande pro-babilità di poter ottenere un ulte-riore miglioramento nelle suc-cessive settimane di terapia,infatti il 63% raggiungeva ilPASI75, mentre il 37% raggiun-geva il PASI90 alla 24a settima-na. A 72 settimane, il 73% deipazienti raggiungeva un PASI75e il 54% un PASI90. Alla 120a

settimana, il PASI75 si osserva-va nel 90% dei pazienti mentre ilPASI90 nel 71%. La risposta cli-nica continua a mantenersi dopotre anni di terapia.

Adalimumab è un anticorpo mo-noclonale completamente uma-no, indistinguibile per struttura efunzione da una normale IgG1. Silega con elevata specificità e affi-nità alla forma sia solubile siatrans-membrana del TNFα (tumornecrosis factor). L’adalimumab è indicato per iltrattamento della psoriasi artropa-tica attiva e progressiva in sogget-ti adulti, quando la risposta a pre-cedenti trattamenti con farma-ci anti-reumatici modificanti la

I farmaci biologiciEvidences of the immunologic background in the pathogenesis ofpsoriasis led to the development of a new class of drugs targetingthe immunologic system: the biologicals.Psoriasis, especially in severe variants, has a great impact on thequality of life of psoriatic patients, compromising even the essen-tial everyday activities. Most of the patients under treatment withbiologicals reach and maintain, yet from the first weeks, a sub-stantial improvement both on skin and arthritic manifestation ofthe disease, and also in the quality of life.

Parole chiave: psoriasi, psoriasi artropatica, terapie biologicheKey words: psoriasis, psoriatic arthritis, biological therapies




malattia (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) siastata inadeguata. Per quantoriguarda la nostra esperienzaadalimumab è stato somministra-to al dosaggio di 40 mg, per viasottocutanea, una volta alla setti-mana, e sono stati trattati 54pazienti. L’efficacia è stata valuta-ta prendendo in considerazione ilPASI e l’HAQ (health assessmentquestionnaire) alla 4a, 8a e 24a

settimana. Alla 4a settimana diterapia si assisteva a una riduzio-ne del PASI e dell’HAQ mediarispetto ai valori basali, rispettiva-mente pari al 50% e al 30%, all’8a

settimana la riduzione media delPASI raggiungeva l’85% mentredell’HAQ il 54%, e alla 24a setti-mana raggiungeva rispettivamen-te il 95% e il 100% (2).

Anticorpi monoclonali anti-TNFααInfliximab è un anticorpo mono-clonale IgG1 chimerico anti-TNFα, con un’elevata affinità especificità per il TNFα, nella suaforma sia solubile sia trans-membrana. L’infliximab è indica-to per il trattamento dei pazientiaffetti da psoriasi a placche digrado moderato-grave e da pso-

riasi artropatica anche in assen-za di manifestazioni cutanee,che non hanno risposto, cheabbiano presentato controindi-cazioni o che abbiano avutointolleranza ad altre terapiesistemiche tradizionali (ciclospo-rina, metotrexato, PUVA, acitreti-na). Inoltre, all’anamnesi nondevono essere presenti malattieinfettive croniche o ricorrenti(HIV, HCV, HBV, TBC), infezioniopportunistiche, disordini linfo-proliferativi, LES o neoplasie.L’infliximab viene somministratoper infusione endovenosa aldosaggio di 5 mg/kg, al tempo 0,dopo 2 e 6 settimane, poi suc-cessivamente ogni 8 settimane.L’infliximab è utilizzato in mono-terapia o, in associazione almetotrexato, nel caso in cui siabbia una riduzione di efficaciadel farmaco a scopo preventivo oper ridurre il rischio di formazionedi anticorpi anti-infliximab (anti-corpi umani anti-chimerici) (1). Nella nostra esperienza sonostati trattati 208 pazienti (105affetti da psoriasi a placche, 103da psoriasi artropatica). L’effi-cacia è stata valutata alla setti-mana 6, 22 e a 1, 2, 3 e 4 anniutilizzando il PASI e HAQ (figure

1, 2). Infliximab ha indotto unariduzione significativa dei para-metri di attività della malattia, giàdopo 6 settimane di trattamento,che si è mantenuta a lungo ter-mine (3).

Recettore solubile del tumornecrosis factor (TNF)Etanercept, recettore solubiledel TNF, è un inibitore competiti-vo del legame del TNF ai proprirecettori cellulari superficiali,bloccando le risposte cellulari daesso mediate.I criteri di inclusione per il tratta-mento con etanercept sono glistessi dell’infliximab. L’etanerceptviene somministrato attraversouna iniezione sottocutanea aldosaggio di 50 mg 2 volte/setti-mana nelle prime 12 settimanedi terapia, successivamente aldosaggio di 25 mg 2 volte/setti-mana dalla 12a alla 24a settima-na. In seguito i pazienti che pre-sentano coinvolgimento articola-re continuano la somministrazio-ne mentre i pazienti con solocoinvolgimento cutaneo vengo-no monitorati nel tempo e la tera-pia viene ripresa al momentodella riesacerbazione della ma-lattia (1).Nel nostro centro sono stati trat-tati con etanercept 317 pazienti(153 con psoriasi a placche, 133con psoriasi artropatica, 10 conpsoriasi eritrodermica, 12 bam-bini con psoriasi volgare, 9 conpsoriasi pustolosa). Il PASI, l’in-dice di Ritchie (RI) (valutazionecomplessiva dei sintomi articola-ri) e l’esame radiografico dellearticolazioni coinvolte, sono statiimpiegati per valutare l’efficaciadella terapia. Efficacia e sicurez-za sono state valutate a 12, 24 e48 settimane.A 12 settimane, i pazienti conpsoriasi artropatica hanno mo-strato un miglioramento dellasintomatologia articolare pari auna riduzione del 66,1% dell’RIe una riduzione della medianaFig. 1 Paziente con psoriasi volgare al tempo zero




del PASI del 64%. A 24 settima-ne, si è osservata una riduzionemedia dell’RI del 78,4% cosìcome una riduzione della me-diana del PASI dell’80,6%. A 48settimane si è osservata unaulteriore riduzione dell’IR del-l’80,2% così come anche delPASI dell’88%. Per quanto ri-guarda l’efficacia dell’etaner-cept nella psoriasi a placche, a12 settimane il 35,4% dei pa-zienti ha raggiunto il PASI75,mentre alla 24a settimana ilPASI75 veniva raggiunto dal51,7% (4-8). In uno studio sul-l’impiego di etanercept nellapsoriasi volgare, condotto daLeonardi et al. (9) i pazienti sonostati randomizzati in 4 gruppi etrattati per 12 settimane con pla-cebo (gruppo 1), etanercept 25mg una volta a settimana (grup-po 2), etanercept 25 mg o 50 mgbi-settimanalmente (gruppo 3 e4). Endpoint primario di questostudio è stato la percentuale dipazienti che ottenevano unariduzione dell’indice di gravitàstandard nella psoriasi superio-re o uguale al 75% del valore ini-ziale (indicato come PASI75). Èstata inoltre valutata la percen-tuale di pazienti che ha ottenutouna riduzione del PASI ≥ 50% o≥ 90% del PASI basale (indicatirispettivamente come PASI50 ePASI90).I risultati dello studio dimostranol’efficacia di etanercept in mono-terapia, evidenziando una rispo-sta dose-dipendente. Dopo 12 settimane di trattamen-to il 14% dei pazienti del gruppo2, il 34% dei pazienti del gruppo3 e il 49% dei pazienti del gruppo4 mentre solo il 4% dei pazientitrattati con placebo (gruppo 1)hanno raggiunto PASI75. Unarisposta paragonabile è stataosservata nella valutazione delPASI50 e del PASI90 comeendpoint. Inoltre, lo studio hamostrato un ulteriore migliora-mento nel proseguimento del

trattamento oltre alla 12a e alla24a settimana.Successivamente, in un altrostudio controllato pubblicato daElewski et al. (10) i risultati eranoparagonabili a quelli preceden-temente descritti in termini diendpoint principali quali il PASI50e il PASI75.Uno studio di fase III randomiz-zato e controllato, condotto epubblicato da Papp et al. (11) haconfermato l’efficacia di etaner-cept e il mantenimento dell’effet-to terapeutico dopo riduzionedella dose.Da quanto emerso dagli studifinora presentati in letteraturaetanercept è risultato efficace egeneralmente ben tollerato.

In letteratura sono stati descrittialcuni effetti collaterali relativiall’impiego dei farmaci biologici.Per quanto riguarda la nostraesperienza abbiamo osservatonei pazienti trattati con gli anti-TNFα un’aumentata incidenzadi infezioni del tratto respirato-rio superiore, mentre nonabbiamo mai riscontrato casi diTBC, infezioni opportunistiche

Fig. 2 Stessa paziente della figura 1 dopo 12 settimane di trattamento con anti-TNF

e malattie linfoproliferative.Inoltre, sia con etanercept siacon infliximab abbiamo notato laformazione, in alcuni casi, dianticorpi antinucleo (ANA) eanti-ds-DNA, che non hannocomunque portato a casi di rea-zioni simili al lupus eritematososistemico. Abbiamo osservatoinoltre reazioni nel sito di iniezio-ne con la comparsa di eritema eprurito; tali reazioni sono statecomunque transitorie, di facilegestione e non si sono ripresen-tate durante la terapia. Durante il trattamento con efali-zumab abbiamo riscontrato leu-cocitosi e linfocitosi, non abbia-mo invece mai osservato casi ditrombocitopenia e conseguentiecchimosi, ematoma spontaneoo sanguinamento del tessutomuco-cutaneo. Inoltre, sono sta-ti riferiti sintomi simil-influenzaliquali mal di testa, brividi, febbre,nausea e mialgia dal 50% deinostri pazienti, tra la prima e laseconda somministrazione delfarmaco, che non hanno comun-que compromesso il prosegui-mento della terapia (12).Studi effettuati sulla qualità della




vita nei pazienti sottoposti a taliterapie hanno evidenziato unmiglioramento di tutti gli indici,con aumento globale del benes-sere dei pazienti, senza partico-lari differenze tra un farmaco el’altro (13).In mancanza di studi controllatidi confronto è possibile afferma-re che i quattro farmaci sianotutti efficaci e ben tollerati e quin-di la scelta del tipo di terapia vaimpostata sulla necessità omeno di una risposta più o menoprecoce, sui criteri di inclusio-ne/esclusione dei pazienti e sultipo di effetti collaterali.

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Politica sanitaria

MAURIZIO DAL MASO

Direttore Sanitario Azienda Policlinico Umberto IRomae-mail: [email protected]

The new provisions of the law concerning sanitary politics have putin evidence the need of reorganizing the programs in the NationalSanitary System. Some financing problems and the sharing out ofthem inside the welfare state require far off choices to guarantee allthe system. Others concern directly the National Sanitary Systemin the short or middle period, about the activities of essential level ofassistance (LEA) and the way of financing and controlling charges.The present regulation of the public administration is changing fromthe bureaucracy to a business organization. The always tiedaspects are the central position of the citizen, the exploitation of thestaff that can set a high added value, and the qualities of providedservices. Following the regulation that must keep steadiness foryears, to reach these aims it is necessary to know and carry outnew instruments of management introduced from private firms, butperfectly integrable with the public administration of the NationalSanitary System. Above all, it must recognize the main priority andhave the will to deal with the political problem of the equality of thecitizens to get in the system and the different response to differentneeds that the National Sanitary System has to provide.

Parole chiave: economia sanitaria, politica sanitaria, welfare stateKey words: health economics, health politics, welfare state

Con il termine “clinical gover-nance” si indica quel siste-

ma integrato multidisciplinare einterprofessionale di indirizzo egoverno delle attività tecnico-sanitarie finalizzato all’efficacia,alla appropriatezza e alla sicu-rezza delle prestazioni nell’am-bito delle risorse definite e diobiettivi di salute predefiniti. È

dunque la base della correttagestione delle complesse attivitàche quotidianamente si realizza-no all’interno del Servizio Sa-nitario Nazionale (SSN). Nelrecente documento del Mini-stero della Salute “Interventi perla qualità e la sicurezza del SSN”sono proposti alcuni importanticambiamenti organizzativi e pro-

fessionali per mantenere sem-pre più efficace ed efficiente ilnostro SSN. Possiamo peròchiederci come mai sia statonecessario procedere, ancorauna volta, a una rivisitazione delSSN. E inoltre, tutto ciò accadesolo in Italia o è un fatto fisiologi-co in tutti i sistemi sanitari euro-pei e mondiali? E ancora, come

Spesa e politica sanitaria: cosa cambia nel 2007?




dobbiamo indirizzare la pro-grammazione delle attività e illoro sistema di tariffazione efinanziamento per ottenere unuso sempre ottimale delle limita-te risorse disponibili?Possiamo certamente conside-rare che il SSN è in grado di for-nire una valida risposta nei casiacuti, con buoni indicatori diappropriatezza, qualità dell’assi-stenza ed esito (mortalità, mor-bosità) e una riduzione impor-tante dell’ospedalizzazione an-che se l’organizzazione ospeda-liera è in buona parte ancorabasata su modelli organizzatividatati. Il trend della spesa ospe-daliera rimane elevato con pro-blemi di efficienza interna, so-vradotazioni organiche e tecno-logiche, e prevedibili difficoltàassistenziali, per esempio scarsio assenti percorsi assistenzialipost-acuzie o di integrazioneassistenziale fra ospedale e ter-ritorio. Si riscontrano diverse cri-ticità nell’affrontare i problemi diuna popolazione che invecchiain modo crescente. Bisognaconsiderare che gli ultrasettan-tacinquenni assorbono oltre il30% della spesa sanitaria mon-diale pur essendo circa il 5%della popolazione e che questidiverranno oltre il 40% entro il2050. L’Italia è al primo postonella classifica degli ultrases-santenni con una percentuale

del 25% destinata a salire al34% entro il 2025. Tutto ciòdovrà tradursi in una nuovavisione complessiva del Welfareconsiderando che l’Italia è ilPaese fra quelli UE che destinaalla spesa previdenziale la quotapiù alta del PIL e che registra lapiù alta quota di spesa per lepensioni, ben al di sopra dellamedia UE (1). Il progressivoinvecchiamento della popolazio-ne è un tratto demograficocostante dei Paesi industrializ-zati. Di fronte a questo fenome-no vanno assumendo sempremaggiore importanza le proie-zioni di lungo periodo sulle quotedi spesa pubblica da destinare alWelfare. Si tratta di proiezioniche ormai costituiscono stru-menti fondamentali sia per ana-lizzare l’effetto della pressionedei costi del Welfare sulla finan-za pubblica e prevedere lasostenibilità del sistema, sia pervalutare l’effettiva capacità deivari istituti del sistema sociale dioffrire in modo costante neltempo servizi adeguati di tutelanell’assistenza sanitaria oltreche nelle pensioni, nel sostegnoalle famiglie, nell’assistenza ai disabili e ai disoccupati (tabel-la 1).Le proiezioni AWG-Ecofin dise-gnano per l’Italia un sistemasociale con un sostanziale con-trollo di lungo termine sull’anda-

mento delle spese e con unrischio limitato di presentare ten-denze finanziarie molto squili-brate: l’incidenza della spesasociale sul prodotto interno lordo(PIL) si evolve in linea con ilvalore medio UE-15 e nel 2050l’incidenza risulta essere inferio-re a quella di molti dei nostri part-ner europei. Tuttavia, nonostan-te queste valutazioni positive,nei prossimi anni il nostro siste-ma sociale dovrà comunqueaffrontare la necessità di finan-ziare un aumento dell’incidenzadella spesa sociale sul PIL parialmeno a 1,6 punti percentualitra il 2000 e il 2050, con un incre-mento massimo (intorno al2040) di circa il 3%. Stando aqueste proiezioni anche nel2050 quasi il 60% della spesasociale italiana sarà una spesadi natura pensionistica, ma nellungo periodo (dopo il 2040) gliincrementi più consistenti arrive-ranno dalla spesa sanitaria che,diversamente dalla prima, cre-scerà gradualmente ma costan-temente, senza alcuna inversio-ne di tendenza realisticamenteconfigurabile sulla base di politi-che fino a oggi prefigurate (2). Sipuò concludere che le proiezioniindicano la necessità di interven-ti riformatori per fronteggiare gliincrementi di incidenza dellaspesa sul PIL che comunque cisaranno nella sanità (oltre che

AWG - Ecofin (2006) OCSE (2006)Paesi Scenario Scenario Scenario Scenario

peggiore migliore peggiore migliore

Germania 3,5 2,1 5,8 1,3Spagna 3,8 2,2 6,9 1,7Francia - - 6,2 1,5Italia 3,8 1,9 9,4 1,9Regno Unito 5,3 2,8 5,5 1,4Stati Uniti - - 5,2 1,1Media UE - 15 3,4 2,2 6,4 1,5Media OCSE 2,1 1,1 6,7 1,8

Tabella 1 Incrementi di incidenza della spesa sanitaria (acuti e lungodegenti) al 2050




per l’istruzione e l’assistenzasociale). Esistono infatti le con-dizioni generali perché si possacondurre un processo di riformacompleto e di lungo periodo ingrado di perseguire contempo-raneamente gli obiettivi del-l’equilibrio finanziario e dellasostenibilità economica insiemecon quelli dell’adeguatezza,della appropriatezza, dell’effica-cia e dell’equità delle prestazionierogate. Questo processo diriforma dovrebbe intervenire siaall’interno della spesa pubblicasia nella diversificazione trafinanziamento pubblico e finan-ziamento privato della spesasociale e, in particolare, di quellasanitaria. Una simile diversifica-zione, peraltro, andrebbe intesanel senso di sviluppare da unaparte un pilastro sanitario privatoe dall’altra parte di svilupparepiù diffusamente meccanismi difiltro e regolazione della doman-da di prestazioni sanitarie esocio-assistenziali (3).Attualmente è da miglioraresostanzialmente l’assistenzadomiciliare che non risolve inte-gralmente l’esigenza della pienapresa in carico dei pazienti fragi-li, non autosufficienti o disabili, lacrescita ridotta dell’istituzionaliz-zazione (case di cura, altri presi-di) e quella esponenziale deicosti economici e sociali per lefamiglie in carenza di servizi ecure intermedie (RSA, hospice,strutture per stati vegetativiecc.). È difficile proporre unasoluzione unica e definitiva atale problematica, ma si potreb-bero suggerire alcune linee diintervento e alcune azioni priori-tarie da realizzare a livello disistema: conseguire un aumen-to della qualità, della sicurezza eun miglioramento dell’organiz-zazione e dell’efficacia/efficien-za interna; riorganizzare la reteospedaliera articolandola perfunzioni, tipologia e livelli diintensità di cura; mantenere il

controllo del trend di spesa del-l’assistenza ospedaliera e attua-re un diverso sistema di finanzia-mento delle attività clinico-assi-stenziali (4). E ancora: modifica-re l’assetto organizzativo e istitu-zionale del sistema per realizza-re economie di scala e digamma, riorganizzare i serviziamministrativi e di supporto perliberare risorse da utilizzare neisettori “core”, potenziare la pre-venzione, la sanità pubblica ter-ritoriale e le cure intermedie inintegrazione con i servizi sociali,conseguire stabilmente la conti-nuità assistenziale conferendocentralità al Distretto, adeguan-done le risorse, incrementando-ne le attività, migliorandone l’or-ganizzazione e monitorando ivolumi di attività e i risultati rag-giunti in termini di output/outco-me (5). Alcune di queste azionisono riportate nella recente nor-mativa e adeguatamente valo-rizzate e finanziate.Tra il 2000 e il 2005 la spesasanitaria pubblica è cresciuta aun tasso medio annuo di circa il4% e l’incidenza sul PIL è passa-ta dal 5,7 al 6,7%. Hanno con-corso a tali andamenti la spesaper i dipendenti, gli acquisti dibeni e servizi e la spesa per pre-stazioni comprate direttamentesul mercato. La ripartizione perfunzioni di spesa nell’anno 2003è quella riportata nella figura 1.Negli anni successivi il trend è

stato sostanzialmente confer-mato pur se con diverse percen-tuali. Il 50% del totale dellaspesa è sempre rappresentatodal personale insieme a beni eservizi.La dinamica della spesa sanita-ria è determinata principalmenteda due fattori: l’invecchiamentodella popolazione e il progressoclinico e tecnologico della medi-cina che genera migliori cure,ma anche un continuo aumentodei costi di gestione e del nume-ro di utenti che possono, ovogliono, servirsene. È un clas-sico caso di squilibrio fra doman-da/offerta aggravato dalla moda-lità del sistema di finanziamentodel SSN. Infatti, nei sistemi sani-tari tipo quello italiano o il NHSbritannico si ha un “cronico”eccesso di domanda a causadella gratuità dei servizi. Ciòcomporta un costante squilibriofra domanda e offerta perchéviene a mancare il prezzo, ovve-ro la ragione di scambio tra benie servizi e il loro controvalore inmoneta, che è uguale a zero e ilricavo marginale per il produtto-re (6).Peraltro il SSN si colloca in unaposizione di assoluto rispettonelle graduatorie internazionalicirca la tutela della salute dellapopolazione e la qualità com-plessiva delle prestazioni, oltreche nel rapporto spesa sani-taria/anni di vita guadagnati.

Fig. 1 Ripartizioni % funzioni di spesa sulla spesa totale. Anno 2003

Onerifinanziari

0,22%

Altreprestazioni

8,45%

Specialisticaconvenzionata

3,48%Ospedaliera

convenzionata10,43%

Farmaceutica13,82%

Medicinadi base5,92%

Beni e servizi23,11%

Personale

Farmaceutica

Altre prestazioni

Beni e servizi

Ospedaliera convenzionata

Oneri finanziari

Assistenza sanitaria di base

Specialistica convenzionata

Personale34,56%




Permangono, tuttavia, tre princi-pali elementi di criticità, segnala-ti anche nell’ultimo Documentodi Programmazione Economicae Finanziaria: 1. l’inappropriatezza di alcuneprestazioni, come l’utilizzo im-proprio dei ricoveri ospedalieri edegli accessi al pronto soccorso,dovuta all’organizzazione anco-ra prevalentemente burocraticae non orientata a una logica diprocesso assistenziale integratodella medicina generale e allacarenza di servizi territoriali; 2. le liste di attesa e l’alto livellodi spesa farmaceutica per abi-tante in alcune Regioni; 3. l’insufficiente qualità dei servi-zi sanitari in alcune Regioni chespinge i cittadini a rivolgersi astrutture extraregionali per usu-fruire di cure o interventi chirurgi-ci (mobilità passiva). L’ammontare di risorse com-plessivamente messe a disposi-zione del SSN per il triennio2007-2009 è tale che anche ilsettore sanitario possa contri-buire a ridurre la spesa tenden-ziale rispetto al PIL. Questa esi-genza è ritenuta compatibile conil mantenimento dei LEA, chesono le prestazioni e i servizi cheil SSN è tenuto a garantire a tuttii cittadini, gratuitamente o incompartecipazione, grazie allerisorse raccolte attraverso lafiscalità generale. I LEA sonoorganizzati in tre grandi aree: a) l’assistenza sanitaria colletti-va in ambiente di vita e di lavoro,

che comprende tutte le attività diprevenzione rivolte alle collettivi-tà e ai singoli (tutela dagli effettidell’inquinamento, dai rischiinfortunistici negli ambienti dilavoro, sanità veterinaria, tuteladegli alimenti, profilassi dellemalattie infettive, vaccinazioni eprogrammi di diagnosi precoce,medicina legale e altro);b) l’assistenza distrettuale, vale adire le attività e i servizi sanitari esociosanitari diffusi capillarmentesul territorio, dalla medicina gene-rale all’assistenza farmaceutica,dalla specialistica e diagnosticaambulatoriale alla fornitura di pro-tesi ai disabili, dai servizi domici-liari agli anziani e ai malati gravi aiservizi territoriali (consultori fami-liari, SERT, servizi per la salutementale, servizi di riabilitazioneper i disabili e altro), alle strutturesemiresidenziali e residenziali(residenze per gli anziani e i disa-bili, centri diurni, case famiglia ecomunità terapeutiche);c) l’assistenza ospedaliera, inpronto soccorso, in ricoveroordinario, in day hospital e daysurgery, in strutture per la lungo-degenza e la riabilitazione. Nel 2007 il finanziamento previ-sto per livello di assistenza èmostrato nella tabella 2.Nel 2008 è previsto un fi-nanziamento complessivo di99.042.000.000 € e nel 2009 di102.245.000.000 € (3). Accantoa queste cifre è d’obbligo ricor-dare che l’Italia è la nazione che,all’interno dei partner UE-15, ha

fatto costantemente registrare lamaggiore crescita della spesaprivata, sanitaria e farmaceuti-ca, nella misura oscillante fra il20 e il 25% della spesa sanitariatotale. Tutto ciò è un fatto preoc-cupante ai fini dell’equità com-plessiva del SSN, a cui siaggiunge l’aggravante di un’as-senza di copertura privata istitu-zionalizzata e sostenuta fiscal-mente, per cui questa maggiorspesa si traduce in pagamentidiretti dei cittadini a valere suipropri redditi (3).Già dal 2007 è previsto un raffor-zamento del sistema di monito-raggio circa l’erogazione effetti-va dei LEA e un coordinamentodelle azioni per il miglioramentodella quantità e qualità dei servi-zi e la riduzione dei loro costigenerali, diretti e indiretti. Verràpotenziato l’insieme di indicatoriconcordato con le Regioni persorvegliare la realizzazionedegli indirizzi programmatoricirca l’uso delle risorse, la quali-tà dell’output e la capacità orga-nizzativa. Il livello centrale (siaministeriale sia di coordinamen-to interregionale) svolgerà cosìnon solo una funzione di verifica,ma anche di supporto e affianca-mento per le Regioni. Nel finanziamento definito dalrecente DPEF si dovrebberoliberare risorse per sostenerel’attività di ricerca, innovazione esviluppo e attivare strumenti peril sostegno degli investimenti daparte delle strutture sanitarie nel

Fondo sanitario Quota capitaria 200796.040.000.000 € Media nazionale: 1597 €

Massima: 1778 € - Liguria Minima: 1545 € - Sicilia

1. Assistenza sanitaria collettiva in ambiente di vita e di lavoro (5%) 4.802.000.000 €

2. Assistenza distrettuale (51%) 48.980.400.000 €

3. Assistenza ospedaliera (44%) 42.257.600.000 €

Tabella 2 Finanziamento previsto per livello di assistenza nel 2007




campo delle nuove tecnologie. Ilmiglioramento quali-quantitativodelle prestazioni passerà attra-verso un significativo rafforza-mento dell’attività di prevenzio-ne, la riorganizzazione e ilpotenziamento della medicinagenerale e lo sviluppo dell’inte-grazione sociosanitaria. Per lamedicina generale si pongonoalmeno due problemi urgenti:mettere in rete i medici di medici-na generale utilizzando la reteinformativa in via di realizzazio-ne ed estendere contestualmen-te l’uso della tessera sanitaria inmodo da riportare sotto controllola spesa farmaceutica; riorga-nizzare la medicina generale instudi medici associati, da dotaredi attrezzature diagnostiche e acui affidare una intensa azione diassistenza domiciliare, notturnae festiva, che consenta didecongestionare i pronto soc-corso e diminuire il numero diaccessi e di ricoveri ospedalieriimpropri. Sempre rimanendo neilimiti del finanziamento concor-dato sarà prioritario svilupparel’integrazione sociosanitaria, apartire dall’assistenza ai nonautosufficienti per la quale saràincentivata l’assistenza domici-liare integrata, che costituisceuna forma di servizio più appro-priata alle esigenze del cittadinonon autosufficiente rispetto al-l’istituzionalizzazione in struttureresidenziali, con l’importante co-rollario di una spesa per assisti-to notevolmente inferiore. L’assi-stenza domiciliare è un settoreche ha visto in questi anni emer-gere e diffondersi esperienzeimportanti di partnerariato pub-blico/privato. Esse saranno va-lorizzate anche con l’istituzionedi un Fondo nazionale per la nonautosufficienza in cui far conflui-re tutte le risorse già oggi impe-gnate nel settore. Il Fondo pro-cederà al co-finanziamento degliinterventi e le risorse a suadisposizione potranno gradual-

che variava da 0,5 a 4 € perricetta. Dodici, invece, le Re-gioni in cui il ticket sul prontosoccorso era già presente. InLombardia, per esempio, il tic-ket sui codici bianchi è di 35 €per la sola visita specialistica, earriva a 50 € nel caso di presta-zioni diagnostiche. Ora è statoprevisto in 25 € il ticket per gliinterventi di pronto soccorso,siano essi un codice bianco overde, con esclusione dellefasce esenti e i giovani fino ai 14anni. Applicato un ticket su basenazionale anche per le ricettedelle prestazioni di assistenzaspecialistica ambulatoriale, in-fatti, da gennaio 2007 i soggettinon esenti dovranno pagareuna quota fissa di 10 € per ricet-ta. Queste ultime azioni sonostate recentemente abolite. Perquanto riguarda i farmaci invecescatterà il blocco dei prezzi perquelli da banco vendibili senzaricetta, che non potranno supe-rare i prezzi registrati nel 2006.Per gli altri farmaci è previstoche nel 2007 l’aumento deiprezzi non potrà superare lavariazione dell’indice ISTAT deiprezzi al consumo. È evidente l’importanza di questenorme la cui attuazione potràcomunque risentire di specifichee diverse possibilità di realizzazio-ne nelle diverse Regioni italiane. Si può considerare, quindi, chegli indirizzi legislativi attuali dellaPubblica Amministrazione ingenerale, e della Sanità in parti-colare, stanno portando, se purlentamente (troppo?), al pas-saggio da un modello organizza-tivo prettamente burocratico auno economico-aziendale. Gliaspetti costantemente intrecciatisono la centralità del cittadino, lavalorizzazione del personale,vera risorsa in grado di crearevalore aggiunto, e la qualitàdelle prestazioni fornite. Per rag-giungere questi obiettivi, oltreall’adeguamento del contesto

mente incrementarsi via via chele migliori pratiche andranno dif-fondendosi.Per quanto riguarda il personalee il suo turnover, i vincoli previstinella Finanziaria 2007 prefigura-no una serie di importanti adem-pimenti da parte degli enti sani-tari nell’ambito degli indirizzi fis-sati dalle Regioni nella loro auto-nomia che riguardano:a) l’individuazione della consi-stenza organica del personaledipendente a tempo indetermi-nato in servizio al 31.12.2006;b) l’individuazione della consi-stenza del personale che allamedesima data prestava servi-zio con rapporto di lavoro atempo determinato, con contrat-to di collaborazione coordinata econtinuativa o con altre forme dilavoro flessibile o con conven-zioni e relativa spesa;c) la predisposizione di un pro-gramma annuale di revisione dellepredette consistenze finalizzatoalla riduzione della spesa com-plessiva di personale, con la pos-sibilità, in tale contesto e nel rispet-to del previsto “tetto finanziario”, ditrasformare le posizioni di lavorogià ricoperte da personale preca-rio in posizioni di lavoro dipenden-te a tempo indeterminato. Sull’argomento ticket, invece, èdoveroso precisare che, dopoessere stato abolito nel 2001,aveva, già nel 2003, ricomincia-to a farsi largo sulla scena del-l’amministrazione sanitaria re-gionale. Di fatto, con le modifi-che al titolo V della Costituzionee la legge sulla devoluzione, leRegioni hanno il potere di appli-care nuove forme di tassazionenei confronti dei loro cittadini.Prima delle modifiche apportatedal DPEF 2007, la co-partecipa-zione dei cittadini alla spesasanitaria era una realtà perdiverse Regioni d’Italia. Peresempio, in otto Regioni erapresente il ticket sui farmaci,con una spesa per il cittadino




legislativo, che speriamo rag-giunga e mantenga un piano divera stabilità per un congruonumero di anni, occorre ancheconoscere e applicare gli stru-menti gestionali innovativi im-portati dalle realtà private, maperfettamente integrabili nellagestione delle strutture del SSN.Bisogna soprattutto riconosceredelle chiare priorità e avere lavolontà di affrontare il problemapolitico dell’eguaglianza di ac-cesso al SSN da parte di tutti icittadini e della contestuale ca-pacità del sistema di fornire unarisposta differenziata per bisognidiversi. In conclusione, credo che larisposta a molti dei problemiconsiderati possa e debba arri-vare in tempi rapidi sia perchédisponiamo delle conoscenzenecessarie, sia per la convinzio-ne che non è possibile eludereancora per molto tempo la solu-zione di problemi così importantie vitali per la nostra comunità.Prossimamente dovremo esse-re pronti per affrontare il verodibattito sulla libertà di scelta deipazienti, su come spesso questasia solo apparente e non sostan-ziale e di come questa dovràessere inquadrata nel contestodelle norme europee che preve-dono, e pretendono, la libera cir-colazione dei cittadini e dei pro-fessionisti. È da condividere l’analisi a suo

tempo espressa da E. Bor-gonovi (7) che rileva come ilmodello di gestione aziendaleistituito dai D. Lgs. 502/92,517/93 e riconfermato dal D.Lgs. 229/99, ancora oggi stiavivendo una fase di “stabiletransizione”. Per uscirne sidovranno raggiungere e conso-lidare tre grandi obiettivi quali ilmiglioramento dei processiassistenziali con l’uso correttodelle nuove tecnologie, l’inte-grazione dei processi ammini-strativi con quelli assistenziali el’aumento del livello di profes-sionalità degli operatori delSSN. Già oggi, a mio parere,disponiamo delle risorse umanee strumentali necessarie per riu-scire in questa difficile impresae credo che, negli ultimi anni, siaaumentata anche la consapevo-lezza in tutti gli attori del sistemache raggiungere questi traguar-di costituisce un obiettivo prima-rio, indiscutibile e irrinunciabile. Infine, un monito con la speran-za di piena condivisione, dopoun’attenta riflessione: se tutti iprofessionisti del mondo sanita-rio non parteciperanno attiva-mente all’attuale dibattito sullaqualità, sull’efficacia, sull’effi-cienza, sull’eticità e sull’appro-priatezza dell’assistenza sanita-ria, la loro autonomia tecnica eprofessionale sarà sempre piùlimitata dagli interessi di gruppipolitici ed economici. Bisognerà

dunque agire in un nuovo mododi coordinamento professionaleperché tutto questo non avven-ga nell’interesse unico e supe-riore della tutela della salute deicittadini.

Bibliografia1. Dal Maso M. Il Sole 24Ore Sanità2002;21:20-1.

2. Economic Policy Committee:Impact of ageing populations onpublic spending on pensions, health,and long-term care, education, andunemployment benefits for the eld-erly. ECFIN/EPC(2006) REP/238;Brussels, 6 February 2006.

3. Pammolli F. Per una nuova politicadella Sanità in Italia. Atti delConvegno promosso da CERM eW2W “Per una nuova politica eco-nomica della Sanità” presso laCamera dei Deputati. Roma, 15novembre 2006.

4. Saultz JW, Lochner J. Inter-personal continuity of care and careoutcomes: A critical review. Ann FamMed 2005;3(2):159-66.

5. Coddington DC, Moore KD, FisherEA. Optimizing primary care servic-es. J Healthc Resour Manag 1996;14(8):9-15.

6. Buchanan JM. L’economia pubbli-ca: domanda e offerta di beni pubbli-ci. Milano: Ed. Franco Angeli 1969.

7. Borgonovi E. Il Sole 24ore Sanità2001;15:24-5.




Politica sanitaria

TORELLO LOTTIDirettore U.O. Dermatologica ComplessaDirettore Centro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomaticae-mail: [email protected]

DAVID VANNOZZIDirettore AmministrativoAzienda Sanitaria Firenzee-mail: [email protected]

Etanercept e infliximabnel trattamento dell’artrite psoriasica:il report NICERedazionale HTA 2006

NICE has recently issued a wide evaluation paper comparing etan-ercept and infliximab, based on a systematic review. It has beenevaluated efficacy, safety and cost-efficacy ratio. Biologic drugsused as parenteral therapy in some rheumatic and dermatologicalinflammatory disorders have been improving therapeutic potentiali-ty of non-responder patients. The introduction of new high techno-logical and expensive drug must be joined to economic evaluationas relevant parameter to global therapeutic choice. Regarding theefficacy, etanercept and infliximab are efficacious to treat Psa (pso-riatic arthritis) with positive effect on both signs and symptoms (pso-riatic and articular) and functional status. Moreover etanercept isable to retard the progression of articular illness. Both biologic drugshave a good safety profile. There are no significant differences inthe comparison in terms of efficacy and safety between these bio-logic drugs, but there are differences from the economic point ofview. The better cost-efficacy ratio of etanercept compared to inflix-imab in the evaluated context is related to bigger purchase andmanagement of infliximab costs. Economic evaluation could haveitself an impact on therapeutic strategies. In fact the use of etaner-cept is recommended as the first choice of biological drugs in thetherapy of Psa, as suggested by current guidelines of the BritishAssociation of Dermatologists (BAD) and British Society forReumathology (BSR).

Parole chiave: artrite psoriasica, farmaci biologici, analisicosto/efficacia




BackgroundL’artrite psoriasica (PsA) è un’ar-trite infiammatoria che pone nonpochi problemi diagnostici eterapeutici. Infatti, le cause dellaPsA non sono completamentenote, non vi sono criteri diagno-stici estesamente accettati e ildecorso patologico è variabile.La correlazione tra le manifesta-zioni cutanee e quelle articolari èanch’essa poco chiara: pazienticon artrite grave possono averesintomi cutanei minimi o assenti,e viceversa, e le manifestazionisintomatiche non necessaria-mente coincidono. Nonostantel’incerta eziopatogenesi dellaPsA, l’impatto di questa patolo-gia sui pazienti è noto, apprez-zabile e ben descritto negli studiclinici, che evidenziano una mar-cata invalidità e una forte com-promissione della qualità di vitanei pazienti con PsA. Il tratta-mento della PsA ha l’obiettivo dimigliorare l’artrite o la psoriasi, oentrambe le condizioni. La PsAlieve o moderata può esseregestita con FANS e terapia fisi-ca, associando iniezioni intrarti-colari di corticosteroidi ovenecessario. In pazienti con pato-logia articolare grave o progres-siva sono usati farmaci chemodificano il decorso dellamalattia reumatica (DMARD),tra cui metotrexato, sulfasalazi-na, ciclosporina e leflunomide. Recentemente l’arsenale tera-peutico per la gestione della PsAsi è arricchito di farmaci biologiciespressamente sviluppati percontrastare i meccanismi mole-colari all’origine della patologia,in particolare l’azione del TNF-α,uno dei principali mediatori del-l’immunoflogosi reumatoide.Attualmente in Italia sono dispo-nibili due inibitori del TNF-α, eta-nercept e infliximab, entrambicon elevata efficacia clinica, ma con profili farmacologico,posologico e farmacoeconomicoestremamente diversi.

Etanercept è una molecola ri-combinante di fusione che ripro-duce il recettore naturale umanoper il TNF-α in grado di legarecon elevata affinità e specificità ilTNF-α, sia solubile sia trans-membranario. Prevenendo il le-game del TNF-α ai recettori cel-lulari naturali, etanercept ne ini-bisce gli effetti proinfiammatoricoinvolti nella patogenesi dellapsoriasi e della PsA. Infliximab èinvece un anticorpo monoclona-le chimerico (umano-murino)che lega con elevata avidità, affi-nità e specificità il TNF-α, preve-nendo anche in questo caso glieventi molecolari mediati dalTNF-α. Etanercept è un farmacoper autosomministrazione sotto-cutanea, mentre infliximab sisomministra in infusione endo-venosa per due ore.

Report NICE sull’uso di eta-nercept e infliximab per il trat-tamento della PsAIl NICE, un’organizzazione bri-tannica indipendente finalizzataalla promozione dello stato disalute e alla prevenzione e trat-tamento delle malattie, harecentemente pubblicato unampio documento di valutazionee confronto di etanercept e infli-ximab, analizzandone efficacia,sicurezza e costo/efficacia (1).L’analisi è stata condotta sullabase di una review sistematicadi tutti i dati disponibili originatida studi clinici con i due farmaci.I risultati di tale report sono diestremo interesse e utilità, siaper una valutazione comprensi-va e aggiornata di ciascuno deidue biologici, sia perché agevo-lano una valutazione comparati-va, laddove non esistono studiclinici di confronto diretto tra idue farmaci. Trattandosi di undocumento estremamente am-pio e dettagliato (circa 350 pagi-ne più appendici), si ritiene utilein questa sede offrire una sintesidei principali risultati di efficacia

e sicurezza, oltre a una presen-tazione del modello economicooriginale sviluppato dal NICEper definire il costo/efficacia dietanercept e infliximab nel tratta-mento della PsA.

Efficacia clinica Le evidenze di efficacia clinicavalutate dal NICE si riferisconocomplessivamente a tre studi cli-nici randomizzati in doppiocieco, controllati verso placebo,di cui due condotti con etaner-cept (totale 265 pazienti) e unocondotto con infliximab (104pazienti). Gli studi con etanercept, sommi-nistrato per 12 settimane, hannoevidenziato che il 65% e il 45%dei pazienti trattati raggiungevala risposta clinica (ACR20 eACR50, rispettivamente), dimo-strando un buon livello di effica-cia sui sintomi associati all’artri-te. L’efficacia clinica non risulta-va dipendente dal concomitanteuso di metotrexato. Inoltre,l’85% dei pazienti trattati avevaraggiunto una risposta PsARC(psoriatic arthritis response cri-teria), che rappresenta l’unicoparametro specifico per la valu-tazione del risultato articolare edunque per la definizione delrisultato clinico nella PsA.L’efficacia clinica di etanercept èstata confermata anche sui sin-tomi associati alla psoriasi, infat-ti la valutazione del PASI (pso-riasis area and severity index)ha indicato un effetto benefico dietanercept dopo 12 settimane ditrattamento. Etanercept è risul-tato significativamente superioreal placebo nel migliorare (ridur-re) il punteggio HAQ, il che indi-ca efficacia sullo stato funziona-le del paziente. Risultati simili estatisticamente significativi sonostati osservati dopo 24 settima-ne di trattamento e un follow-updei pazienti ha indicato che ibenefici terapeutici persistevanoper almeno 50 settimane. Infine,




dati radiografici hanno dimostra-to il beneficio di etanercept sullaprogressione del danno articola-re a 24 settimane: l’osservazio-ne di tale effetto su un intervallodi tempo breve indica una rapidaazione di etanercept. Ulterioridati radiografici ottenuti nel fol-low-up indicano che la progres-sione di malattia articolare puòmediamente essere arrestataper almeno un anno. Lo studio condotto con infliximabha evidenziato una buona effica-cia sull’artrite, dopo 16 settima-ne di trattamento, con il 65% e il 50% circa dei pazienti che ha raggiunto un ACR20 e unACR50, rispettivamente. Anchein questo caso il livello di effica-cia non dipendeva dal concomi-tante uso di metotrexato. Inoltre,il 75% dei pazienti trattati avevaottenuto una risposta PsARC. Ibenefici del trattamento con infli-ximab erano significativi sul-la psoriasi, come testimoniatodal miglioramento del PASI edell’HAQ rispetto al placebo.L’assenza di valutazione radio-grafica nello studio con inflixi-mab non consentiva invece divalutare la potenzialità del tratta-mento nel ritardare la progres-sione del danno articolare.

TollerabilitàComplessivamente etanerceptrisulta ben tollerato nel breve enel lungo termine, sebbene lamaggior parte dei dati di tollera-bilità nel lungo termine derivi dapazienti con patologie diversedalla PsA. La reazione al sito diiniezione è l’effetto collateralepiù frequente di etanercept; l’in-sorgenza di infezioni lievi ècomune, ma non più di quantoosservato nei controlli placebo.La preoccupazione relativa aeventi avversi infrequenti maseri non è supportata da suffi-cienti evidenze negli studi clinicipubblicati. Per infliximab, le reazioni all’in-

fusione, lo sviluppo di anticorpi el’insorgenza di infezioni sono ipiù comuni effetti collaterali,sebbene non sia chiaro se la lorofrequenza sia superiore rispettoal controllo placebo. Nel lungotermine il possibile rischio di lin-fomi, lupus eritematoso sistemi-co e sclerosi multipla richiedonocautela e ulteriori studi. In generale, è importante ricor-dare che entrambi i biologici rap-presentano farmaci nuovi, dun-que l’esperienza clinica e ilmonitoraggio a lungo terminesono limitati.

Valutazione economicaReport NICEUn’importante sezione del re-port sviluppato dal NICE su eta-nercept e infliximab nella PsA èrappresentata dalla valutazionefarmacoeconomica dei due far-maci. È fondamentale sottoli-neare che, indipendentementedai modelli economici preesi-stenti sviluppati dalle aziendefarmaceutiche titolari di speciali-tà medicinali a base di etaner-cept e infliximab, il NICE ha ela-borato un modello economicoex-novo (modello di York), basa-to su tutti i dati generati daglistudi clinici per entrambe le tera-pie biologiche considerate. Que-sto modello indipendente rendepossibile confrontare i due trat-tamenti biologici tra loro e con iltrattamento palliativo, in pazienticon PsA in cui sia fallita la tera-pia con DMARD. Il modello di York consente, inparticolare, di valutare il co-sto/efficacia di etanercept e diinfliximab, su diversi orizzontitemporali e sulla base di alcuneipotesi alternative. I principaliparametri utilizzati nello sviluppodel modello di York sono ilPsARC, l’HAQ (health assess-ment questionnaire, misura l’in-validità associata a PsA),l’HRQL (health-related quality oflife, misura la qualità della vita

associata allo stato di salute) e ilQALY (quality-adjusted life years,compendia sia la durata del-l’aspettativa di vita, sia la qualitàdi vita). Come anticipato, ilmodello contempla diversi pos-sibili orizzonti temporali: 1 anno,5 anni, 10 anni e 40 anni (i.e.tutta l’aspettativa di vita). Inoltre,i risultati sono differenziati sullabase di ipotesi alternative riguar-do all’evoluzione della malattiadurante la terapia. Nel caso deipazienti che, dopo un inizialemiglioramento, mostrino unrebound del parametro HAQ(dunque un fallimento della tera-pia), il modello economico consi-dera due possibili scenari. Caso1: “rebound equivalente al mi-glioramento” ovvero dopo un ini-ziale miglioramento, il rebounddell’HAQ è equivalente al suomiglioramento iniziale. Caso 2:“ritorno al decorso naturale”,ovvero il rebound è tale chel’HAQ ritorna al livello e alla tra-iettoria di evoluzione in cui sisarebbe trovato se il pazientenon avesse risposto neancheinizialmente alla terapia. Questidue casi rappresentano rispetti-vamente il migliore e il peggiorescenario possibile: nella realtàl’impatto del rebound si collocaprobabilmente tra queste duepossibilità, che devono quindiessere considerate come i limitidi un intervallo di possibilità. Uno dei principali risultati di que-sto modello economico è lastima della probabilità che i trat-tamenti siano costo-efficaci, infunzione di quanto i pazientisono disposti a pagare (willing-ness to pay, WTP) per aumenta-re il QALY. Etanercept risulta, inquesto contesto NICE, più co-sto-efficace rispetto a infliximab.Infatti, etanercept raggiunge lamassima probabilità di costo/ef-ficacia, mentre per infliximab laprobabilità di essere costo-effi-cace resta bassa, anche au-mentando notevolmente la vo-




anche la proporzione dei costitotali, ovvero il rapporto tra i costidella terapia biologica e gli altricosti diretti che dipendono dallevariazioni del parametro HAQ.Per etanercept i costi del farmacorispetto ai costi totali sono abbat-tuti dall’87% al 74% passandodall’orizzonte temporale di 1anno a quello di 40 anni. Per infli-ximab i costi si riducono rispetti-vamente dal 92% all’80%. Dun-que, i costi di etanercept sono,secondo il report NICE, sempreinferiori rispetto a quelli di inflixi-mab, sia in termini assoluti siarelativamente ai costi totali, e siriducono in proporzione maggio-re all’ampliarsi dell’orizzonte tem-porale (figura 2).

Conclusioni L’avvento dei farmaci biologiciper il trattamento sistemico dialcune patologie reumatiche edermatologiche di natura infiam-matoria ha significativamenteampliato la potenzialità terapeu-tica in pazienti che non rispon-dono adeguatamente ai tratta-menti convenzionali. Attualmente il ruolo dei biologiciè avallato dalle linee guida euro-pee, che li includono negli algo-ritmi terapeutici sulla base dei

lontà di spesa (figura 1, datiNICE). Il costo incrementale perQALY (incremental cost-effecti-veness ratio, ICER) guadagnatocon etanercept rispetto al tratta-mento palliativo si attesta tra14.806 (donne, orizzonte tempo-rale 40 anni) e 49.299 sterline(uomini, orizzonte temporale 1

anno) nello scenario “reboundequivalente al miglioramento”. Ivalori di ICER sono leggermentesuperiori nel caso “ritorno aldecorso naturale” (rispettivamen-te 25.403 e 49.408 sterline). Un altro risultato interessante èche, cambiando l’orizzonte tem-porale della valutazione, cambia

A. Rebound equivalente al miglioramento

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

010,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90,000 100,0000

Pro

ba

bili

ty c

ost

-eff

ect

ive

Maximum WTP per QALY gained (£)

Infliximab

Etanercept

Palliative care

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B. Ritorno al decorso naturale1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

010,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90,000 100,0000

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Infliximab

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Fig. 1 Accettabilità dei trattamenti in termini di costo/efficacia. La linea verticale tratteggiata indica il punto in cui il costo/effica-cia diventa superiore per etanercept rispetto al trattamento palliativo. I due grafici sono relativi a pazienti maschi, all’orizzontetemporale a 10 anni e ai due scenari possibili per il rebound (da: Woolacott N, Bravo Vergel Y, Hawkins N, Kainth A, KhadjesariZ, Misso K, Light K, Asseburg C, Palmer S, Claxton K, Bruce I, Sculpher M, Riemsma R. Etanercept and infliximab for thetreatment of psoriatic arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2006;10,31)

Drug costs

Direct costs (HAQ)

90,000

80,000

70,000

60,000

50,000

40,000

30,000

20,000

10,000

0

UK

co

sts

(£,

20

04

)

Etane

rcep

t 1 ye

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Inflix

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Etane

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Etane

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t 10

year

s

Inflix

imab

10

year

s

Etane

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t 40

year

s

Inflix

imab

40

year

s

Fig. 2 Proporzione dei costi del farmaco rispetto ai costi terapeutici totali per eta-nercept e infliximab in diversi orizzonti temporali (scenario “rebound equivalente almiglioramento”, pazienti maschi) (da: Woolacott N, Bravo Vergel Y, Hawkins N,Kainth A, Khadjesari Z, Misso K, Light K, Asseburg C, Palmer S, Claxton K, BruceI, Sculpher M, Riemsma R. Etanercept and infliximab for the treatment of psoriaticarthritis: a systematic review and economic evaluation. Health TechnologyAssessment 2006;10,31)




soddisfacenti dati di efficacia esicurezza evidenziati negli studiclinici (2-4). Tuttavia, trattandosidi farmaci innovativi ad alto con-tenuto tecnologico, e conse-guentemente a elevato costo,anche la valutazione economicadei biologici si pone come para-metro rilevante nel processo glo-bale di scelta terapeutica. Ilreport del NICE rappresentapertanto un’utile integrazionealle linee guida esistenti, inquanto affianca, alla valutazionedi efficacia e tollerabilità, anchel’analisi del costo/efficacia per ibiologici anti-TNF-α attualmenteautorizzati in Europa per il tratta-mento della PsA e della psoriasi. Relativamente ai dati di effica-cia, il report del NICE confermache sia etanercept sia infliximabsono efficaci nel trattamentodella PsA con effetti benefici suisintomi, sia cutanei sia articolari,e sullo stato funzionale. Inoltre,dati a breve termine indicanoche etanercept può ritardare laprogressione della patologiaarticolare. Entrambi i biologicihanno evidenziato un buon pro-filo di sicurezza, in cui gli effetticollaterali più frequenti sono rea-zioni di lieve entità all’iniezione(etanercept) e all’infusione (infli-

ximab). La possibilità di eventirari ma gravi e la definizionedella tollerabilità nel lungo termi-ne non sono supportati dai datiesistenti e necessitano di ulterio-ri studi. Se il confronto di efficacia esicurezza non evidenzia diffe-renze significative tra etaner-cept e infliximab, all’analisi eco-nomica, invece, etanercept su-pera, nel modello di studio riferi-to da NICE, infliximab. Il miglio-re rapporto costo/efficacia dietanercept rispetto a infliximabè conseguenza dei maggioricosti di acquisto e somministra-zione di infliximab in assenza diuna superiore efficacia terapeu-tica. È da sottolineare che i risul-tati della valutazione economi-ca, che possono avere di per séun impatto sulle strategie tera-peutiche, sono comunque inlinea con l’identificazione di eta-nercept quale biologico di primascelta nel trattamento della PsA,come raccomandato nelleattuali linee guida della BritishAssociation of Dermatologists(BAD) e della British Society forReumathology (BSR) (3, 4).

Bibliografia1. NICE National Institute for Cli-

nical Excellence. Etanercept andinfliximab for the treatment of psori-atic arthritis 2005. www.nice.org.uk

2. Sterry W, Barker J, BoehnckeWH, Bos JD, Chimenti S, Chri-stophers E, De La Brassinne M,Ferrandiz C, Griffiths C, KatsambasA, Kragballe K, Lynde C, Menter A,Ortonne JP, Papp K, Prinz J, RzanyB, Ronnevig J, Saurat JH, Stahle M,Stengel FM, Van De Kerkhof P,Voorhees J. Biological therapies inthe systemic management of psoria-sis: International Consensus Confe-rence. Br J Dermatol 2004;151(suppl 69):3-17.

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Dalla letteratura

FRANCESCA PRIGNANOFABIO ZANIERI

JACOPO LOTTI*

Unità Operativa Dermatologica ComplessaUniversità degli Studi di Firenze

e-mail: [email protected]*LENS

Laboratory European Non Linear SpectroscopyUniversità di Firenze

IntroduzioneLa psoriasi è una patologia in-fiammatoria cutanea che col-pisce circa il 2-3% della popola-zione. È una patologia caratteriz-zata da una eccessiva rispostadella cute, in termine di rilascio dicitochine e procitochine infiam-matorie, a stimoli aspecifici diqualsiasi natura che possonoessere immunologici, meccanici,metabolici, da farmaci o da even-ti intrapsichici. Questa iperreatti-vità cutanea si traduce in una

iperproliferazione epidermica ein una inadeguata differenzia-zione terminale cheratinocitariache, insieme alla squilibratarisposta infiammatoria, rendonoragione della cronicizzazionedella patologia, ma anche delladifficoltà nel ricostruirne unapatogenesi aggiornata che ren-da più agevole il percorso tera-peutico. Accanto a questa diffi-coltà “d’organo” vi è quella dellaqualità della vita; non vi è pazien-te che non lamenti la fatica del

vivere le relazioni sociali e affetti-ve con un evidente senso di fru-strazione o impotenza. Per que-sto, i trattamenti sistemici tradi-zionali non riescono general-mente a soddisfare le necessitàe le aspettative dei pazienti pso-riasici, come emerge da uno stu-dio-intervista che coinvolge ungrande numero di pazienti pso-riasici (oltre 2000) che sono statisottoposti a terapia con la mag-gior parte dei farmaci in uso pre-terapia con biologici come meto-

Psoriasi: news dal mondo

Psoriasis is a quite common dermatologic disease, affectingalmost 3% of the general population with a strong impact on qual-ity of life. Therefore the viewpoints of the patients regarding theirtherapeutic and social impacts are necessary for satisfactory ther-apy. This new approach to the illness has allowed the onset of newtrials paying also attention to the quality of life next to the therapy.The use of biologicals to treat psoriasis has really signed a newera for dermatologists and for patients. Dermatologists are muchmore keen in treating the illness with these molecules; they arebecoming much more experienced in treating the adverse eventswhich can occur during the therapy with biologicals and also inmanaging a patient which can develop a clinical form of psoriasiswhich is different from baseline. The latest news is from the field of phototherapy, which is surelyan effective therapy for psoriasis. Phototherapy reinduces theexpression of some genes which are normally underexpressed inpsoriatic epidermis. Most of these genes play an important role inthe pathogenesis of the disease.

Parole chiave: psoriasi, terapia convenzionale, terapia biologica,qualità di vitaKey words: psoriasis, conventional therapy, biological therapy,quality of life




trexato, ciclosporina e acitretina,psoraleni e ultravioletti-A (1).Tutto questo va tenuto presentenel momento in cui si instaurauna nuova terapia.

News… di terapia generaleI farmaci biologici hanno senz’al-tro cambiato il modo di fare tera-pia e hanno segnato l’inizio diuna nuova era nella storia dellafarmaco-biologia. Senza entrarenel dettaglio dei singoli farmaci,adalimumab (IgG1, anticorpo

monoclonale completamenteumano), etanercept (recettorisolubili del TNFα) e infliximab(anticorpo monoclonale chimeri-co) sono i principi attivi con attivi-tà anti-TNFα in uso nella psoria-si di grado moderato e grave concompromissione articolare o conquadri eritrodermici gravi (2, 3).Alefacept (IgG1 anticorpo mo-noclonale) ed efalizumab (anti-corpo monoclonale umanizzato)bloccano rispettivamente il do-minio CD2 e CD11a dell’LFAA-1

(leukocyte function-associatedantigen-1) impedendo il legamecon la molecola di adesione:sono i principi attivi in uso nellapsoriasi di grado moderato egrave senza compromissionearticolare (4, 5). Nella tabella 1sono riportate le caratteristichedei farmaci biologici usati neitrial più rappresentativi con lespecificità dei singoli farmaci.Ciò che emerge per ogni trial èl’assenza di una valutazione cli-nica e terapeutica del paziente

Valore PASI 75Farmaco/Autori Trattamento 12 settimane ~24 settimane ~48 settimane ~72 settimane 96 settimane Commenti

AdalimumabGordon 147 pazienti Placebo/ADA 40 Q2W 4% 55% 57% 45%

ADA 40 Q2W 53% 64% 62% 56% Dati a 36 e 60 settADA 40 QW 80% 72% 68% 64%

Alefacept

Lebwohl 507 pazienti 10 mg/sett im per 12 sett 28%15 mg/sett im per 12 sett 33%

0,025 mg/kg/sett ev per 12 sett 21%

Ellis 229 pazienti 0,075 mg/kg/sett ev per 12 sett 33% Dati dopo 14 sett

0,150 mg/kg/sett ev per 12 sett 31%

EfalizumabMenter 556 pazienti Placebo, 1 mg/kg/sett 4%, 26, 6%

Inizio 0,7 mg/kg Long-term open label trial:Gottlieb 339 pazienti seguito da 2 mg/kg/sett 45% PASI75 45% raggiunto a 36 mesi

fino a 3 mesi, segue in 158 pazienti vs i 339 iniziali1 mg/kg/sett

Etanercept

Placebo, 25 BIW; 3%, 34%, 25 BIW 45%; Studio dose down, a 12 settPapp 583 pazienti 50 BIW 49% 25 BIW/50 tutti i gruppi trattati con 25 BIW

BIW 54%

Leonardi 652 pazienti

Placebo, 25 QW, 33%, 25%,25 BIW, 50 BIW 44%, 59% Studio di ritrattamento con stessi dosaggi

Ritrattamento: placebo, 38%,19%, iniziali dopo periodo di sospensione

25 QW, 25 BIW, 50 BIW 49%, 58% (circa tre mesi)

Ritrattamento 50 QW

Studio che a 24 sett arruola pazientidopo una sospensione 67% 56%

provenienti dagli studi “dose-down”Elewiski 912 pazienti media di 5 gg

e “di ritrattamento”Ritrattamento 50 QW

dopo una sospensione 65% 65%media di 110 gg

Tyring 618 pazienti 50 BIW 47,3% 60% 63% 51,1% La somministrazione di etanercept Placebo/50 BIW 47,7% 61,1% 51,6% al gruppo placebo inizia alla 13ª sett

Infliximab

Reich 378 pazienti 5 mg/kg a 0, 2, 6 82% 61% Dati a 50 sette ogni 8 sett

Placebo, 3 mg/kg, 1,9%, 70,3%, Dati a 10, 26 e 50 sett5 mg/kg a 0, 2, 6 sett 75,5%

Menter 835 pazienti 5 mg/kg ogni 8 sett 78% 54,5% Il trattamento inizia con dose di induzione5 mg/kg al bisogno 57,6% 38,1% di 3 o 5 mg/kg alle sett 0, 2 e 6 e, 3 mg/kg ogni 8 sett 64,5% 43,8% dalla sett 14, prosegue come indicato 3 mg/kg al bisogno 42,0% 25,4%

QW = 1 volta a settimana; Q2W = ogni 2 settimane; BIW = 2 volte a settimana

Tabella 1 Trattamenti biologici per la psoriasi: recenti trial a confronto

PASI75 dopo12 sett ~ 20%




che vada oltre le 54 settimanecon l’impossibilità di valutarel’efficacia a lungo termine deifarmaci biologici (6). L’utilizzodei farmaci “tradizionali” (CsA,metotrexato, acitretina, PUVA,UVB-BS) nella terapia della pso-riasi non è stato abbandonato,continuano a essere usati làdove si raggiungono dei risultatiterapeutici soddisfacenti. Si usa-no inoltre in quelle condizioni incui, durante il trattamento conbiologici, si verifichi una riesa-cerbazione dei sintomi o addirit-tura un peggioramento del qua-dro clinico: in questi casi il meto-trexato, la ciclosporina o la foto-terapia vengono utilizzati per unperiodo limitato insieme al biolo-gico, aumentando l’efficacia te-rapeutica di quest’ultimo (7). Glistessi presidi terapeutici posso-no venir utilizzati nei periodi diinterruzione del farmaco biologi-co allo scopo di ritardare o pre-venire la ricomparsa di malattia(8, 9). Riguardo all’efficacia della foto-terapia nella psoriasi, uno studiosperimentale (10) ha dimostratomediante PCR quantitativa cheessa è in grado di modularel’espressione di 315 geni, tra iquali le proteine S-100, i markerper le cellule dendritiche, lafamiglia del tumor necrosis fac-tor alpha, le metalloproteinasi el’insulin-like growth factor-bin-ding protein-7 (IGFBP-7), nor-malmente disregolati nei pazien-ti psoriasici. Le proteine S-100,in particolare S100A7 (notaanche come “psoriasina”), risul-tano altamente espresse neicheratinociti derivati da pellepsoriasica. La natura patologicadella loro alta espressione risie-de nel fatto che esse sono statetrovate in estratti di granulocitineutrofili e si sono anche dimo-strate chemoattrattanti per i lin-fociti CD4+: tutte prerogative diuno stato flogistico della cute.Viene così chiarito, almeno in

parte, un altro dei numerosimeccanismi attraverso i quali lafototerapia induce un migliora-mento del quadro clinico neipazienti psoriasici.

News… di terapia localeMolti trattamenti topici come icheratolitici, gli emollienti, ilditranolo, i derivati del catrame,i corticosteroidi e gli analoghidella vitamina D3, fanno parteormai della storia terapeuticadella psoriasi e vengono comu-nemente usati – alcuni con piùsuccesso di altri – nel trattamen-to topico della psoriasi modera-ta. Il tacalcitolo, alle concentra-zioni di 4 µg/g (l’interessamentodella superficie corporea nondeve essere superiore al 20%)si è dimostrato efficace nel trat-tamento della psoriasi in chiaz-ze e il suo effetto dura nel tempoanche dopo la sospensione deltrattamento, con una bassissi-ma percentuale di effetti collate-rali (11).Una importante alternativa tera-peutica per il trattamento dellapsoriasi inversa è costituita da:pimecrolimus all’1%, oppure cal-cipotriolo allo 0,005% (12). Inpassato, la psoriasi delle piegheveniva trattata prevalentementecon corticosteroidi in quanto nonesisteva un’alternativa terapeu-tica valida e questo implicavauna serie di effetti collateralilegati all’uso degli steroidi.Queste nuove formulazioni (12)si sono dimostrate molto efficacisia nel ridurre il prurito sia nellarisoluzione delle lesioni cutanee,anche se sono molto più lentedei corticosteroidi per quantoriguarda il loro meccanismo diazione. Una novità molto interessante èl’uso del tacrolimus per la psoria-si del cavo orale (13). La psoria-si del cavo orale è un evento raroe si osserva solo in casi moltogravi di psoriasi. Una soluzionedi tacrolimus all’1% due volte al

giorno per un minimo di due set-timane è in grado di assicurareuna risoluzione del quadro clini-co in assenza di effetti collatera-li (13).

…Altre newsÈ molto intrigante la notizia chela “Peptech” stia sviluppandouna nuova molecola, denomina-ta PMX-53, in grado di inibire ilfattore C5a del complemento,per la terapia di numerose pato-logie infiammatorie, prime fratutte la psoriasi e l’artrite reuma-toide. Sono già stati condottidegli studi clinici i cui risultati nonsono stati resi noti (14). Una notizia curiosa è il ripristinodell’utilizzo del naftalano, unprodotto di medicina naturale,per il trattamento della psoriasi(15). Ciò che rende singolarequesta sostanza, rispetto adaltre in uso nella medicina natu-ropatica, è il fatto che esista unaclinica in Croazia, la “NaftalanSpecial Hospital for MedicalRehabilitation”, dove da 15 annisi curano le dermatosi squamo-se, prime fra tutte la psoriasi…con il naftalano. Ebbene, in eradi biologici, non è questa la“news delle news”?

Bibliografia1. Nijsten T, Margolis DJ, FeldmanSR, Rolstad T, Stern RS. Traditionalsystemic treatments have not fullymet the needs of psoriasis patients:results from a national survey. J AmAcad Dermatol 2005;52:434-44.

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3. Strober BE, Siu K, Enon K.




Storie di pazienti

M i ricorderò per semprequel giorno: dopo tanti

anni ricominciavo a vivere, SÌ, avivere, vivere come una persona“normale”, senza sentirmi in-chiodati addosso occhi indiscre-ti di persone che non conoscevo

e che mi guardavano con so-spetto, talvolta paura, che cerca-vano di allontanarsi per timore diun possibile contagio.Finalmente avevo trovato la per-sona giusta. Un giorno guardan-do alla televisione una trasmis-

sione che parla di salute, sentoun professore che parla di unaterapia nuova, molto rapida edefficace per la psoriasi; all’iniziopenso tra me e me “l’ennesimadelusione, ho provato tutto”.Ero bambina sui sette anni, una

La storia di RobertaDIONIGI TSAMPAU

Centro Interuniversitariodi Dermatologia Biologicae Psicosomatica (CIDEBIP)e-mail: [email protected]

Psoriasis is a severe skin disease today affecting in Italy morethan two million people. Being psoriatic means having one’s lifetotally changed and being often victim of prejudice and social dis-crimination. Stigmatization is in fact an experience people suffer-ing from psoriasis live since first symptoms come out with badconsequences, such as lack of selfesteem, anxiety, depressionand stress. Roberta’s story is one of the many cases illustratingthe problems psoriatic patients must daily overcome.

Systemic review of conventionalsystemic agents for psoriasis. JRheumatol 2006;33:1442-6.

4. Krueger GG, GG, Ellis CN.Alefacept therapy produces remis-sion for patients with chronic plaquepsoriasis. Br J Dermatol 2003;148:784-8.

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bambina normale con una fami-glia molto unita che amavo e misentivo a mia volta adorata,avevo tanti sogni nel cassetto,quello predominante era di stu-diare e diventare una scrittrice.Sentivo un’emozione quandocercavo di sublimarmi nei diversipersonaggi che sarebbero di-ventati gli eroi dei miei racconti,studiavo alacremente, volevoacquisire già da piccola proprie-tà di linguaggio, una scrittricedeve avere un eloquio forbito,pensavo.Più o meno a quell’età, dopo unperiodo di stress e malesseregenerale, cominciarono a com-parire sulla mia pelle delle chiaz-ze rosse e pruriginose che ten-devano rapidamente a diventarerilevate. La mia mamma, sem-pre molto premurosa e attenta,appena mi vide in quelle condi-zioni disse “quasi sicuramente èla varicella, l’ha avuta negli scor-si giorni anche il tuo cuginettoMario”. Mi accompagnò subitodal mio pediatra. Il dottore dopouna breve visita confermò la dia-gnosi di varicella, mi diede laterapia e disse: riposo assoluto,dieta leggera e semiliquida e indue, al massimo tre settimane,sarei guarita.Con ansia contavo i giorni,avevo fretta di guarire, mi eroannoiata di stare chiusa in casada così tanto, volevo quantoprima tornare alle mie occupa-zioni di sempre, la scuola inprimo luogo. Passarono le tresettimane, ma la guarigione eraancora lontana. Dopo diversigiorni il mio pediatra tornava avisitarmi, a casa questa volta.Fu allora che sentii per la primavolta quella terribile parola:“Molto probabilmente signora”,disse rivolgendosi alla mamma,“si tratta di psoriasi. In ognimodo la diagnosi deve essereconfermata da un dermatologo”.Da quel momento, da quel brut-to momento, tutta la mia esisten-

za cambiò in modo drammatico.Le chiazze rosse cominciaronoa distanza di pochi giorni acoprirsi di squame spesse estratificate, i miei genitori miaccompagnarono in visita da undermatologo che confermò ladiagnosi di psoriasi. La gravitàdella malattia era tale che richie-deva il ricovero, visto che le tera-pie con oli, pomate e unguentipuzzolenti risultavano di difficilese non impossibile attuazione adomicilio. Rimasi ricoverata inclinica per più di un mese; final-mente, con il sopraggiungeredella bella stagione e le terapiele squame cominciarono a cade-re e, al loro posto, comparverodelle macchie bianche, che pun-tualmente fecero da allora la lorocomparsa, tutti gli anni, all’arrivodell’inverno.Verso gli undici anni, con lo svi-luppo, la psoriasi divenne ancorpiù aggressiva e più volte sonostata ricoverata per lunghi perio-di in clinica.La mia vita era radicalmentecambiata, non mi facevo piùvedere in abiti scollati, neanchein maniche corte, e cominciai anon frequentare luoghi dove lepersone si presentano in desa-billé. Amici e amiche mi chiede-vano: cosa sono quelle stranechiazze ricoperte di squame cheogni tanto compaiono sullapelle? Alla mia risposta (che sitratta di una malattia chiamatapsoriasi), domandavano se sitrattava di una malattia conta-giosa.Il ragazzo che in quel periodosembrava che si interessasse ame, cominciò a trovare scuseper non uscire insieme e alla fineho perduto le sue tracce.Mi chiudevo in casa, d’altrondeera l’unico posto dove mi sentivoa mio agio, o quasi, perché nonmi sono mai capacitata di capirecome su quella bella e vellutatapelle di bambina, di adolescentee di donna poi sia stata possibile

la comparsa di questa malattia.Perché, nel profondo, non misono mai rassegnata, mi sonosempre curata con risultati avolte buoni, a volte meno buoni,ma sempre poco duraturi.Ecco perché quella volta che hosentito il professore parlare diquesta nuova terapia, con untono di voce così sicuro e con-vincente, ho subito deciso diprovare.Sono stata in visita nel suoambulatorio in clinica, dove miha illustrato le potenzialità diqueste nuove terapie con farma-ci biologici. Mi ha prescrittonumerosi esami e accertamentiper confermare lo stato della miasalute. In seguito, su suo consi-glio ho intrapreso la terapia confarmaci biologici; le tre o quattroiniezioni iniziali non posso direabbiano avuto risultati eccellen-ti. Ero però convinta e decisa acontinuare: andai avanti. Dallaquarta o quinta iniezione è suc-cesso l’incredibile: le squamecominciano a cadere, il rossoresi attenua, al posto delle chiazzee delle squame compaiono dellemacchie biancastre come acca-deva talvolta in estate, quandola malattia andava, per le cure eil sole, in remissione. Continuoper un altro mese, succede l’in-sperabile, il miracolo, mi vedocompletamente guarita. Mai inpassato avevo pensato di spera-re tanto, rivedo la mia pellecome mi ero dimenticata chefosse.Dopo due anni che continuo acurarmi con i farmaci biologici, irisultati si mantengono inaltera-ti. Ho ricominciato a vivere, avivere senza timore di mostrar-mi in pubblico. Periodicamentemi reco dal professore peresami e visite di controllo. Tuttele volte ringrazio Lui e l’interaequipe dei suoi assistenti chemi segue. Grazie a loro, dopotanti anni, ho ricominciato unavita normale.


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Enbrel 50 mg soluzione iniettabile insiringa preriempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Ciascunasiringa preriempita contiene 50 mg di etanercept. Etanercept è una proteina difusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenutatramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero diespressione cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di unaproteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominioextracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75)responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulinaumana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3ma non la regione CH1 dell’IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha unpeso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L’attività viene determinatamisurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescitamediata dal TNF* della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di1,7 x 106 unità/mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.13. FORMA FARMACEUTICA. Soluzione iniettabile. La soluzione è limpida e incoloreo giallo chiaro (vedi paragrafo 6.5). 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioniterapeutiche. Artrite reumatoide. Enbrel in combinazione con metotressato èindicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a gravenegli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia,metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel puòessere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando iltrattamento continuo con il metotressato è inappropriato. Enbrel è anche indicatonel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti nontrattati precedentemente con metotressato. Enbrel, da solo o in combinazione conmetotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno dellearticolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.Artrite psoriasica. Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressivanegli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia èrisultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienticon artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno perifericoalle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetricipoliarticolari della malattia. Spondilite anchilosante. Trattamento della spondiliteanchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una rispostainadeguata alla terapia convenzionale. Psoriasi a placche. Trattamento dellapsoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, opresentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche,inclusi ciclosporina, metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia emodo di somministrazione. Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato eseguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e neltrattamento dell’artrite reumatoide, o della psoriasi. Enbrel è disponibile in dosaggida 25 e 50 mg. Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglioillustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione diun’iniezione di Enbrel”. Adulti (18-64 anni). Artrite reumatoide. La doseraccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana.Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hannodimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite psoriasica espondilite anchilosante. La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministratidue volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana. Psoriasi aplacche. La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte asettimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana.Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione,per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazientiche non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia indicato un nuovotrattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla durata deltrattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana.Pazienti anziani (≥65 anni). Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. Laposologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di etàcompresa tra i 18 ed i 64 anni. Insufficienza renale ed epatica. Non è necessarioalcun adattamento di dosaggio. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principioattivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento conEnbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese leinfezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni diimpiego. Infezioni. Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, sepsi e gravi infezioni(letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per viaendovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Molti di questi eventi gravi si sono verificati in

pazienti con malattie di base che, in aggiunta alla loro artrite reumatoide, potevanopredisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sonosottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se ilpaziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deveessere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel inpazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di baseche possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabeteavanzato o scarsamente controllato. Trattamento contemporaneo con Enbrel edanakinra. La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stataassociata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’usodel solo Enbrel. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei beneficiclinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedereparagrafi 4.5 e 4.8). Reazioni allergiche. Reazioni allergiche associate allasomministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Nell’esperienzapost-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; cisono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica oanafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziatauna terapia appropriata. Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contienelattice (gomma naturale essiccata) che può causare reazioni di ipersensibilitàquando Enbrel è maneggiato o somministrato a persone con sensibilità accertatao presunta al lattice. Immunosoppressione. Esiste la possibilità che le terapie anti-TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumorimaligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitariecellulari. Durante il periodo post-marketing sono state ricevute segnalazioniriguardanti vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone elinfoma) (vedere paragrafo 4.8). In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artritereumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione dellaipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, omodifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Nelle parti controllatedegli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma neipazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sonostati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato piùbreve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiorerischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoidegravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica lastima del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppodi linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Due pazientiaffetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segnie sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con unaesposizione significativa al virus della varicella, devono interromperetemporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione untrattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster. Non sono statevalutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione oinfezioni croniche. Vaccinazioni. I vaccini vivi non devono essere somministrati inconcomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondariadi infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. In uno studio clinico,randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artritepsoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalentepolisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior partedei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado di produrreuna risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridicopneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochipazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che nonricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto. Formazione diautoanticorpi. Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpiautoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Reazioni ematologiche. Rari casi dipancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale,sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzionenei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasieematiche. Tutti i pazienti devono essere avvertiti che qualora sviluppassero segni esintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal digola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devonorichiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitatiimmediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasieematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.Disturbi del SNC. Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC neipazienti adulti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTOEnbrel 50 mg

Scheda_ENBREL_20x27,5 26-06-2007 13:00 Pagina 1

realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti consclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altriantagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. Èraccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso unaccertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattiademielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazientiche sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti. Terapiacombinata. In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti conartrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultatiinattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quandosomministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo neglistudi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo terminefinalizzati alla terapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata lasicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumaticimodificanti la malattia (DMARD). Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel incombinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.Insufficienza renale ed epatica. Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedereparagrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio in pazienti coninsufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienzacardiaca congestizia. I medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazientiche presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazionipost-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitantiidentificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavanol’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo permancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studisuggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazientiassegnati al trattamento con Enbrel. Granulomatosi di Wegener. In uno studiocontrollato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel inaggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato eglucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere untrattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie noncutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrelrispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento dellagranulomatosi di Wegener. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre formed’interazione. Non sono state valutate, in studi formali, le interazioni tra Enbrel edaltri farmaci. Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quandoEnbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione dellasulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici ometotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. In unostudio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cuiè stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato unadiminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchirispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significatoclinico di questa interazione è sconosciuto. Trattamento contemporaneo con Enbreled anakinra. Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata unamaggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente ocon Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio ciecoplacebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento conmetotressato, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggioreincidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati conEnbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La combinazione di Enbrel ed anakinra non hadimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.4.6 Gravidanza ed allattamento. Non ci sono studi con Enbrel su donne in statodi gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelatoalcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sonodisponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e post-natale di etanercept esugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale.Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e ledonne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante laterapia con Enbrel. Uso durante l’allattamento. Non è noto se Enbrel venga secretonel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti cheallattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel serio dei cuccioli. Poichéle immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nellatte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno ointerrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento al seno.4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sonostati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8

Effetti indesiderati. Effetti indesiderati negli adulti. Enbrel è stato studiato su2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto.Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati conEnbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinicocon controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattaticon Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato), ed un ulteriore studio clinicocon controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). Lapercentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi èstata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primostudio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamentepiù alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%). Nel secondo studio clinicocon controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni ditrattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%),metotressato (21%), Enbrel in combinazione con metotressato (17%). Inoltre,Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hannopartecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio diproseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondiliteanchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebocontrollati. Enbrel è stato studiato anche in 1.084 pazienti con psoriasi a placcheper un periodo di 6 mesi in tre studi in doppio cieco, placebo-controllati. In studiclinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sitodi iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati conEnbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati,si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazientitrattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nello studioclinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con unafrequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo iltasso di seri eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tregruppi trattati (Enbrel 16%, metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione conmetotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1% nei 933 pazientitrattati con Enbrel rispetto all’1% nei 414 pazienti trattati con placebo. Il seguenteelenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negliadulti e sulle esperienze di post-marketing.All’interno dei diversi sistemi e apparati,le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto dipazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni(>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare(>1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000). Infezioni ed infestazioni: Moltocomuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti,infezioni della pelle)*. Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite,artrite settica, sepsi)*. Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico:Non comuni: Trombocitopenia. Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia,pancitopenia*. Molto rare: Anemia aplastica*. Alterazioni del sistema immunitario:Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessutosottocutaneo), formazione di autoanticorpi*. Rare: Gravi reazioni allergiche edanafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo). Alterazioni del sistemanervoso: Rare: Convulsioni, episodi di demielinizzazione del SNC indicativi disclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neuriteottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni epato-biliari: Rare:Enzimi epatici elevati. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni:Prurito. Non comuni: Angioedema, orticaria rash cutaneo. Rare: Vasculite cutanea(inclusa vasculite leucocitoclastica). Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessutoconnettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematosodiscoide, sindrome lupus-simile. Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi,eritema, prurito, dolore, gonfiore)*. Comuni: Febbre. Alterazioni cardiologiche: Visono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia(vedere paragrafo 4.4).*Vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive. Eventiavversi gravi riportati durante gli studi clinici. Tra i pazienti trattati negli studi cliniciplacebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in apertocon Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vederesotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico,ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione,ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite,



confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale,calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatiamembranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi,parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee,linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale, eosinofilia, ematuria esarcoidosi. Tumori maligni. Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per unadurata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno studio concontrollo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori malignidi vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono statesimili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sonostati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti perpiù di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel. Ventitre tumori maligni sono statiriportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studiin doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1.261 pazienti trattati con Enbrel.Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel instudi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante epsoriasi. Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella edel polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing(vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sito di iniezione. Rispetto al placebo, i pazienticon malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenzasignificativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Lereazioni nel sito di iniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante ilprimo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. Lamaggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hannoricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti chesono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche comecorticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppatoreazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nelpunto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nelsito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sonostate transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi aplacche, circa il 14% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sitodi iniezione rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni. Durante glistudi clinici, condotti sulle malattie reumatiche le infezioni riportate con maggiorefrequenza nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel o il placebo, sono state le infezionidelle alte vie respiratorie “raffreddori” e sinusiti. In studi placebo-controllati,l’incidenza delle infezioni delle alte vie respiratorie è stata del 17% nel gruppotrattato con placebo e del 22% nel gruppo trattato con Enbrel. Quando i pazientitrattati con Enbrel sono stati osservati per un periodo di tempo più lungo, neipazienti affetti da artrite reumatoide che partecipavano agli studi placebo-controllati, ci sono stati 0,68 eventi per paziente/anno nel gruppo placebo e di 0,82eventi per paziente/anno nel gruppo trattato con Enbrel. In studi placebo-controllaticon Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza (1,3% placebo,0,9% Enbrel) delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedentiospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Tra i 2.680 pazienti affetti daartrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi, inclusi i 231 pazienti trattaticon Enbrel in combinazione con metotressato nello studio con controllo attivo didue anni, sono state osservate 186 infezioni gravi. Tali infezioni gravi includonoascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea,diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulceradella gamba, infezione della bocca, otite osteomielite, peritonite, polmonite,pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea,infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinicocon controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da soloo con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tassodi infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non puòessere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essereassociata ad un aumento del tasso di infezioni. Negli studi placebo-controllatisull’artrite psoriasica e sulla psoriasi a placche non ci sono state differenzenell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati conplacebo. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, un pazienteha riportato un’infezione grave (polmonite). Negli studi in doppio cieco e in apertosulla psoriasi a placche condotti fino a 15 mesi, sono state riscontrate infezioni

gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti e ascessinei pazienti trattati con Enbrel. Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezionigravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quellotubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimanedall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizionipredisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi diinfezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedereparagrafo 4.4). I dati ottenuti da uno studio clinico sulla sepsi in pazienti nonspecificatamente affetti da artrite reumatoide, suggeriscono che il trattamento conEnbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.Autoanticorpi. Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gliautoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoidesottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti cheha sviluppato una nuova positività agli ANA (>1:40) è risultata più alta tra i pazientitrattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). Lapercentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpianti DNA-doppia elica bloccato è risultata ancora più elevata mediante il testradioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazientitrattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati conEnbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazientitrattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito unincremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto deltrattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarieè sconosciuto. Nell’esperienza post-marketing è stato segnalato, in alcuni pazienti,inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi inassociazione con reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e biopticocon un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitopenia e anemiaaplastica. Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemiaaplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Esami dilaboratorio. Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sononecessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura esupervisione del paziente da parte del medico. Trattamento contemporaneo conEnbrel ed anakinra. In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattaticontemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenzamaggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139)hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1.000/mm3). Unpaziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione(vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.9 Sovradosaggio. Durante gli studi clinici supazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite ditossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte asettimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto perEnbrel. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche.Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva.Codice ATC: L04AA11. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochinapredominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli diTNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti conartrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondiliteanchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie,comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasicherispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitorecompetitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciòinibisce l’attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettoridel fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton(p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana esolubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica delTNF. Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loroattività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. Irecettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame peril TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivinotevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre,l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nellacostruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.Meccanismo d’azione. La maggior parte della patologia articolare nell’artrite



reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi aplacche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un networkcontrollato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista inuna inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, chepreviene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamenteinattivo. L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate damolecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) chesono indotte o regolate dal TNF. Studi clinici. In questa sezione vengono presentatidati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide,uno studio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondiliteanchilosante e tre studi in adulti con psoriasi a placche. Pazienti adulti con artritereumatoide. L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, indoppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti daartrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almenouno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia. Dosi di 10mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea duevolte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllatosono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzandoil criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che inpazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11%rispettivamente a 3 e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5%rispettivamente a 3 e 6 mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli ditempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50). Circa il 15% dei pazienti che hannoricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese,rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hannoricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2settimane successive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3mesi. È stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono statiintermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore delplacebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attivitàdella malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come,per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità,vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti lecondizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-paragrafi del HAQ migliorarono neipazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi. Dopol’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese. Ilripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta allamedesima entità di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senzainterruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stateosservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’estensione della terapianegli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senzainterruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili. L’efficacia di Enbrelè stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo,avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazientiadulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da <3 anni) che non avevanomai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sonostate somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi.Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad unmassimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio eproseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compresol’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studiprecedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio i pazienti avevano unmoderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5.Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale(inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questostudio. In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato conmetodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS)che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare(JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentementeminore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrelha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamentesignificative tra MTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo,l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti conartrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), conil solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media 20 mg) e con lacombinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sonostate comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva inpazienti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesie i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata adalmeno un farmaco antireumatico modificante la malattia diverso dametotressato. Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione conmetotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e unmiglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimanesignificativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati inmonoterapia (i risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono statiinoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazionecon metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato inmonoterapia.



La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nelgruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre lacombinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe lemonoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata).

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel incombinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressatoin monoterapia. Analogamente, vantaggi significativi per Enbrel in monoterapiarispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. Inun’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunquemotivo sono stati considerati come se avessero progredito. La percentuale dipazienti senza progressione (cambiamento di TSS=0,5) è stata maggiore nelgruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppotrattato con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%,rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e ilgruppo trattato colo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazientiche hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di nonprogressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza el’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta asettimana sono stati valutati in uno studio controllato in doppio cieco di 420pazienti con artrite reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevutoplacebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezzae l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabiliall’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’artrite reumatoide; i datialla 16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i dueregimi. Un’iniezione singola di 50 mg/ml di Enbrel si è dimostrata bioequivalente adue iniezioni simultanee da 25 mg/ml. Adulti con artrite psoriasica. L’efficacia diEnbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’etàcompresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (>3articolazioni tumefatte e >3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguentiforme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare(assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) artritepsoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavanoanche placche psoriasiche con un indice di lesione >2 cm di diametro. I pazientierano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), ecorticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per >2 mesi)potevano continuare ad una dose stabile di metotressato <25 mg/settimana. Dosidi 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artritereumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio

di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino ad un massimodi 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti chehanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale dimiglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica (PsARC). Irisultati sono elencati nella tabella seguente.

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le rispostecliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenutedurante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato significativamente migliore rispetto alplacebo per tutti gli indici di attività della malattia (p<0,001), e le risposte sonostate simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualitàdella vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visitausando l’indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità erasignificativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasicatrattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p<0,001). I cambiamentiradiografici sono stati valutati nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie dellemani e dei polsi sono state ottenute al baseline e ai mesi 6, 12 e 24. Il TSSmodificato al mese 12 è presentato nella tabella sotto riportata. In un’analisi nellaquale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati consideraticome se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione(cambiamento al TSS <0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato conEnbrel in confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs 47%, rispettivamente,p<0,001). L’effetto di Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto neipazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamentodel danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti concoinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.

Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica duranteil periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizionea lungo termine per un massimo di 2 anni. Vi è insufficiente evidenza dell’efficaciadi Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasicamutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono stati effettuatistudi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana.Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazionedi pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.Adulti con spondilite anchilosante. L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosanteè stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco, che hanno confrontato lasomministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono statiarruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di questi



studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come unpunteggio >30 su scala visuo-analogica (VAS) per la media della durata e intensitàdella rigidità mattutina più un punteggio VAS >30 per almeno 2 dei seguenti 3parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolorelombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath AnkylosingSpondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, ocorticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusipazienti con anchilosi della spina dorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studiper determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono statisomministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138pazienti. La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere unmiglioramento >20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in AnkylosingSpondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI einfiammazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli stessicriteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto alplacebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nelASAS 20,ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.

Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le rispostecliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei6 mesi di terapia. Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavanoassumendo terapie concomitanti al baseline. Risultati simili sono stati ottenuti indue studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto studio, indoppio-cieco, placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosanteattiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezionisottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato conEnbrel 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e diefficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a settimana eranosimili. Adulti con psoriasi a placche. L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandatosecondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazientiche “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 oPGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamentoe che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientementelungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapiesistemiche secondo la disponibilità. L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapiesistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a severa (responsiva ad altreterapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel edaltre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono statevalutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, L’endpoint primario di efficaciain tutti e tre gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo ditrattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento dialmeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravitàdella Psoriasi). Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età >18 annicon psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area disuperficie corporea >10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a

ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte asettimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi aplacche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiuntadi un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di almeno 10 alloscreening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta asettimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesiconsecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppiocieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopramenzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato conplacebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte asettimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino allasettimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati. Lostudio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dellostudio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg diEnbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazientihanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24settimane. Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentualesignificativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12(30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0.0001). A 24 settimane, il56% dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI 75 rispetto al5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2 e 3 sonomostrati qui di seguito.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, rispostesignificative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita(2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia. Lo studio 2prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale ipazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sonostati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI >150% delbasale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà delmiglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo disospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con untempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservatericadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato allapsoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovotrattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi altrattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’inizio eranostati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto allasettimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hannomantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hannoricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 hacontinuato a migliorare tra le settimane 12 e 36. Anticorpi anti Enbrel. In uno studioclinico placebo-controllato sono stati rilevati anticorpi anti Enbrel, tutti nonneutralizzanti, in 4 pazienti adulti su 96 affetti da artrite reumatoide che hannoricevuto Enbrel alla dose di 25 mg due volte a settimana fino a 3 mesi. Nello studioclinico con controllo attivo, 11 (2,8%) dei 400 pazienti trattati con etanercept haavuto almeno un risultato positivo, ma nessuno di questi pazienti ha mostrato



positività al test degli anticorpi neutralizzanti. Dei 98 pazienti affetti da artritepsoriasica che sono stati studiati, nessun paziente ha sviluppato anticorpi versoEnbrel dopo 24 settimane. Su 480 pazienti con spondilite anchilosante trattati conEnbrel, sono stati riportati 5 pazienti con anticorpi anti Enbrel, nessunoneutralizzante. Negli studi in doppio cieco di durata fino a 6 mesi nella psoriasi aplacche, circa l’1% dei 1.084 pazienti ha sviluppato anticorpi verso Enbrel, nessunoneutralizzante. Anche se la pratica non esclude la possibilità che si possa verificareun effetto clinicamente rilevante, non è stata osservata alcuna apparentecorrelazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o le reazioni avverse.5.2 Proprietà farmacocinetiche. I valori sierici di etanercept sono stati valutaticon il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagisconocon l’ELISA, sia il composto progenitore. L’etanercept viene lentamente assorbitodal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazioneapprossimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta èdel 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservatedopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, laconcentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg*ora/ml. Non è stataformalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidentesaturazione della clearance lungo il range di dosaggio. Per descrivere la curvaconcentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Ilvolume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume didistribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminatolentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance èapprossimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, unpo’ più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, lafarmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e psoriasi aplacche è simile. I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovveroCmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1,4 mg/l), e l’AUC parziale (297 mgh/lvs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattatirispettivamente con 50 mg di etanercept una volta a settimana (n=21) vs 25 mg dietanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, adue-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato comeiniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezionisimultanee da 25 mg/ml. In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienticon spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466μg*ora/ml e 474 μg*ora/ml, rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta asettimana (N=154) e 25 mg due volte a settimana (N=148), rispettivamente.Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazionedi etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato unaumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale oepatica acuta. La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebberichiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza difarmacocinetica tra maschi e femmine. Il metotressato non modifica lafarmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel sullafarmacocinetica umana del metotressato. Pazienti anziani. L’influenza dell’etàavanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioniplasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. Laclearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sonorisultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni. 5.3 Dati preclinicidi sicurezza. Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si èmanifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato esserenon-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa dianticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi dicarcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità post-natale.Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguitodi un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/kg o di una singola dose endovenosadi 1.000 mg/kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organobersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutaneadue volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/kg)risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di25 mg. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti.Saccarosio, Cloruro di sodio, L-Arginina cloridrato, Sodio fosfato monobasicodiidrato, Sodio fosfato dibasico diidrato. Acqua per preparazioni iniettabili.6.2 Incompatibilità. In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve

essere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità. 2 anni. 6.4 Precauzioniparticolari per la conservazione. Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Noncongelare. 6.5 Natura e contenuto della confezione. Siringa di vetro trasparente(vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell’ago in gomma estantuffo di plastica. Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe preriempite diEnbrel con 4, 8 o 24 tamponi con alcol La copertura dell’ago contiene gommanaturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo 4.4). Non tutte le confezioni potrebberoessere in commercio. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. Il prodottonon utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti inconformità ai requisiti locali di legge. Istruzioni per l’impiego e la manipolazione.Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringa pre-riempita di Enbrel permono-somministrazione raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamentedai 15 ai 30 minuti). La copertura dell’ago non deve essere rimossa mentre siattende che la siringa pre-riempita raggiunga la temperatura ambiente. Lasoluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro e praticamente priva diparticelle visibili. Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglioillustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione diun’iniezione di Enbrel”.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL60PH, Regno Unito.8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO/NUMERO DI AUTORIZZAZIONE NAZIONALE (AIC).EU/1/99/126/016, EU/1/99/126/017-AIC 034675140/E, EU/1/99/126/018.9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.Data della prima autorizzazione: 3 Febbraio 2000.Data dell’ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005.10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO.Gennaio 2007.Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito webdell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu



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