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Casi clinici

12 mesi dall’introduzione del

test nella pratica clinica

• 5.000 mq totali di superficie di laboratorio

• 2 sedi

• 150 professionisti

• 20 anni di esperienza di laboratorio e ricerca

• Azienda ad alta specializzazione in biologia molecolare e genetica medica

• Divisioni d’eccellenza: prenatale e oncologica

Case Report 1

Gestante di 31 anni si sottopone a PrenatalSafe® 5 a 12 settimane con esito negativo

31 anni

5

12 wDescrizione del caso clinico

Case Report 1

Al controllo ecografico morfologico a 20 settimane riceve diagnosi di anomalie ecografiche (ipoplasia del cervelletto, ventricolomegalia), si sottopone a PrenatalSafe Karyo® e l’esito è confermato dal referto dell’amniocentesi (Array-CGH)

Anomalie ecografiche

20 w

AmniocentesiArray-CGH

Case Report 1

L’esito di PrenatalSafe

Karyo® e dello studio del cariotipo

mediante Array-CGH concordano su una delezione

di 34 Mb sul cromosoma 5

(Del5p13.33-13.2)

Array-CGH PrenatalSafe Karyo®

Case Report 1Risultati e Conclusioni

I risultati di PrenatalSafe Karyo ® sono sovrapponibili al risultato dello studio del cariotipo Array-CGH

I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano anomalie strutturali (duplicazioni/delezioni)

La gestante ha dovuto eseguire interruzione della gravidanza oltre le 22 settimane

Non è sufficiente diagnosticare le più comuni aneuploidie sui cromosomi di routine (13, 18, 21, X e Y), ma è necessario indagare in modo tempestivo anche tutti gli altri cromosomi del cariotipo fetale

Case Report 2

Gestante di 32 anni si sottopone a PrenatalSafe® 5 alla 12 settimana con esito negativo

32 anni

5


Case Report 2

Al controllo ecografico morfologico a 21 settimane riceve diagnosi di anomalie ecografiche (difetto interventricolare, piede torto, intestino iperecogeno e altre anomalie ), si sottopone a PrenatalSafe Karyo® e l’esito è confermato dal referto dell’amniocentesi (Array-CGH)


21 w


Case Report 2

L’esito di PrenatalSafe

Karyo® e dello studio del cariotipo

mediante Array-CGH concordano su

due delezioni del cromosoma 18

rispettivamente di 3.8 Mb e 21.3 Mb

(Del18p11.32-11.31)(Del18q21.32-q23)




I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano delezioni/duplicazioni segmentali anche se presenti sui cromosomi indagati

La gestante ha dovuto eseguire interruzione della gravidanza oltre le 23 settimane

Sui 5 cromosomi di routine (13, 18, 21, X e Y), come su tutti gli altri cromosomi, è necessario indagare, non solo le aneuploidie, ma anche le anomalie strutturali come delezioni/duplicazioni segmentali

Case Report 3

Gestante di 32 anni portatrice consapevole di traslocazione reciproca si sottopone a PrenatalSafe Karyo® alla 11 settimana con esito di traslocazione sbilanciata nel feto

32 anni


(46, xx)(7;9)(p15;q22)

Case Report 3

La gestante a 12 settimane si sottopone a. Il referto dello studio del cariotipo Array-CGH conferma la traslocazione sbilanciata rilevata da PrenatalSafe Karyo® rispettivamente di 15 Mb sul cromosoma 7 e di 107.5 Mb sul cromosoma 9

VillocentesiArray-CGH 12 w

Case Report 3

Array-CGH PrenatalSafe Karyo® Array-CGH PrenatalSafe Karyo®

Cromosoma 7 Cromosoma 9



I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano anomalie, come le traslocazioni sbilanciate, presenti sui cromosomi non indagati

La gestante ha potuto eseguire interruzione della gravidanza a 12 settimane


Case Report 4

Gestante di 40 anni si sottopone a test del cfDNA fetale nel sangue materno (studio dei 5 cromosomi) alla 13 settimana con esito di alto rischio per trisomia 21

40 anni

13 wDescrizione del caso clinico Test del cfDNA fetale

a 5 cromosomi Trisomia 21

Case Report 4

Prima di sottoporsi a tecniche invasive si sottopone a PrenatalSafe Karyo® e l’esito è negativo per la presenza di Trisomia 21 nel feto, viene solo identificata una CNV. Il successivo studio del cariotipo della gestante rivela l’origine materna della CNV

Amniocentesi

Case Report 4L’esito di

PrenatalSafeKaryo® evidenza la presenza di un picco di DNA sul

cromosoma 21 che suggerisce la

presenza di CNV (copy number

variation) su cariotipo materno

Array-CGHCariotipo materno

PrenatalSafe Karyo®

Copy number variation

Fenomeno per il quale una porzione di un cromosoma può essere deleta o ripetuta nvolte, variando il numero di copie originale da 2 verso “n”

Le CNV possono essere innocue e avere solo significato di variabilità genetica

Una CNV materna può alterare l’esito del test del cfDNA fetaleLa presenza di una CNV materna in duplicazione può indurre il sistema a rilevare una maggiore presenza di DNA in corrispondenza del cromosoma portatore, e di conseguenza a rivelare un falso positivo nello stesso cromosoma fetale

La presenza di CNV materna in delezione potrebbe, allo stesso modo, indurre il sistema a rilevare una minore presenza di DNA, e quindi influenzare il sistema a produrre un esito falso negativo

Una CNV materna può alterare l’esito del test del cfDNA fetale

Chudova et al., 2016 NEJM

Una CNV materna può alterare l’esito del test del cfDNA fetale

Strom et al., 2017 NEJM


I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano le anomalie strutturali, quali le duplicazioni e le delezioni segmentali, su nessun cromosoma, nemmeno sui cromosomi indagati

I risultati di PrenatalSafe Karyo ® hanno evidenziato un’anomalia riconducibile a CNV materna, e non ad una trisomia, e hanno permesso alla gestante di evitare un’indagine invasiva

Sui 5 cromosomi di routine (13, 18, 21, X e Y), come su tutti gli altri cromosomi, è necessario indagare non solo le aneuploidie, ma anche le anomalie strutturali anche allo scopo di evitare falsi positivi e falsi negativi dovuti a CNV materne

Case Report 5

Gestante di 32 anni portatrice inconsapevole di traslocazione reciproca si sottopone a PrenatalSafe Karyo® alla 12 settimana con esito di traslocazione sbilanciata nel feto

33 anni


(46, xx)(13; 20)(q33;q13.3) (13q33.1q34)

Case Report 5

La gestante riceve esito all’ecografica di anomalie ecografiche (sacchi giugulari e igroma cistico) e 15 settimane si sottopone a villocentesi. Il referto dello studio del cariotipo Array-CGH conferma la traslocazione sbilanciata rilevata da PrenatalSafe Karyo® rispettivamente di 15 Mb sul cromosoma 7 e di 107.5 Mb sul cromosoma 9

VillocentesiArray-CGH

15 w


Case Report 5

Array-CGHPrenatalSafe Karyo® Array-CGHPrenatalSafe Karyo®

Cromosoma 13 Cromosoma 20



I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano anomalie strutturali (duplicazioni/delezioni) sui cromosomi non indagati

La gestante ha potuto eseguire interruzione della gravidanza a 15 settimane

Non è sufficiente diagnosticare le più comuni aneuploidie sui cromosomi di routine (13, 18, 21, X e Y), ma è necessario indagare in modo tempestivo anche tutti gli altri cromosomi del cariotipo fetale sia numericamente che strutturalmente

Case Report 6

Gestante di 38 anni si sottopone a PrenatalSafeKaryo® a 10 settimane con esito di duplicazione sul braccio corto del cromosoma 11

38 anni


Case Report 6

A 16 settimane la gestante si sottopone ad amniocentesi che conferma la duplicazione sul braccio corto del cromosoma 11



PrenatalSafeKaryo® e dello

studio del cariotipo

mediante Array-CGH

concordano su una delezione

di 16 Mb sul cromosoma 11

(Del11p15.4-15.1)




I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano anomalie cromosomiche su altri cromosomi

La gestante ha ricevuto una diagnosi tempestiva


Case Report 7

Gestante di 31 anni si sottopone ad amniocentesi (studio citogenetico del cariotipo fetale) con esito negativo

35 anni

13 wDescrizione del caso clinico cariotipo fetale

46, XY

AmniocentesiStudio citogenetico

Case Report 7

Al controllo ecografico morfologico a 20 settimane riceve diagnosi di anomalie ecografiche (quadro compatibile con sindrome di DiGeorge). Si sottopone a PrenatalSafeKaryo® Plus e nuovamente ad amniocentesi (studio del cariotipo fetale Array-CGH). La presenza di sindrome di DiGeorge è confermata.


20 w



PrenatalSafeKaryo® Plus e dello studio del

cariotipo mediante Array-CGH

concordano sulla presenza di una

microdelezione del cromosoma 22 di 4

Mb riconducibile alla sindrome di

DiGeorge

(Del22q11.21)




Lo studio citogenetico del cariotipo rileva le anomalie numeriche (aneuploidie) e strutturali (delezioni/duplicazioni) del cariotipo fetale, ma non rileva le anomalie di piccole dimensioni come le microdelezioni

La gestante ha ricevuto la diagnosi dopo oltre 20 settimane

Non è sufficiente lo studio citogenetico del cariotipo fetale per escludere la presenza di sindromi da microdelezione.

Case Report 8

Gestante di 35 anni si sottopone a PrenatalSafeKaryo® a 12 settimane con esito di delezione sul braccio corto del cromosoma X

35 anni


Case Report 8

A 16 settimane la gestante si sottopone ad amniocentesi che conferma la delezione sul braccio corto del cromosoma X




studio del cariotipo

mediante Array-CGH

concordano su una delezione di

58.5 Mb sul cromosoma X

(delXp22.33p11.1)


Case Report 9

Gestante di 40 anni si sottopone a PrenatalSafeKaryo® a 11 settimane con esito di duplicazione sul braccio corto del cromosoma 18

40 anni


Case Report 9

A 12 settimane la gestante si sottopone a villocentesi che conferma la duplicazione sul braccio corto del cromosoma 18

VillocentesiArray-CGH



studio del cariotipo mediante Array-

CGH concordano su una

duplicazione di 15.4 Mb sul

cromosoma 18

(dup18p11.32p11.21)


Case Report 10

Gestante di 42 anni si sottopone a PrenatalSafeKaryo® a 14 settimane con esito di Trisomia 9

42 anni


Case Report 10

A 16 settimane la gestante si sottopone ad amniocentesi che conferma la Trisomia 9 (mosaico 20%)

AmniocentesiCariotipo Tradizionale

Case Report 10


Chr. 9

L’esito di PrenatalSafe Karyo® e dello studio del cariotipo tradizionale concordano su una Trisomia 9 (a mosaico)

46,XX[80]/47,XX,+9[20]


I risultati di PrenatalSafe Karyo ® sono sovrapponibili al risultato dello studio del cariotipo tradizionale

I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano aneuploidiecromosomiche sui cromosomi non indagati

Il PrenatalSafe Karyo ® ha permesso di rilevare una aneuploidia a mosaico

La gestante ha ricevuto una diagnosi tempestiva ed ha deciso di interrompere la gravidanza

Non è sufficiente diagnosticare le più comuni aneuploidie sui cromosomi di routine (13, 18, 21, X e Y), ma è necessario indagare anche tutti gli altri cromosomi del cariotipo fetale

Case Report 11

Gestante di 40 anni si sottopone a PrenatalSafeKaryo® a 10 settimane con esito di Trisomia 22

40 anni


Case Report 11



Case Report 11


Chr.22


46,XY[42]/47,XY,+22[8]

Case Report 12

Gestante di 31anni si sottopone a PrenatalSafeKaryo® a 12 settimane con esito di Trisomia 7

31 anni


Case Report 12



Case Report 12


Chr. 7


46,XX[48]/47,XX,+7[2]


I risultati di PrenatalSafe Karyo ® sono sovrapponibili al risultato dello studio del cariotipo tradizionale

I test prenatali del cfDNA fetale nel sangue materno che rilevano solo le aneuploidie sui cromosomi 13, 18, 21, X e Y non rilevano aneuploidiecromosomiche sui cromosomi non indagati

Il PrenatalSafe Karyo ® ha permesso di rilevare una aneuploidia a mosaico

La gestante ha ricevuto una diagnosi tempestiva ed ha deciso di continuare nella gravidanza

Non è sufficiente diagnosticare le più comuni aneuploidie sui cromosomi di routine (13, 18, 21, X e Y), ma è necessario indagare anche tutti gli altri cromosomi del cariotipo fetale

^ Clinically relevant chromosomal abnormalities, not detected by conventional cfDNA screening, potentially resulting in the birth of babies with chromosomal anomalies, have been considered as false negative.

§ A P-value of less than 0.05 was considered to indicate statistical significance (**).

Confronto Prenatalsafe 5 cromosomi vs.

Conventional cfDNA

screeningP-value§

No. of pregnancies assessed 11.932 11.932

Clinical relevant chromosomal abnormalities detected - no. (%) 166 196

Pregnancies confirmed as chromosomally abnormal - no. (%) 151 169

False Positive 15 27

False Negative 12* 0

True Positive 151 169

True Negative 11.754 11.736

Sensitivity 92.64% 100.00% <0.001

Specificity 99.87% 99.77% 0.064

Positive Predictive Value (PPV) 90.96% 86.22% 0.161

Negative Predictive Value (NPV) 99.90% 100.00% <0.001

Fiorentino et al., submitted

Performance

Fiorentino et al., submitted

RiassumendoPrenatalSafe Karyo® rappresenta la tecnologia non invasiva più sensibile, e che rileva il più ampio livello d’informazione, oggi disponibile in epoca prenatale

PrenatalSafe Karyo® : validazione pre-clinica su 1419 casi, con sensibilità e specificità del 100%

PrenatalSafe Karyo® : studio prospettico su 12.000 casi clinici, con sensibilità del 100% e specificità del 99.77%

I casi clinici presentati dimostrano l’importanza di ampliare la ricerca d’informazione a tutto il cariotipo fetale, e la necessità di NON limitare lo studio alle anomalie numeriche ma estenderlo alle anomalie strutturali cromosomiche

Grazie per l’attenzione

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