Microangiopatie Microangiopatie TromboticheTrombotiche

Porpora trombotica Porpora trombotica trombocitopenicatrombocitopenica

Prof. Giovanni Prof. Giovanni DavìDavì

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia

Microangiopatie Trombotiche

Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-95

Disordini Disordini multisistemicomultisistemico caratterizzati dalla caratterizzati dalla

formazione in circolo di piccoli trombi con formazione in circolo di piccoli trombi con

conseguente porpora conseguente porpora trombocitopenicatrombocitopenica, anemia , anemia

emolitica emolitica microangiopaticamicroangiopatica, alterazioni neurologiche, , alterazioni neurologiche,

febbre, alterazioni renali.febbre, alterazioni renali.

Microangiopatie Trombotiche

Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-95

Dilemma clinicoDilemma clinico

1.1. Incertezza diagnostica di una malattia che può Incertezza diagnostica di una malattia che può

essere rapidamente fataleessere rapidamente fatale

2. Disponibilità di un trattamento efficace che 2. Disponibilità di un trattamento efficace che

presenta dei rischipresenta dei rischi

Caso clinico 1Caso clinico 1

Donna di 50 anni, lamenta la comparsa da due Donna di 50 anni, lamenta la comparsa da due giorni di dolori epigastrici e all’ipocondrio destro, giorni di dolori epigastrici e all’ipocondrio destro, non correlati ai pasti; da più di 12 anni soffre di non correlati ai pasti; da più di 12 anni soffre di riacutizzazioni di malattia ulcerosa. riacutizzazioni di malattia ulcerosa.

Viene prescritta terapia con omeprazolo e Viene prescritta terapia con omeprazolo e procinetici; dopo qualche giorno consulta di procinetici; dopo qualche giorno consulta di nuovo il medico perché i dolori addominali nuovo il medico perché i dolori addominali continuano e da tre giorni è comparsa anche una continuano e da tre giorni è comparsa anche una cefalea nucale continuacefalea nucale continua, molto fastidiosa. , molto fastidiosa.

Viene inviata in ospedale dove viene Viene inviata in ospedale dove viene diagnosticata una porpora trombotica diagnosticata una porpora trombotica trombocitopenica. trombocitopenica.

Caso clinico 2Caso clinico 2 Donna, di 19 anni, giunge al P.S. per la comparsa, da 1 settimana Donna, di 19 anni, giunge al P.S. per la comparsa, da 1 settimana

circa, di circa, di profonda asteniaprofonda astenia, e negli ultimi 2 giorni di , e negli ultimi 2 giorni di febbre continuafebbre continua

(38(38--3939°°C), che regrediva parzialmente dopo assunzione di C), che regrediva parzialmente dopo assunzione di

paracetamolo.paracetamolo.

In anamnesi: tireopatia autoimmune; in trattamento con In anamnesi: tireopatia autoimmune; in trattamento con

estroprogestinici.estroprogestinici.

E.O. negativo E.O. negativo

Gli esami evidenziavano: Gli esami evidenziavano: piastrinopeniapiastrinopenia (18.000/ mm(18.000/ mm33), ), anemia anemia

normociticanormocitica (Hb 11 g/dl, Ht 31%, GR3.300.000/mm(Hb 11 g/dl, Ht 31%, GR3.300.000/mm33, MCV 90 fL). , MCV 90 fL).

Parametri emocoagulativi nella norma con fibrinogenemia >650 Parametri emocoagulativi nella norma con fibrinogenemia >650

mg/dl, LDH (3430 U/l) con CK e transaminasi nella norma, normale mg/dl, LDH (3430 U/l) con CK e transaminasi nella norma, normale

funzione renale; bilirubina Tot 2,1 (Dir 0,3 mg/dl) e dell’aptoglobina funzione renale; bilirubina Tot 2,1 (Dir 0,3 mg/dl) e dell’aptoglobina

(8 mg/dl) (8 mg/dl)

Ipotesi diagnosticaIpotesi diagnostica

Sindrome di MoschowitzSindrome di Moschowitz

confermata da:confermata da:

Presenza di schistociti nello striscio Presenza di schistociti nello striscio

periferico (7%)periferico (7%)

Caso clinico 2Caso clinico 2•• In In seconda giornataseconda giornata: improvviso : improvviso obnubilamento del sensorio,obnubilamento del sensorio, con con

disorientamento spaziodisorientamento spazio--temporale e stato di sopore, TAC cranio: temporale e stato di sopore, TAC cranio:

negativanegativa

•• Inizia Inizia trattamentotrattamento con: Infusione di plasma fresco 4 U/die, con: Infusione di plasma fresco 4 U/die,

Plasmaferesi quotidiana, Metilprednisolone ev 40 mg/diePlasmaferesi quotidiana, Metilprednisolone ev 40 mg/die

•• In In terza giornataterza giornata le le condizionicondizioni sono sono miglioratemigliorate, ripristino del livello , ripristino del livello

di vigilanza e contemporanea riduzione degli indici di emolisidi vigilanza e contemporanea riduzione degli indici di emolisi

•• In In quinta giornataquinta giornata: piastrine 80.000 mm: piastrine 80.000 mm33, parametri emocoagulativi, , parametri emocoagulativi,

test di Coombs diretto ed indiretto e crioglobuline negativi. test di Coombs diretto ed indiretto e crioglobuline negativi.

•• La paziente non ha mai presentato porpora durante il periodo di La paziente non ha mai presentato porpora durante il periodo di

osservazione.osservazione.

•• Dimessa dopo 18 giorni con completa normalizzazione dei dati Dimessa dopo 18 giorni con completa normalizzazione dei dati

ematochimici e del quadro clinico. ematochimici e del quadro clinico.

Caso clinico 3Caso clinico 3• Uomo di 41 anni, si presenta al Pronto Soccorso per:

astenia da 10 gg, cefalea nucale da alcuni giorni, febbre a

38°C e, alcune ore prima, transitoria ipostenia all’arto

superiore destro accompagnata da lieve difficoltà

nell’eloquio.

• Anamnesi negativa fino a circa 4 mesi fa, quando aveva

iniziato ad accusare frequenti episodi di dolore epigastrico,

senza nausea né vomito, con risoluzione rapida

all’assunzione del cibo. Esami ematochimici nella norma.

• E.O.: Il paziente era lievemente rallentato, ma orientato e

collaborante, lieve pallore cutaneo. L’esame neurologico

risultava negativo; non era obiettivabile la riferita ipostenia

dell’arto superiore dx, né segni di rigor nucale.

Caso clinico 3Caso clinico 3

TAC cranio negativa, rachicentesi: liquor normaleTAC cranio negativa, rachicentesi: liquor normale

Esami ematochimici evidenziano un quadro di Esami ematochimici evidenziano un quadro di

emolisi: emolisi: piastrinopeniapiastrinopenia (19.000/ (19.000/ mmmm33), ), anemia anemia

macrociticamacrocitica (Hb 7,3 g/dl, Ht 22%, GR 2.180.000/ (Hb 7,3 g/dl, Ht 22%, GR 2.180.000/ mmmm33, ,

MCV 102 fL). Parametri emocoagulativi nella norma, MCV 102 fL). Parametri emocoagulativi nella norma,

LDH (1529 U/l) con CK e transaminasi nella norma e LDH (1529 U/l) con CK e transaminasi nella norma e

normali parametri di funzionalità renale. Bilirubina normali parametri di funzionalità renale. Bilirubina

tot 1.4 (Dir 0.2 mg/dl) e tot 1.4 (Dir 0.2 mg/dl) e riduzione dell’aptoglobinariduzione dell’aptoglobina (7 (7

mg/dl), che suggeriva la sede mg/dl), che suggeriva la sede intravascolareintravascolare

dell’dell’emolisiemolisi. Uno striscio di sangue periferico ha . Uno striscio di sangue periferico ha

evidenziato la evidenziato la presenza di schistocitipresenza di schistociti (7%).(7%).

Test di Coombs diretto e indiretto, crioglobuline: Test di Coombs diretto e indiretto, crioglobuline:

negativi. 3 negativi. 3 emocoltureemocolture eseguite durante i picchi eseguite durante i picchi

febbrili: febbrili: negativenegative

Caso clinico 3Caso clinico 3

Trattamento con Trattamento con PEXPEX e e metilprednisolonemetilprednisolone

e.v. quotidianoe.v. quotidiano

E.g.d.s.E.g.d.s.-- ulcera duodenaleulcera duodenale

Dimissione in 12 giornata: conta Dimissione in 12 giornata: conta piastrinica piastrinica

di 260.000 mmdi 260.000 mm33 e Hb 9.5 g/dl. e Hb 9.5 g/dl.

Caso clinico 4Caso clinico 4 Donna di 51 aa. Portata dal 118 al P.S. con Donna di 51 aa. Portata dal 118 al P.S. con

richiesta di TSO per: richiesta di TSO per: stato delirante, etilismo di stato delirante, etilismo di recente insorgenza, turbe comportamentalirecente insorgenza, turbe comportamentali

AnamnesiAnamnesi negativa per patologie degne di negativa per patologie degne di nota, nessuna terapia in attonota, nessuna terapia in atto

E.O.E.O.: vigile, disorientata nel tempo e nello : vigile, disorientata nel tempo e nello spazio, affabile, itterospazio, affabile, ittero

V. psichiatrica per convalida TSO: V. psichiatrica per convalida TSO: richiesta TAC richiesta TAC urgente s.m.d.c.urgente s.m.d.c.

EsamiEsami routine: routine: piastrinepiastrine 7.000 7.000 mmmm33, , HbHb 7.3 7.3 gr/dl, LDH aumentate, transaminasi nella gr/dl, LDH aumentate, transaminasi nella norma, aumento bil.mista, funzione renale norma, aumento bil.mista, funzione renale normale, normale, schistocitischistociti

PEX + concentrati piastrinici + metilprednisonePEX + concentrati piastrinici + metilprednisone

EpidemiologiaEpidemiologia

Nessuna predisposizione razzialeNessuna predisposizione razziale

Picco di incidenza: Picco di incidenza: 33°° decadedecade (40(40--52 anni)52 anni)

11--3:1.000.000 per anno3:1.000.000 per anno

Più frequente nelle Più frequente nelle donnedonne (3:2)(3:2)

Trombosi microvascolareTrombosi microvascolare

trombi ialini/ aggregati piastrinici, nei vasi trombi ialini/ aggregati piastrinici, nei vasi trombi ricchi in von Willebrand factor (vWF) con trombi ricchi in von Willebrand factor (vWF) con poca fibrina o fibrinogeno poca fibrina o fibrinogeno (Asada, et al, (Asada, et al, Thrombosis Res. 1985)Thrombosis Res. 1985)

danno endotelialedanno endoteliale

Consumo piastrineConsumo piastrine

Assenza di reazione infiammatoria (vasculite)Assenza di reazione infiammatoria (vasculite)

TROMBOSITROMBOSI MICROVASCOLAREMICROVASCOLARE

Trombi piastrinici occludono arteriole/capillariTrombi piastrinici occludono arteriole/capillari

danno danno

ischemicoischemico

Consumo Consumo

piastrinepiastrine

piastrinopeniapiastrinopenia

Emolisi Emolisi

intravascolareintravascolare

Sintomi legati agliSintomi legati agli

organi coinvoltiorgani coinvolti anemiaanemia

fisiopatologiafisiopatologia

AttivazioneAttivazione

piastrinicapiastrinica--endotelialeendotelialeInsufficienti meccanismi Insufficienti meccanismi

di compensodi compenso++

Liberazione di abnormi Liberazione di abnormi

quantità di quantità di

vWFvWF

Aggregazione piastrinicaAggregazione piastrinica

Componenti fisiopatologiciComponenti fisiopatologici

Von Willebrand FactorVon Willebrand Factor

Proteasi plasmatica: ADAMTS 13Proteasi plasmatica: ADAMTS 13

Danneggiamento dell’endotelio Danneggiamento dell’endotelio

vascolarevascolare

Unusually large multimers (ULvWF)Unusually large multimers (ULvWF)

PiastrinePiastrine

vWF sintesi e secrezionevWF sintesi e secrezione

multimeri di vWF multimeri di vWF (milioni di Dalton)(siti per(milioni di Dalton)(siti per

Contatti multipli)Contatti multipli)

PolipeptidePolipeptide

280kD280kD

-- Gene sul cromosoma 12 Gene sul cromosoma 12

-- SintesiSintesi: 70% cell endoteliali, 30% megacariociti: 70% cell endoteliali, 30% megacariociti

-- DepositoDeposito: corpi di : corpi di WeibelWeibel--PaladePalade, , granuli alfagranuli alfa

piastrinepiastrine

-- SecrezioneSecrezione nel plasma e subendotelio nel plasma e subendotelio

dopo stimoli fisiologici (trombina, adrenalina, dopo stimoli fisiologici (trombina, adrenalina,

vasopressina)vasopressina)

-- LegaLega e stabilizza e stabilizza fattore VIIIfattore VIII in circoloin circolo

-- Media Media adesioneadesione--aggregazioneaggregazione piastrine nei siti danno piastrine nei siti danno

endotelialeendoteliale

Dimeri di proDimeri di pro--vWFvWF

Multimeri Multimeri

di vWFdi vWF

Ponti Ponti

disolfuridisolfuri

Ponti Ponti

disolfuridisolfuri

ShearShear--stress e ADAMTS13 nella regolazione interazione stress e ADAMTS13 nella regolazione interazione

vWFvWF--piastrinepiastrine

PlateletsPlatelets

vWFvWF

EndoteliumEndotelium

Vessel wallVessel wall

Platelet rollingPlatelet rolling

Platelet Platelet

aggregationaggregation

Unfolded vWFUnfolded vWF

Denuded vessel wallDenuded vessel wall

“shear stress”: espone i siti di legame del vWF“shear stress”: espone i siti di legame del vWF

•• vWF vWF si lega al subsi lega al sub--endotelioendotelio

•• Modificazione della forma (globulare in condizioni statiche, filamentosa nel Modificazione della forma (globulare in condizioni statiche, filamentosa nel

“shear stress”“shear stress”

•• Legame vWFLegame vWF--glicoproteina (GPIb) piastrinica: adesioneglicoproteina (GPIb) piastrinica: adesione

•• Legame vWFLegame vWF--GPIIb/IIIa piastriniche : adesione irreversibile, aggregazioneGPIIb/IIIa piastriniche : adesione irreversibile, aggregazione

ShearShear--stressstress

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:388Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:388--396396

Conosciuta come vWFCP

(von Willebrand factor-cleaving protease)

Cromosoma 9q34, famiglia delle proteine ADAM

Si lega a recettori specifici presenti sulle cellule endoteliali

Regola la grandezza del vWF in circolo

Previene legame vWF-piastrine nella circolazione normale

Dopo secrezione dalle cell endoteliali, vWF clivato dall’ADAMTS 13 in multimeri

vWF circolante più piccolo

Assenza di adesione o aggregazione piastrinica

ADAMTS 13

A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin

Motif-13

NN.Engl..J.Med,vol.347,No.8-August

22,2002

Porpora trombotica trombocitopenicaPorpora trombotica trombocitopenicaADAMTS13 assente o severamente

ridotto:

• Deficit congenito attività

ADAMTS13

• Ridotta sopravvivenza o

produzione ADAMTS13

• Deficit acquisito ADAMTS13

• Autoanticorpi bloccano recettore

cell endoteliale per ADAMTS13

Non clivaggio di vWF

quando secreto

vWF multimeri circolanti

Unusually large vWf multimers (ULvWf) sono trovati nei pazienti con TTP (Moake, et al, NEJM 1982; Murphy, et al, Blood, 1987).

• Induzione adesione ed

aggregazione piastrinica

TTP: fisiopatologiaTTP: fisiopatologia

Endotelial VWF polymer

Shear stress

ADAMTS13

Site of cleavage exposed

by shear-stress

Platelet

No cleavage by ADAMTS13

Cleavage

VWF multimers

and fragmentsUnfolded VWF causing

platelets aggregation

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:388-396

Evento trigger:

Endotelio danneggiato o

attivato, Aumentata

secrezione di ULvWF

ADAMTS13 e TTPADAMTS13 e TTPMannucci,PM.Blood 2001;98:2728Mannucci,PM.Blood 2001;98:2728--27332733

Ruolo della proteasi nella patogenesi TTP solo Ruolo della proteasi nella patogenesi TTP solo parzialmente chiaritoparzialmente chiarito

Bassi livelliBassi livelli plasmatici della proteasi plasmatici della proteasi non specificinon specifici per per TTP anche se fortemente indicativiTTP anche se fortemente indicativi

Deficit di ADAMTS13 specifico per TTPDeficit di ADAMTS13 specifico per TTP ma non ma non altamente sensibile altamente sensibile

Bassi livelliBassi livelli: popolazione normale con età > di 65 anni, : popolazione normale con età > di 65 anni, neonati, infiammazione acuta, cirrosi, gravidanza, neonati, infiammazione acuta, cirrosi, gravidanza, uremia, periodo posturemia, periodo post--operatorio operatorio

(dovuti: < sintesi?, > turnover?, altri meccanismi?)(dovuti: < sintesi?, > turnover?, altri meccanismi?)

Normali livelliNormali livelli: TTP post BMT, TTP sporadica, HUS: TTP post BMT, TTP sporadica, HUS

Altri potenziali fattori Altri potenziali fattori

patogeneticipatogenetici

Mutazione di un cofattore ADAMTS13sconosciuto (Non sono stati ancora identificati)

Mutazione di ADAMTS13 che danneggia la sua funzione in vivo e non in vitro

Mutazione vWF che diminuisce la sua suscettibilità al clivaggio

ADAMTS13 non è l’unica proteasi che può clivare il vWF

IstologiaIstologia

Trombi ialiniTrombi ialini arteriole arteriole -- capillari, occupano a capillari, occupano a tutto spessore il lume, non si producono per un tutto spessore il lume, non si producono per un processo coagulativoprocesso coagulativo

All’inizio All’inizio aggregatiaggregati lassilassi di piastrine, di piastrine, poi coagulipoi coagulidi materiale acidofilo di materiale acidofilo PAS positivoPAS positivo (fibrina, (fibrina, aggregati piastrinici, occasionali eritrociti e aggregati piastrinici, occasionali eritrociti e leucociti)leucociti)

Proliferazione endotelialeProliferazione endoteliale, depositi nel , depositi nel subendotelio di fibrina, globuline, frazioni subendotelio di fibrina, globuline, frazioni ComplementoComplemento

Manca infiltrazione perivascolareManca infiltrazione perivascolare (d.d. vasculiti (d.d. vasculiti immuni)immuni)

Immunostaining factor vWF/ Immunhistologie/ Immunhistologie 400X:

Necrosis and vWF positive material within small vessels.

TTP TTP

CLASSICA PENTADE CLINICA CLASSICA PENTADE CLINICA (40%DEI CASI)(40%DEI CASI)

TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA

ANEMIA EMOLITICA GRAVEANEMIA EMOLITICA GRAVE

FEBBREFEBBRE

DISFUNZIONE DEL SISTEMA DISFUNZIONE DEL SISTEMA

NERVOSO CENTRALENERVOSO CENTRALE

INSUFFICIENZA RENALE LIEVEINSUFFICIENZA RENALE LIEVE

TTP TTP

TRIADE DI SINTOMI TRIADE DI SINTOMI (74% DEI CASI)(74% DEI CASI)

ANEMIA EMOLITICAANEMIA EMOLITICA

TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA

DISTURBI NEUROLOGICIDISTURBI NEUROLOGICI

CRITERI DIAGNOSTICI PRIMARI

• Trombocitopenia

• Anemia emolitica microangiopatica

• Nessuna evidenza clinica di altre cause

ALTRI ASPETTI CLINICI COMUNI

• Anomalie della funzionalità renale

(proteinuria / ematuria, non comune insuff. renale acuta)

• disturbi neurologici

• Sintomi addominali

• Febbre

Segni e Sintomi dei pazienti con PTTGeorge J.N.- Hematology 2002,315-335

Criteri diagnostici primari sufficienti per diagnosi presuntiva e inizio

PEX

Criteri clinici aggiuntivi supportano la diagnosi, possono non essere

presenti

DiagnosiDiagnosi

•• La TTP rimane una La TTP rimane una diagnosi clinicadiagnosi clinica, nessun test di , nessun test di

laboratorio o es. microscopico è diagnostico.laboratorio o es. microscopico è diagnostico.

•• L’incertezza sulla diagnosi può comportare una L’incertezza sulla diagnosi può comportare una

difficile decisione terapeuticadifficile decisione terapeutica (PEX?)(PEX?)

TTPTTP

IdiopaticaIdiopatica (eziologia sconosciuta, assenza (eziologia sconosciuta, assenza

fattori scatenanti)fattori scatenanti)

CongenitaCongenita (Upshaw (Upshaw -- Schulman syndrome)Schulman syndrome)

Secondaria Secondaria (legata ad altri eventi patologici,(legata ad altri eventi patologici,

associata a farmaci)associata a farmaci)

TTPTTP-- presentazionipresentazioni AcutaAcuta-- fulminantefulminante, spesso fatale, frequente media età, , spesso fatale, frequente media età,

più severa delle altre forme, 2/3 dei pazienti guariti non più severa delle altre forme, 2/3 dei pazienti guariti non recidivano, nei rimanenti la malattia ricorre a intervalli recidivano, nei rimanenti la malattia ricorre a intervalli intermittenti e non prevedibili intermittenti e non prevedibili

CronicaCronica-- rara; esordio insidioso; congenita, di solito si rara; esordio insidioso; congenita, di solito si manifesta nell’infanzia (ricorre ogni 3 settimane circa manifesta nell’infanzia (ricorre ogni 3 settimane circa indefinitivamente)indefinitivamente)

RicorrenteRicorrente-- molto comunemolto comune; intervalli di mesi o di anni; intervalli di mesi o di anni

FamiliareFamiliare-- rararara

TTP ereditariaTTP ereditaria rara; prob. rara; prob. Autosomica recessivaAutosomica recessiva; estrema variabilità ; estrema variabilità

clinica clinica

spesso la spesso la diagnosidiagnosi non viene fatta nel periodo neonatale, non viene fatta nel periodo neonatale, a volte a volte tardivatardiva nei pazienti sintomatici in età adultanei pazienti sintomatici in età adulta

diagnosticata quando diagnosticata quando almeno 2 membrialmeno 2 membri della stessa della stessa famiglia sono colpiti a distanza di almeno 6 mesi (in famiglia sono colpiti a distanza di almeno 6 mesi (in assenza di fattori scatenanti)assenza di fattori scatenanti)

Identificate Identificate 1212 Mutazioni del gene ADAMTS13Mutazioni del gene ADAMTS13, livelli , livelli bassissimi nei pazienti, ridotti nei familiari bassissimi nei pazienti, ridotti nei familiari (Nature 413:488(Nature 413:488--

494,2001)494,2001)

vWF cleaving protease activity, vWF cleaving protease activity, it was absent, inactive, or it was absent, inactive, or structurally defective in children with chronic relapsing structurally defective in children with chronic relapsing TTP who needed only plasma infusion for effective TTP who needed only plasma infusion for effective treatment.treatment. (Furlan Miha, et al, NEJM 1998; Tsai Han Mou, et al, NEJM, 1998). (Furlan Miha, et al, NEJM 1998; Tsai Han Mou, et al, NEJM, 1998).

CORRELAZIONI TRA DEFICIT DI ADAMTS13 e PTTCORRELAZIONI TRA DEFICIT DI ADAMTS13 e PTT

DIFETTO

Attività ADAMTS13 < 5%

Mutazione gene per ADAMTS13

Malattia nell’infanzia, adolescenza

Malattia nell’età adulta

Anticorpi anti ADAMTS13

transitorio

ricorrente

Associati a ticlopidina

Deficit transitorio produzione o

Sopravvivenza di ADAMTS13**

Normale attività di ADAMTS13 nel

plasma con deficit di

legame con le cell endoteliali**

PRESENTAZIONE CLINICA

PTT familiare, PTT cronica

PTT idiopatica acquisita

PTT sporadica

PTT ricorrente (intermittente)

PTT associata a ticlopidina

PTT idiopatica acquisita

PTT acquisita familiare **

** non provato Moake Joel N Engl J Med, Vol.347,No.8 –August 22,2002

PTT SECONDARIAPTT SECONDARIA1. Gravidanza

(75% insorge nel peripartum/ postpartum, a volte impossibile distinguerla dalla Pre eclampsia, eclampsia, sindrome di HELLP)

2. Endocarditi batteriche

3. Malattie Autoimmuni: SLE (molto comune), RA, poliarterite, Sindr. Sjogren

4. Neoplasie (5% dei casi): lymphoma, adenocarcinoma (soprattutto gastrico)

5. Trapianto di midollo osseo (l’eziologia della PTT è legata alla sepsi e/o GVHD)

6. TTP associata ad HIV (50% dei casi di HIV esordiscono con una TTP)

PTT indotta da farmaciPTT indotta da farmaciPTT acuta, tossicità immunoPTT acuta, tossicità immuno--mediatamediata

(quinidina, (quinidina, ticlopidinaticlopidina, , clopidogrelclopidogrel))

PTT insidiosa, tossicità correlata alla dosePTT insidiosa, tossicità correlata alla dose(danno endoteliale? Mitocimina C, (danno endoteliale? Mitocimina C, interferon ciclosporinainterferon ciclosporina, tacrolimus, altri , tacrolimus, altri agenti chemioterapici eagenti chemioterapici eimmunosoppressivi)immunosoppressivi)

Altri farmaci: Altri farmaci: SulfonamidiSulfonamidi, , contraccettivi contraccettivi oraliorali (non chiara relazione causa(non chiara relazione causa--effetto) effetto)

Ticlopidina/clopidrogrelTiclopidina/clopidrogrel tienopiridina, differiscono per 1 gruppo carbossilico

inibiscono l’espressione delle GP IIb/IIIa sulle piastrine

TiclopidineTiclopidine: TTP in 1 ogni 1600-5000 pz trattati.

ClopidogrelClopidogrel: sino al 1998 nessuno, Bennett riporta 11 casi (ptl< 20.000/mm3 Ht<27% Sintomi neurologici: difficoltà, disorientamento, confusione, afasia, coma) (N.Engl.J.Med.2000;342:1773-7)

TTP e sue manifestazioni cliniche, nelle prime 2 settimane, ma anche dopo 2 mesi dalla sospensione .

Il follow-up pazienti fatto dal M.M.G.:

1. sospetto TTP stop alla terapia,

2. i sintomi neurologici possono essere confusi con quelli dello stroke T.I.A., coronary thrombosis, problemi per cui il farmaco è stato prescritto

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

Sintomi acuti o subacuti correlati Sintomi acuti o subacuti correlati

a:a:

anemiaanemia

trombocitopenia trombocitopenia

alterazioni neurologiche alterazioni neurologiche

febbrefebbre

Anemia emolitica microangiopaticaAnemia emolitica microangiopatica

1. Danneggiamento meccanico dei GR

2. Difetto intrinseco dei GR: in TTP hanno un potere antiossidante minore, più suscettibili a danni meccanici. (Può essere correlato ai bassi livelli di Vit. E.)

Striscio periferico: helmet, burr cells; schistociti, sferociti

Emolisi: LDH , aptoglobina , bilirubina ind. , reticolocitosi

Spesso severa con Hb 7-9 g/dl

Coombs diretto negativo

TrombocitopeniaTrombocitopenia

PorporaPorpora come manifestazione iniziale nel come manifestazione iniziale nel

90% dei pazienti90% dei pazienti

Anomali sanguinamenti senza apparenti Anomali sanguinamenti senza apparenti

cause (cause (gengivorragiegengivorragie, , epistassiepistassi) )

gravi sanguinamenti: rarigravi sanguinamenti: rari

Assetto coagulativoAssetto coagulativo: di solito normale : di solito normale

(d.d. CID)(d.d. CID)

porporaporpora

Alterazioni neurologicheAlterazioni neurologiche diagnostiche per TTP, diagnostiche per TTP, transitorie e fluttuantitransitorie e fluttuanti

alla presentazione nel 60% dei casi, durante la alla presentazione nel 60% dei casi, durante la malattia nel 90% dei casi malattia nel 90% dei casi

alterazioni dello stato mentale, deficit alterazioni dello stato mentale, deficit neurologici focali: neurologici focali: ccefalea, confusione, stupor, efalea, confusione, stupor, coma, T.I.A., parestesia, paresi, paralisi, afasia, coma, T.I.A., parestesia, paresi, paralisi, afasia, disartria, sincope, vertigine, atassia, disartria, sincope, vertigine, atassia, disturbi disturbi della visionedella visione

studi angiografici, istologicistudi angiografici, istologici: : occlusione di occlusione di piccoli vasipiccoli vasi, eventuali circoli collaterali, piccoli , eventuali circoli collaterali, piccoli infarti, infarti, emorragie petecchialiemorragie petecchiali diffuse diffuse soprattutto nella materia grigiasoprattutto nella materia grigia

Alterazioni cardiologicheAlterazioni cardiologiche

IstologiaIstologia: : petecchie epicardiche ed petecchie epicardiche ed endocardicheendocardiche; focolai emorragici multipli, ; focolai emorragici multipli, necrosi focalinecrosi focali (anche trombi nei centri (anche trombi nei centri vasoregolatori del S.N.C.)vasoregolatori del S.N.C.)

Disturbi transitori del ritmoDisturbi transitori del ritmo (tachicardia (tachicardia atriale,tachicardia sinusale)atriale,tachicardia sinusale)

Arresto cardiacoArresto cardiaco

I.M.A.I.M.A.

Alterazioni renaliAlterazioni renali

90% dei pazienti90% dei pazienti

proteinuriaproteinuria con micro o macro con micro o macro ematuriaematuria

Insufficienza renaleInsufficienza renale nel 40nel 40--80%, di solito 80%, di solito

moderata e temporanea (d.d. HUS), a moderata e temporanea (d.d. HUS), a

volte può richiedere la dialisivolte può richiedere la dialisi

AltroAltro

FebbreFebbre-- molto spesso compare molto spesso compare

all’inizio della malattiaall’inizio della malattia

PolmonePolmone-- reports documentano reports documentano

presenza di presenza di infiltrati alveolariinfiltrati alveolari e e

interstizialiinterstiziali

Esami di laboratorioEsami di laboratorio

EmocromoEmocromo::

leucociti: normali o leucociti: normali o

emoglobinaemoglobina

reticolocitireticolociti

piastrinepiastrine

Esame morfologico sangue perifericoEsame morfologico sangue periferico

schistocitischistociti “conditio sine qua non”“conditio sine qua non”

Parametri emocoagulativiParametri emocoagulativi

Tempo protrombina (INR)Tempo protrombina (INR)

DD--DimeroDimero

fibrinogenofibrinogeno

Normali o Normali o

lievemente lievemente

Indici indiretti di emolisiIndici indiretti di emolisi

Bilirubina Bilirubina (soprattutto indiretta)(soprattutto indiretta)

Aptoglobina Aptoglobina

LDH LDH (emolisi, ischemia tissutale)(emolisi, ischemia tissutale)

Coombs diretto Coombs diretto (d.d. anemia emolitica (d.d. anemia emolitica

autoimmune)autoimmune)

Esami di laboratorioEsami di laboratorio

Test di Test di autoimmunitàautoimmunità

Ricerca Ricerca Anticorpi Anticorpi per EBV, CMV, per EBV, CMV, Herpesvirus, HCV, HBV, HAV, HIVHerpesvirus, HCV, HBV, HAV, HIV

Test di HamTest di Ham (d.d. PNH )(d.d. PNH )

ADAMTS 13 activityADAMTS 13 activity (solo in laboratori (solo in laboratori di ricerca) di ricerca)

Indagini strumentaliIndagini strumentali

Studi radiologici non richiesti per Studi radiologici non richiesti per

valutare il paziente con PTTvalutare il paziente con PTT

Nel sospetto di strokeNel sospetto di stroke utile TAC o utile TAC o

RMN (emorragico/ischemico)RMN (emorragico/ischemico)

Diagnosi differenziale

Studi

Diagnostici

Sindr. Evans

Collagenopatie

C.I.D. T.T.P.

H.U.S.

Striscio

Periferico

Microsferociti Schistociti(+) Schistociti (+++)

Reticolociti Incrementati Normali/

Increm. (+)

Incrementati

(+++)

Test Coombs Positivo Negativo Negativo

Parametri

coagulativi

Normali Anormale Normali/

Anormali

(+)

Ptl. Bil. Ind. Schistociti Febbre Al. renali

TTP

HUS

DIC

PNH

Sindr Evans

Infezioni

Valvulopatie

Epatopatie

Diminuzione; Aumento; + Presenze; Assenza.

+++

+++

+/-

+ - -

+ - -

+ - -

++ -

- - -

+++

+- -

+/ -

++ -

- - -

++/-

- /+

++-

+++

+/-

+/-

- - -

+ - -

+++

- - -

+ - -

++-

+++

+/-

++-

- - -

++-

- - -

++-

_

Segni

neurologici

Quale trattamento ?Quale trattamento ?

•Utilizzo del plasma-exchange ha

reso la PTT primitiva curabile

meccanismo di azione del PEX:

• rimozione atc inibente

• rimozione multimeri di vWF

• apporto di metalloproteasi

mancante

•Quando non si può escludere una TTP

iniziare comunque una PEX

Quale trattamento ?Quale trattamento ?Plasma-exchange con plasma fresco

congelato

Di solito 1-2 L plasma exchange die x 7-9gg fino alla risposta

n°totale di PEX necessarie per ottenere la risposta non stabilito, (a giorni alterni, 1 a settimana, stop)

Evitare interruzione brusca (forse aumenta % ripresa malattia)

Sopravvivenza del 90%; risposta nel 70-75% dei casi

Il 10-50% dei pazienti non raggiunge la remissione o recidiva una volta che essa è stata raggiunta

Quale trattamento ?Quale trattamento ?

Plasma-exchange con criosurnatante(FFP privo della frazione crioprecipitabile)

Ricco di metalloproteasi, ridotti multimeri

di vWF, fattore VIII, V, fibrinogeno

Più costoso

Studio clinico randomizzato dal 1999

“Canadian Aferesis Group”

superiorità PEX+criosurnatante?

Complicanze del Plasma exchangeComplicanze del Plasma exchange

Complicanze % pazienti

1.catetere venoso centrale

• tecnica posizionamento (pneumotorace, emorragie ) 4%

• sepsi 15%

• trombosi (ostruzione catetere, trombosi venose ) 10%

2. Plasma

• allergie (orticaria,ipotensione,ipossiemia) 4%

• infezioni 0%

• alcalosi (parestesie,tetania,vomito) 0%

• deplezione di volume 0%

3.correlate alla metodica

• piastrinoferesi °° sconosciuta

°° dipende da una procedura di aferesi accellerata che rimuove anche le ptl, conseguente

trattamento inappropriato perchè interpretata come malattia in fase attiva

GeorgeJ:N: Blood,15 august 2000.vol.96,n°4

Infusione di plasmaInfusione di plasma

1. apporto di metalloproteasi

2. valido provvedimento in attesa PEX- meno efficace ,sopravvivenza a 6 mesi del 50%

- può provocare sovraccarico volemico

- infusione di FFP: da 30-40ml/kg a 15-20ml/kg/die

3. utile nelle TTP familiari

- piccole quantità di FFP ogni 2-3 sett. prevengono

trombocitopenia e altre complicanze

- rischio reazioni avverse, infezioni

Durata del trattamentoDurata del trattamento

Nessun parametro clinico può predire la

durata del PEX

Quando si raggiunge la remissione (ptl

normali, LDH normali, Ht stabile)

La decisione di interrompere o continuare

la PEX è empirica

PEX discontinua (modo per sapere se si è

raggiunta una remissione duratura)

Risposta terapeutica: criteriRisposta terapeutica: criteri

Conta piastrinica importante per

decisioni terapeutiche:

1. necessita di numerosi gg per iniziare ad

aumentare

2. iniziale non risposta (intensificare il

trattamento)

3. inizialmente > poi < (peggioramento TTP)

4. inizialmente > poi = (diminuita risposta)

Risposta terapeutica completa: Risposta terapeutica completa: CRITERICRITERI

Scomparsa dei segni neurologici (di solito 3 gg)

anemia: (normalizzazione lenta, a volte necessaria RCT)

Piastrine (nella norma dopo 10 gg)

LDH (normalizzazione in 5 gg)

Normalizzazione della bilirubina

Normalizzazione della creatininemia

TerapiaTerapia

Poor Responce

Glucocorticoids, twice dally

plasma exchange.

INITIAL TREATMENT

Daily plasma exchange

Alternative Diagnosis

Stop plasma exchange

Good Responce

Continiu daily plasma

exchange, arbitraily duration

Exacerbation

(recurrent desease

within 30 days of

plasma exchange

Continued Remission

Stop plasma exchange

Continued Remission

Remove central venous

catheter

CONSOLIDATION

TREATMENT Contintinue less

frequent plasma exchange,

arbitrary duration

FOLLOW-UP

Routine medical care

RELAPSE

recurrent disease after >30

days of complete remission

with no plasma exchange) George J.N.Blood,15 august 2000-vol.96,n°2

glucocorticoidiglucocorticoidi

prednisone 100-400 mg/die

TTP lieve: prednisone 200 mg/die

risposta nel 50% dei casi

Azione immunosoppressiva

Mancano studi randomizzati per

efficacia steroidi in monoterapia o in

associazione a PEX

Antiaggreganti piastriniciAntiaggreganti piastrinici

il loro uso non sembra molto rischioso (non si sono avuti eventi emorragici): ASA 325-1500mg/die, dipiridamolo

400-600mg/die, sulfinpyrazone 400mg/die

Sembrano efficaci nella TTP, mancano evidenze cliniche della utilità in aggiunta a PEX

Nella fase acuta: PEX+antiaggreganti

remissione nel 91% (75% solo pex)

mortalità 2.8% (13% solo pex)

Mantenimento remissione: 6.2% recidive nei trattati

21.4% recidive nei controlli

Trasfusione di piastrine: Trasfusione di piastrine:

controindicate!controindicate!

possono potenziare l’ aggregazione piastrinica intravascolare e peggiorare le complicanze ischemiche

In assenza di gravi emorragie o emorragie intracraniche, è prudente non utilizzarle

Documentati stroke e I.M.A. dopo trasfusione di piastrine in pazienti con TTP

VINCRISTINAVINCRISTINA

Vincristina efficace come seconda linea

terapeutica

Piccole casistiche di non responder alla

sola plasmaferesi

Efficacia non dimostrata in aggiunta a PEX

Azione immunosoppressiva,

destabilizzante i microtubuli piastrinici

con inibizione funzione

TTP refrattarialinee terapeutiche non uniformi

CICLOSPORINA

TTP refrattario alla PEX

Utilizzata nella TTP- like post-trapianto

CICLOFOSFAMIDE

Induzione remissione stabile in pazienti con TTP recidivanti

da solo o in associazione

RITUXIMAB: anticorpo monoclonale di CD20,(elimina B cell in circolo e nei linfonodi)

Promettenti risultati nelle TTP refrattarie

splenectomiasplenectomia

Procedura a rischioProcedura a rischio: elevata mortalità: elevata mortalità

Terapia di salvataggio per pazienti con Terapia di salvataggio per pazienti con

TTP cronicaTTP cronica, o , o TTP refrattariaTTP refrattaria al plasma al plasma

exchange.exchange.

Remissione nel 50Remissione nel 50--70%70% dei pazientidei pazienti

Razionale: meccanismo autoimmune della Razionale: meccanismo autoimmune della

malattiamalattia

PrognosiPrognosi Risposta completa alla PEX è del 75-90%

Mortalità precoce nel 10-20% dei casi

Sopravvivenza a lungo termine dipende dalla

comorbilità (tumore, HIV, trapianto d’organo)

1. Sopravvivenza a 10 anni senza comorbilità = 82%

2. Sopravvivenza a 10 anni con comorbilità = 50%

FollowFollow--upupRipresa di malattia nel 13-36% dei casi- Ricorrente: ricomparsa sintomi entro 30 gg dalla PEX

- Recidiva precoce: entro 3 mesi

- Recidiva tardiva: insorta dopo 3 mesi

Monitoraggio settimanale (emocromo, LDH)

per 2 settimane, se stabile ogni 2 settimane

per 1 mese

Se recidiva nuovo PEX

Se stabile per 1 mese controlli più lunghi

Precauzione: sempre emocromo quando

compaiono sintomi di una malattia sistemica

Dilemma piastrinopenie asintomatiche(smoldering TTP ??)

FuturoFuturo Analisi del DNA per diagnosticare forme

familiari

ADAMTS13 Test facile da eseguire

Purificare la proteasi da utilizzare in alternativa al FFP

Terapia con proteasi ricombinante ..!

Immunoterapia specifica per bloccare gli inibitori dell’ADAMTS13