Vasculiti e Microangiopatie C.I. Di Cardiologia, Nefrologia, Pneumologia Canale A titolare: Prof....

Vasculiti e Microangiopatie

C.I. Di Cardiologia, Nefrologia, Pneumologia

Canale A

titolare: Prof. Sergio Stefoni

Docenti di Nefrologia:

- Prof. S. Stefoni- Prof. M.P. Scolari- Prof. G. La Manna- Dr. V. Dalmastri

Molteplici quadri patologici a carattere sistemico e multiorgano, caratterizzati da infiammazione e danno a carico dei vasi ematici e del distretto perivascolare

Vasculitidefinizione

Sedi di danno vascolare

• Grandi e medie arterie

• Piccole arterie

• Arteriole

• Capillari

• Venule

Classificazione delle vasculiti primarie e secondarie in base alla grandezza dei vasi maggiormente coinvolti (Jennette et al . 1994; Jennette and Falk 1997)

Vasculiti dei grandi vasi (aorta e sue maggiori diramazioni) Arterite a cellule giganti Arterite di Takayasu

Vasculiti dei vasi medi (arterie muscolarizzate di calibro intermedio) Poliarterite nodosa Malattia di Kawasaki Vasculite granulomatosa primaria del sistema nervoso centrale

Vasculiti dei piccoli vasi (arteriole, capillari e venule) Vasculite ANCA-associata

- Poliangite microscopica - Granulomatosi di Wegener

- Sindrome di Churg–Strauss - Vasculite ANCA-associata indotta da farmaci

Vasculite da immunocomplessi dei piccoli vasi - Porpora di Henoch–Schönlein - Vasculite crioglobulinemica

- Vasculiti associate alle malattie del connettivo (ad es. LES, Sind. di Sjögren, Artrite Reumatoide, …) - Orticaria vasculitica ipocomplementemica

- Malattia di Behçet - Sindrome di Goodpasture

- Malattia da siero - Vasculite da immunocomplessi indotta da farmaci - Vasculite da immunocomplessi indotta da agenti infettivi

- Vasculite paraneoplastica a piccoli vasi

Aorta

Piccola arteria

Arteria da media a grande

Arteriola Capillare VenulaVena

Vasculite cutanea leucocitoclastica

Porpora di Henoch-SchönleinVasculite crioglobulinemica

Poliangite microscopica

Poliarterite nodosaMalattia di Kawasaki

Granulomatosi di WegenerSindrome di Churg-Strauss

Arterite a cellule gigantiArterite di Takayasu

Sede di attività flogistica nelle principali vasculiti

Danno vascolare immuno-mediato

Criteri classificativi

Vasculiti primitive o vasculiti sistemiche Pauci-immuni Anticorpo-specifiche

Vasculiti secondarie Antigeni esogeni Antigeni autologhi

Vasculiti secondarie: antigeni e fonti di antigeni presumibilmente coinvolti nella formazione di immunocomplessi

Antigeni esogeni Antigeni microbici

- batterici Streptococchi

Stafilococchi Mycobacterium leprae Treponema pallidum

…………….

- virali Virus dell’epatite B e C HIV Citomegalovirus Virus di Epstein–Barr …………….

- protozoici Plasmodi

Antigeni non microbici - Proteine eterologhe (terapie con anticorpi monoclonali o policlonali) - Allergeni - Farmaci - Antigeni tumorali (?)

Antigeni autologhi Antigeni nucleari (anticorpi anti-nucleo) Immunoglobuline G (fattore reumatoide, crioglobuline) …………….

Fattori che possono influenzare la formazione in situ o la deposizione di immunocomplessi e lo sviluppo di vasculiti

Caratteristiche degli immunocomplessi Concentrazione degli immunocomplessi circolanti Dimensioni e composizione degli immunocomplessi

- Rapporto tra antigeni e anticorpi

- Classe/i e sottoclasse/i immunoglobuliniche Proprietà dell’antigene

- Carica antigenica

- Sede di produzione dell’antigene Capacità di attivare il complemento

Caratteristiche del paziente Capacità di rimuovere efficamente gli immunocomplessi circolanti

- Espressione ed affinità dei recettori del complemento ed Fc sulle cellule reticolendoteliali e su altre cellule

- Sistema del complemento intatto Condizioni emodinamiche e fattori che influenzano la permebilità vascolare favorendo

il “sequestro” dell’antigene o la deposizione degli immunocomplessi Tendenza ad esposizione cronica o intermittente ad antigeni legata ad infezioni

croniche o ricorrenti o aumentata permeabilità gastrointestinale

Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla

nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994)

Vasculiti dei grandi vasi Arterite a cellule giganti (arterite temporale)

- Arterite granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni, con maggior interessamento per le diramazioni extra-craniali della carotide

- Caratteristiche: Spesso coinvolge l’arteria temporale. Di solito in pazienti con più di 50 anni spesso associata con polimialgia reumatica

Arterite di Takayasu

- Infiammazione granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni

- Di solito si manifesta in pazienti con più di 50 anni

Vasculiti dei vasi medi Poliarterite nodosa

- Infiammazione necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni senza glomerulonefrite o vasculite in arteriole, capillari o venule

Malattia di Kawasaki

- Arterite delle grandi, medie e piccole arterie associata con sindrome dei linfonodi mucocutanea

- Caratteristiche: Spesso coinvolge le coronarie. Possibile coinvogimento dell’aorta e delle vene. Di solito si presenta nei bambini

1



Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener

- Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni (capillari, venule, arteriole e arterie)

- Caratteristiche: La glomerulonefrite necrotizzante è comune. Fortemente associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili

Sindrome di Churg–Strauss

- Infiammazione granulomatosa caratterizzata da eosinofilia del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni; associata con asma ed eosinofilia

- Caratteristiche: Associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili

Poliangiite microscopica

- Vasculite necrotizzante con pochi o nessun immunodeposito che coinvolge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole)

- Caratteristiche: Arterite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni. Si associa a glomerulonefrite necrotizzante. Frequente comparsa di capillarite

polmonare. Fortemente associata con la presenza di anticorpi pAnca

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Vasculiti dei piccoli vasi Porpora di Henoch–Schönlein

- Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di IgA che coinvoge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole)

- Caratteristiche: Solitamente coinvolge pelle, tubo digerente e glomeruli ed è associato con artralgia o artrite

Vasculite crioglobulinemica essenziale

- Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di crioglobulineche coinvoge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole) ed è associata con la presenza

di crioglobuline nel siero

- Caratteristiche: Spesso coinvolti pelle e glomeruli

Angiite cutanea leucocitoclastica

- Angiite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite sistemica o glomerulonefrite

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Vasculiti Anca-positiveAnticorpi anti-antigeni citoplasmatici dei neutrofili

• c-ANCA: granulomatosi di Wegener

pattern IF citoplasmatico anti-proteinasi 3 (Pr3)

• p-ANCA: Churg-Strauss, poliangite microscopica, … pattern IF perinucleare anti-mieloperossidasi

(MPO)

Meccanismi immunologici delle vasculiti Anca-associate

Manifestazioni cliniche delle vasculiti

• Sintomi generali– malessere, astenia, perdita di peso– febbre

• Interessamento multisistemico– porpora cutanea, petecchie– dolori articolari

• Sintomi d’organo specifici– insufficienza renale acuta (GN necrotizzante)– insufficienza respiratoria acuta (alveolite emorragica)– manifestazioni neurologiche (mononeuriti)– manifestazioni gastroenteriche (colite ischemica)– manifestazioni cardiologiche (sindromi coronariche)

POLIARTERITE NODOSA si caratterizza per interessamento di arterie di medio e piccolo calibro

della cute e degli organi interni, più raramente del sistema nervoso centrale e delle ossa

si connota per formazione di caratteristici microaneurismi

si può presentare con febbre, calo ponderale, noduli cutanei, gangrena, mialgia, artralgia, mononeuriti singole o multiple e compromissioni d’organo (renale, gastroenterica, …) ed in seguito ipertensione arteriosa ed IRA

può associarsi a tumori (mixoma atriale, leucemia, linfomi, …)

si diagnostica in basa a elementi clinici ed istologici (biopsia di una piccola arteria) o anche su arteriografia selettiva

si tratta con corticosteroidi da associare eventualmente a ciclofosfamide. In presenza di forme virali sono utili la plasmaferesi, la vidarabina e l'interferone

Vasculiti dei vasi medi

POLIARTERITE NODOSApresenza di almeno 3 criteri clinici

• Perdita di peso > 4 Kg

• Livedo reticularis

• Dolore testicolare

• Mialgie, astenia

• Mono o polineuropatia

• PA diast > 90 mmHg

• IRA

• HBsAg/HCV

• Arteriografia anomala

• Biopsia arteriosa (PMN)


Poliarterite nodosa

Il forte ingrandimento evidenzia estesi infiltrati formati da polimorfonucleati. Il coinvolgimento vascolare è a tutta circonferenza.


PN: Livedo reticularisVasculiti dei vasi medi

PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica


Sintomi generali: febbre, astenia, dolori articolari, porpora cutanea, dimagrimento

Sintomi specifici

– Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro con GN necrotizzante (crescents).

– Reazione infiammatoria di tipo granulomatoso con alterazioni infiammatorie nasali e orali (ulcere orali, sinusite e rinite con secrezioni nasali purulente o ematiche perforazione del setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica)

– Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia alveolare

– Alterazioni polmonari (infiltrati nodulari,cavitazioni, dolore toracico, tosse, emoftoe). Manifestazioni cardiovascolari, manifestazioni neurologiche

Positività per cANCA /Pr3

Granulomatosi di Wegener

Vasculiti dei piccoli vasi

Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica”


Granulomatosi di Wegener: granulomi con cellule giganti


Granulomatosi di Wegenervasculite dei piccoli vasi e necrosi fibrinoide

nei capillari del polmone


Deformità a sella del naso e lesione del VI in granulomatosi di Wegener


Sclerite necrotizzante in Wegener


Tessuto infiammatorio retro-orbitario nella Granulomatosi di Wegener


Granulomatosi di Wegenernoduli parenchimali multipli, alcuni escavati


Vasculite di Churg-Strauss

• Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi.

• Asma, eosinofilia, mono o polineuropatia, manifestazioni polmonari, infiltrati polmonari migranti

• Altrirgani colpiti: seni paranasali, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino

• Eosinofilia (>10%), infiltrati tissutali ricchi di eosinofili (biopsia)

• p-ANCA / MPO positivi nel 50 %


Vasculite di Churg-Straussle 3 fasi della sindrome

• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni

• Eosinofilia ematica e tessutale

• Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, reni, cuore, cute, nervi periferici


Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria


Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria polmonare,

con prominente infiltrazione eosinofila


Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare


POLIANGITE MICROSCOPICA

• Vasculite necrotizzante sistemica dei piccoli vasi• Reazione flogistica non granulomatosa• Associata a GN necrotizzante (presenza di crescents)• ANCA positività 75 % (pANCA / MPO)• NON associata a HBsAg• NON associata a ipertensione arteriosa• Emorragia alveolare• Presenza diffusa di Leucociti Polimorfonucleati


Emorragia alveolare


TC: emorragia alveolare


GN rapidamente progressiva (crescents) nella poliangite microscopica


Vasculite leucitoclastica(vasculite da ipersensibilità)

• Età > 16 anni

• Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco

• Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione e non è legata alla trombocitopenia)

• Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate di varia grandezza)

• Biopsia: PMN perivascolari


Vasculite leucitoclastica

• Forma cutanea isolata• Forma con interessamento sistemico:

– cuore (infarto, pericardite)– occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)– GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)– SN – Polmone (emottisi)– Rene (microematuria, proteinuria)




a sx: lesioni iniziali maculari; a dx: 24-48 h dopo coalescenza delle lesioni in placche purpuriche rilevate

(a)

(b)



Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso cutaneo con necrosi fibrinoide


Porpora di Henoch–Schönlein

• Vasculite dei piccoli vasi pauci-immune non trombocitopenica con coinvolgimento cuteneo, gastrointestinale, renale e più raramente dei sistemi SNC e respiratorio

• Colpisce soggetti con età < 20 anni, ma può manifestarsi anche nell’adulto

• Deposizione di immunocomplessi IgA

• Sono presenti Granulociti neutrofili nella parete dei piccoli vasi alla biopsia



• Cute: porpora cutanea con petecchie lievemente rilevate e palpabili prevalentemente agli arti inferiori, gambe, natiche, …)

• Coliche addominali: imputabilia vasculite locale con sangue occulto normalmente, ma anche melena ed ematemesi fino ad intussescezione ileale (2-3%) nei casi più gravi

• Nefrite: IRA oligo-anurica progressiva con esordio caratterizzato da ematuria spesso macroscopica e proteinuria

• Artriti: coinvolgenti le grosse articolazioni (anche, ginocchia, …)


Classificazione delle lesioni della nefrite di Henoch–Schönlein secondo Emancipator (1998)

Classe I Lesioni glomerulari minime ed assenza di crescents

Classe II Assenza di crescents

IIa: proliferazione mesangiale pura

IIb: Proliferazione endocapillare focale e segmentale

IIc: Proliferazione endocapillare diffusa

Classe III Presenza di proliferazione cellulare extra-capillari in <50% dei glomeruli

IIIa: In associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale

IIIb: Con proliferazione endocapillare diffusa

Classe IV Intensa proliferazione extra-capillare in 50-75% dei glomeruli

IVa: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale

IVb: con proliferazione endocapillare diffusa

Classe V Proliferazione extra-capillare in >75% dei glomeruli

Va: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale Vb: con proliferazione endocapillare diffusa

Classe VI Glomerulonefrite pseudo-membranoproliferativa

(a)

(b)


Regimi terapeutici secondo il National Institute of Health (NIH)

InduzionePrednisolone

1 mg/kg al giorno

Ciclofosfamide

2 mg/kg al giorno

Malattia fulminante Prednisolone

2 mg/kg al giorno

Ciclofosfamide

4-5 mg/kg al giorno

Terapia di mantenimento Prednisolone

dose gradualmente ridotta a giorni alterni

Ciclofosfamide

dose iniziale mantenuta fino alla remissione > 1 anno

Le microangiopatie

Quadri patologici a carattere sistemico, caratterizzati da flogosi endoteliale con anemia e piastrinopenia da consumo ed insufficienza multiorgano

Le microangioaptie

• Sindrome emolitico-uremica (SEU)

• Porpora trombotica trombocitopenica (TPP)

Con SEU si indicano preferibilmente le forme adolescenziali e con TPP i casi dell’età adulta con sintomi principalmente renali e neurologici

PTT/SEU: clinica

TRIADE1. Anemia emolitica microangiopatica (Coombs negativo)

2. Trombocitopenia

3. Insufficienza Renale Acuta

SEU/TPP: cause

In relazione con alcuni fattori ambientali:

• Tossine batteriche, specie di Escherichia Coli• Assunzione di farmaci, in particolare estroprogestinici• Diversi casi di familiarità con possibile base genica• ………….

SEU/TPP: meccanismi fisiopatogenetici

• Inadeguata proteolisi dei multimeri del vWF

• Inattività dell’enzima vWF-metalloproteasi da:

- deficit enzimatico

- anticorpi anti-vWF

• Aggregazioni piastriniche responsabili della caratteristica sintomatologia ischemica arteriolare

SEU/TPP: azione dell’enzima vWF-metalloproteasi

Mancata inibizione del legame tra:

- la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso Ib/IX/V

- la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso IIb/IIIa receptor

PTT/SEU: Patofisiologia

SEU/TPP: sequenza di eventi

• Presenza di un fattore ambientale potenzialmente tossico per l’endotelio

• Innesco di trombosi intravascolare con formazione di C3bBb-convertasi e deposizione di complemento nei vasi capillari

• Non attività del fattore H non in gradi di limitare il processo patologico inibendo la formazione della C3bBb-convertasi

• Trasformazione in processi sistemico per la assenza di “freni”

Schistocitosi in corso di porpora trombotica

Trattamento e terapie

• Plasmaferesi

• Plasma fresco

• Trattamenti sostititivi artificiali (bambino)

• Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)

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