Nuovi approcci terapeutici: Le incretine

Francesco Dotta

UOC Diabetologia, Università di Siena

Fondazione Umberto Di Mario ONLUS Toscana Life Science Park,

Siena

Outline

DPP-IVi

GLP-1RA

Incretine e metabolismo osseo

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY

•Glycemic targets

- HbA1c < 7.0% (mean PG ∼150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l])

- Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l)

- Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l)

- Individualization is key:

Tighter targets (6.0 - 6.5%) - younger, healthier

Looser targets (7.5 - 8.0%) - older, comorbidities, hypoglycemia prone, etc.

- Avoidance of hypoglycemia

PG = plasma glucose Diabetes Care 2012; 35:1364-1379

Pancreas Stimulate insulin secretion

Stomach and GI tract Inhibit carbohydrate breakdown; delays gastric emptying Adipose tissue Increase glucose uptake; decrease FFA output

Muscle Increase glucose metabolism

Liver Suppress glucose production

Current therapies in Type 2 diabetes: sites of action

Kidney Increase glucose reabsorption

Secretagogues, GLP-1 receptor agonists, DPP-4

inhibitors, glinides, insulin

Alpha-glucosidase inhibitors GLP-1 receptor agonists

Thiazolidinedione (TZDs)

Metformin (MET)

MET, TZDs, GLP-1 receptor agonists, DPP-4 inhibitors

SGLT-2 receptor inhibitors 1. Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281–303; 2. DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:775–795; 3. Virally M, et al. Diabet Metab 2007;33:231–44

1813306 Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia

Diabetes Care, Diabetologia.19 April 2012 [Epub ahead of print]

1813306 Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain

Diabetes Care, Diabetologia.19 April 2012 [Epub ahead of print]

Outline

DPP-IVi

GLP-1RA

Incretine e metabolismo osseo

Current DPP4 Inhibitors

Sitagliptin

Vildagliptin

Saxagliptin

Alogliptin Linagliptin

Effects DPP-4 inhibitors

• Double circulating levels of active GLP-1. • Reduce HbA1c up of 1%. • Weight neutral. • Increase β-cell glucose responsiveness. • Suppress glucagon secretion.

Inhibitor Chemistry Metabolism Elimination route Compound t1/2 (h) Dosing

Sitagliptin β-amino acid-based Not appreciably metabolised

Renal (∼80% unchanged as

parent) 8–24 100mg

qd

Vildagliptin Cyanopyrrolidine Hydrolysed to inactive

metabolite (P450 enzyme independent)

Renal (22% as parent, 55% as

primary metabolite) 11/2–41/2 50mg bid

Saxagliptin Cyanopyrrolidine

Hepatically metabolised to active metabolite (via P450 3A4/5)

Renal (12–29% as parent, 21–52% as

metabolite)

2–4 (parent) 3–7

(metabolite) 5mg qd

Linagliptin Xanthine-based Not appreciably metabolised

Biliary (>70% unchanged as

parent); <6% via kidney

10–40 5mg qd

Alogliptin Modified pyrimidinedion

Not appreciably metabolised

Renal (>70% unchanged as

parent) 12–21 25mg qd

Pharmacology of current DPP-4 inhibitors

Deacon CF. Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18

Placebo-corrected change from baseline in HbA1c - Monotherapy

Comparative Efficacies of DPP4s

-0.1

-0.3

-0.2

-0.4

-0.8

-0.5

-0.6

-0.7

-0.9

-1.0

-1.1

-1.2

ΔHbA

1c

(%)

Alogliptin1

25mg OD 7.9%

Linagliptin2

5mg 5mg OD 8.1% 8.0%

Saxagliptin3

5mg OD

7.9%

Sitagliptin4

100mg OD 8.0%

Vildagliptin5

50mg BID 8.4%

The current DPP4s have comparative efficacy

1. DeFronzo R Diabetes Care 2008. 31:2135-2317 2. US PI (linagliptin http://hcp.tradjenta.com/efficacy ) 3. Rosenstock Diabetes Obes Metab 2008; 10;376-386 4. Aschner Diabetes Care 2006; 29;2632-2637 5. Pi-Sunyer Diabetes Res Clin Pract 2007 132-138

-0.6 -0.6

-0.7

-0.4

-0.8

-0.7

Alogliptin* 25mg

Sitagliptin1*

100mg Saxagliptin2**

5mg Linagliptin3*

5mg Vildagliptin4*

50mg bid

Study duration 104-week 104-week 104-week 104-week 104-week

Add-on to Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin

Comparator Glipizide Glipizide Glipizide Glimepiride Glimepiride

Average SU dose 5.2mg 9.2mg 15mg 3.0mg 4.6mg

Baseline HbA1c (%) 7.59-7.61 7.30-7.31 7.7 7.69 7.3

HbA1c reduction (%) DPP-4 inhibitor SU

-0.72* -0.59*

Superior

-0.54* -0.51*

Non-inferior

-0.41** -0.35**

Non-inferior

-0.35* -0.53*

Non-inferior

-0.1* -0.1*

Non-inferior

% achieving HbA1c ≤7% DPP-4 inhibitor SU

48.5** 42.7**

63* 59*

23.1 † 22.7 †

30** 35 **

36.9* 38.3*

Comparison of DPP-4 inhibitors (+ metformin) long-term studies vs SU

* Per Protocol Set (PPS); ** Full Analysis Set (FAS): † completers

1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64:562–576; 2. Göke B et al. Int J Clin Pract. 2013;67:307–316; 3. Gallwitz B et al. Lancet 2012;380:475–483; 4. Matthews D et al. Diabetes Obesity Metabol. 2013;12:780–789.

Alogliptin*** 25 mg

Sitagliptin1*

100 mg Saxagliptin2 ***

5 mg Linagliptin3

5 mg Vildagliptin4*

50mg bid FPG mmol/L (mg/dL) DPP-4 inhibitor SU DPP4i vs SU mean Δ

-0.2 (-3.2)*** +0.3 (+5.4)*** -0.48 (-8.6)***

-1.1(-19.8)* -1.0 (-18.0)* -0.1 (-1.8)*

-0.7(-12.5)*** -0.5 (-9.8)*** -0.15(-2.7)***

-0.13(-2.34)*** -0.48(-0.84)*** +0.35(-6.31)***

-0.5 (-9.0)* -0.7(-12.6)* +0.2(+3.6)*

Lipids (between group Δ) T Chol mmol/L HDL mmol/L LDL mmol/L TG mmol/L

– – –

+0.18* +0.21* +0.04*

(-2.7%)*

– – – –

0.0***

+0.03*** -0.06*** -0.04***

– – – –

∆ Weight (kg) DPP-4 inhibitor SU

-0.89*** +0.95***

-1.6*** -0.7***

-1.5*** +1.3***

-1.4 +1.3

-0.3 +1.2

Hypoglycaemia DPP-4 inhibitor SU

1.4%**

23.2%**

5.3%**

34.1%**

3.5%**

38.4%**

7%**

36%**

2.3**

18.2**

*Per Protocol Set (PPS); **Safety Set (SS); ***Full Analysis Set (FAS): † completers

1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64:562–576; 2. Göke B et al. Int J Clin Pract. 2013;67:307–316; 3. Gallwitz B et al. Lancet. 2012;380:475–483; 4. Matthews D et al. Diabetes Obesity Metabol. 2013;12:780–789.

Comparison of DPP-4 inhibitors (+ metformin) long-term studies vs SU

Studio osservazionale sul trattamento ed il follow-up in pazienti con diabete tipo 2 in terapia con

metformina in combinazione con sitagliptin

TREATMENT MAINTENANCE DURATION OF DUAL THERAPY WITH METFORMIN AND SITAGLIPTIN IN TYPE 2 DIABETES

THE ODYSSEE OBSERVATIONAL STUDY P. Valensi1, G. de Pouvourvi2, N. Benard3, C. Chanut-Vogel3, C. Moisan3, C. Kempf4, and J. Dallongeville5

1Department of Endocrinology Diabetology Nutrition, Jean Verdier Hospital, Paris Nord University, Bondy, France; 2ESSEC, Cergy-Pontoise, France;

3MSD France, Courbevoie, France; 4CSD, Boulogne, France;

5INSERM U744, Institut Pasteur, Lille, France.

4031 screening

1874 metf. + sita

733 metf. + sulfo

846 altro studio

3453 arruolati

Pazienti arruolati

184 non metformina

26 errori prot.

369 altre terapie

P.Valensi et al. Treatment Maintenance Duration of Dual Therapy with Metformin and Sitagliptin in Type 2 Diabetes: The Odyssee Observational Study. Diabetes 63(S1): LB-35 Abst 136-LB 2014 Jun 13-17 2014 - ADA 2014 74th American Diabetes Association Scientific Sessions, San Francisco, California Abst: 136-LB

ODYSSÉE: endpoint principale

Tempo al cambio di terapia ( mantenimento della terapia)

MetSita group : 43.2 months [95%CI: 41.4 – NE*] MetSU group : 20.2 months [95%CI: 17.0 - 25.1]

Pro

por

tion

of

Pat

ien

ts m

ain

tain

ed

*non-evaluable

20.2 mesi 43.2 mesi

MetSita (1864)

MetSU (733)

N = 433 N = 215

Motivazioni specifiche inefficacia 69.5% (301) 64.2% (138)

tollerabilità 13.2 % (57) 11,6% (25)

ipoglicemia 4.2 % (18) 13.5% (29)

altri eventi 1.6 % (7) 2,8% (6)

scarsa aderenza 4.4 % (19) 4.7% (10)

altro 12.5 % (54) 17.7% (38)

Motivi cambio terapia

Conclusioni studio ODYSSEE Lo studio ODYSSEE, effettuato su 3453 pazienti che hanno iniziato

la terapia con sitagliptin o una sulfonilurea in combinazione con

metformina tra luglio 2009 e dicembre 2010, ha dimostrato che :

La terapia combinata è stata mantenuta più a lungo nel gruppo

sitagliptin verso sulfoniluree.

La persistenza è stata di 43.2 mesi per MetSita verso 20.2 mesi

per MetSU.

Si è osservata una riduzione della HbA1c di 0.6%.

L’ipoglicemia sintomatica è stata osservata nel 9.7% dei

pazienti nel gruppo MetSita e nel 21% dei pazienti nel gruppo

MetSU.

Pazienti trattati con sulfoniluree in relazione alla classe di età e ai livelli di filtrato glomerulare: utilizzo spesso inappropriato nella IR di grado moderato-grave

L’insufficienza renale limita sensibilmente le opzioni terapeutiche a disposizione

INSUF. RENALE LIEVE

INSUF. RENALE MODERATA

INSUF. RENALE SEVERA DIALISI

METFORMINA OK dose ridotta e monitoraggio NO NO

SITAGLIPTIN 100 mg x 1 50 mg x1 25 mg x 1 25 mg x 1

VILDAGLIPTIN 50 mg x 2 50 mg x 1 50 mg x 1 50 mg x 1 con cautela

SAXAGLIPTIN 5 mg x 1 2,5 mg x 1

2,5 mg x 1

NON raccomandato

LINAGLIPTIN

5 mg x 1

5 mg x 1

5 mg x 1

5 mg x 1

EXENATIDE OK Cautela NON raccomandato NON raccomandato

LIRAGLUTIDE OK NON raccomandato NON raccomandato NON raccomandato

SULFONILUREA Glibenclamide: dose ridotta e monitoraggio

Gliclazide, Glibenclamide: dose ridotta e monitoraggio Glimepiride:?

NO NO

REPAGLINIDE OK*

Attenzione alla titolazione

NO?? NO

PIOGLITAZONE OK

OK

OK NO

ACARBOSE OK OK NO NO

DPP4 inhibitors: Dose requirements for renal impared

1 Vildagliptin prescribing information as of Nov. 1, 2011 ("The experience of patients suffering from end stage renal disease and dialysis will be limited. Vildagliptin should therefore be used with caution in these patients.") 2 Sitagliptin prescribing information as of Dec. 2, 2011 ("Because the doses should be adjusted to the respective renal function is recommended to investigate these before hiring on Sitagliptin and periodically thereafter.") 3 Saxagliptin prescribing information as of Dec. 2011 ("There are only very limited experience in patients with severe renal insufficiency. Therefore saxagliptin be applied in this patient group with caution. Saxagliptin for hemodialysis patients with ESRD (end stage renal disease, ESRD) are not recommended. ") 4 Linagliptin prescribing information as of May 2012

Vildagliptin1 Sitagliptin2 Saxagliptin3 CKD 1: >90 ml/min

CKD 2: 60-89 ml/min

CKD 3: 30-59 ml/min

CKD 4: 15-29 ml/min CKD 5: <15 ml/min

Ren

al Im

pairm

ent

stat

us

2x50mg

1x50mg

1x100mg

1x25mg

1x50mg

1x5mg

1x2,5mg

• Linagliptin (5 mg) maintains dose from CKD1 to CKD5

Lower risk of MACE and all cause MORTALITY for DPP4i vs comparator

Monami et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2012

Completed and ongoing post-marketing CV outcome studies of DPP-4 inhibitors

Trial (sponsor) Study drug(s) Primary endpoint & design

N Eligibility Completion date

EXAMINE Alogliptin 6.25–25mg OD

MACE Non-inferiority

5380 >18y + ACS 15–90 days prior to randomisation

Complete

SAVOR-TIMI 53

Saxagliptin 2.0–2.5mg OD

MACE Non-inferiority and superiority*

16,492 >40y + established CVD and/or multiple risk factors

Complete

TECOS

Sitagliptin 50–100mg OD

MACE + unstable angina Non-inferiority

~14,700 >50y + vascular disease in coronary, cerebral, or peripheral arteries

Dec 2014

CAROLINA Linagliptin 5mg vs glimepiride 1–4mg OD

MACE + unstable angina Non-inferiority

~6000 40-85y + established CVD or specified diabetes related end-organ damage

Sept 2018

CARMELINA Linagliptin 5mg OD

MACE + unstable angina; + renal outcome Non-inferiority

~8000

>18y + previous CV complications and albuminuria (UACR ≥30mg/g) and/or microvascular related end-organ damage (eGFR 15–200mg/g)

2018

ACS: acute coronary syndrome; CVD: cardiovascular disease; MACE: major adverse cardiac events; OD: once daily; UACR: urine albumin creatine ratio; eGFR: estimated glomerular filtration rate. *Designed to evaluate non-inferiority for safety; if non-inferiority was demonstrated, the study was powered to test for superiority for efficacy

1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989. 4. Rosenstock J et al. Diabet Vasc Dis Res. 2013;10:289–301. 5. Press release 2013. Available from: www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/ 2013/31_july_2013_diabetes.html [Accessed Feb 2014]

Outline

DPP-IVi

GLP-1RA

Incretine e metabolismo osseo

Lancet, 2012

HbA1c

♦Exenatide is incorporated into polylactide co-glycolide (PLG) microspheres

♦PLG is a common medical biodegradable polymer (degraded to CO2 and water) used in medical sutures and extended-release pharmaceuticals that allows gradual drug delivery at a controlled rate

♦ It takes about 2 weeks to achieve concentrations in the therapeutic range

♦Steady-state exenatide concentration is reached at 6-7 weeks

Development of Exenatide QW

Glycemic Control Improved Over 104 Weeks

A1C Change (%) Percent Achieving Target A1C

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

-1.7%

2-Year Completers (N = 216)

0 10 30 52 72 92 104

Intent-to-Treat (N = 295)

-1.5%

Time (weeks)

∆ A

1C (%

)

<7.0% ≤6.5% ≤6.0%0

25

50

75

1002-Year Completers (N = 216)Intent-to-Treat (N = 295)

60%55%

39% 36%

17% 16%

Target A1C%

Ach

ievi

ng T

arge

t

Taylor, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11(1):9.

Reductions in Body Weight and Weight + A1C Seen Through Week 104

Body Weight (kg) Percent Achieving Weight Loss

and/or Decrease in A1C

-4

-3

-2

-1

- 2.6- 2.4

(N = 295)(N = 216)

* *

ITTCompleters

*P<0.05∆ B

ody

Wei

ght (

kg)

-6 -4 -2 0 2 4-50

-40

-30

-20

-10

0

1027.8%

61.1% 4.6%

6.5%

∆ A1C (%)

∆ B

ody

Wei

ght (

kg)

Taylor, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11(1):9.

Lixisenatide: elevata affinità e selettività per il recettore del GLP-1

Lixisenatide:

* Spostamento dell’ammide 125I-GLP-1 (7-36) dal GLP-1 R umano, espresso nelle cellule CHO-K1 in vitro

** (7-36) ammide

Peptide di 44 amminoacidi amidato all’estremità C- terminale

Strutturalmente affine a exendina-4 e omologo al ~50% con il GLP-1 nativo

Più resistente alla proteolisi indotta dalla DPP-4 rispetto al GLP-1 nativo, con una durata d’azione conseguentemente più prolungata (emivita plasmatica di circa 3 ore )

Affinità 4 volte maggiore per il recettore del GLP-1 rispetto al GLP-1 nativo, tale da consentire una singola dose giornaliera

Elevata selettività Molto selettivo per il recettore del GLP-1 A 100 nmol/L è risultato selettivo vs 90 differenti recettori

Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64.; Christensen M, et al. IDrugs. 2009;12(8):503-513. Werner U. Journal of Diabetes and its Complications 2013

Efficace in associazione con metformina

Metformina

Riduzione produzione epatica di glucosio Incremento assorbimento di glucosio nei muscoli

Lixisenatide

Rallentamento svuotamento gastrico Riduzione secrezione di glucagone

Aumento secrezione di insulina

FPG mg/dl

PPG mg/dl

130 180

7,0%

HbA1C

Riduzione A1C -0.92%

Scott L, BioDrugs 2013; 27: 509–23. Kirpichnicov D et al, Ann Intern Med 2002; 137 (1): 25-33.

Lixisenatide ha evidenziato riduzioni simile in A1C nei vari studi del programma GETGOAL

BI = Basal Insulin E = Exenatide IG = Insulin Glargine

Farmaco comparatore (exenatide)

Placebo

Lixisenatide (2-step) AM

Lixisenatide (1-step) AM Lixisenatide (2-step) PM

M = Metformin P = Pioglitazone S = Sulfonilurea

GG Mono

GG -M

GG -F1

GG -S

GG -P

GG -L

GG Duo1

GG -X

GG Mono Japan*

GG -L Asia

Placebo-controlled Active comparator Asian

Baseline A1C (%) 8/8.1/8.1 8.0/8.1/8.1 8.1/8.0/8.0 8.3/8.2 8.1/8.1 8.4/8.4 7.7/7.7 8.0/8.0 8.4/8.1 8.5/8.5

Background therapy None M M SU ± M P ± M BI ± M IG + M M None BI ± SU

Study dura-tion (weeks) 12 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 24 + ext 52 + ext 24

* 24 week data, longer term data was pooled; M. Horowitz - Adv Ther (2013); DOI 10.1007/s12325-013-0009-4

Chan

ge in

A1C

from

bas

elin

e (%

)

riduzione di A1C, consistente e clinicamente rilevante dal baseline dopo 12 o 24 settimane con variazioni da -0.73% (GetGoal Mono) a -0.92% (GetGoal-F1) nel gruppo lixisenatide. Questo effetto è mantenuto fino a 2 anni negli studi a lungo termine.

I miglioramenti significativi nell’efficacia sono stati osservati sia con regime di inizio della dose 1-step o 2-step (GetGoal-F1)

Nello studio GetGoal-M sia il gruppo con somministrazione QD la sera che il gruppo con somministrazione QD la mattina hanno dimostrato superiorità rispetto al placebo.

Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/EEM.12.82 (2013). GETGOAL mono –Japan LTS ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00905255 Seino Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):910-917.

Efficace riduzione dell’HbA1C indipendentemente dall’ipoglicemizzante orale associato

Variazione dei livelli di HbA1C dal basale dopo trattamento con LYXUMIA in monoterapia (GetGoal-Mono) o in associazione con OAD (GetGoal-F1, GetGoal-M, GetGoal-S e GetGoal-P). I valori dell’errore standard sono inseriti se disponibili. am: somministrata la mattina; ext.: estensione dello studio; MET: metformina; PIOG: pioglitazone; pm: somministrazione serale; q.d.: una volta al giorno; 1s: titolazione a 1 step (LYXUMIA 10 μg u.i.d. per 2 settimane, poi 20 μg u.i.d.; 2s: titolazione a 2 step (LYXUMIA 10 μg u.i.d. per 1 settimana, poi 15 μg u.i.d. per una settimana, poi 20 μg u.i.d.); SU: sulfonilurea. LYXUMIA non è indicata per l’utlizzo in monoterapia.

# Placebo = gruppo di trattamento di confronto che include la terapia di base (se presente) + placebo del farmaco in studio

Raccah D, Expert Rev Endocrinol Metab 2013; 8 (2). doi:10.1586/EEM.12.82.

Lixisenatide 20 µg q.d. Placebo p<0.0001 vs placebo

Efficace riduzione dei livelli di HbA1C in associazione con insulina basale

Variazione dei livelli di HbA1C dal basale a 24 settimane

P<0,0001

Variazione nel valore di

HbA1C (%)

Lixisenatide n=304

Placebo n=158

Lixisenatide n=131

Placebo n=142

Placebo n=221

più Insulina basale ± metformina

più Insulina basale ± sulfonilurea

più Insulina glargine + metformina ± TZD

GG-La GG-L Asiab GG-Duo1c

Lixisenatide n=215

-0,38

+0,11

-0,71

-0,40

P=0,0002

-0,74 P<0,000

1

-0,77

BL=7,6% BL=7,6% BL=8,1%

BL=8,0%

BL=8,4% BL=8,4%

BL = valore basale di HbA1C

MET: metformina; SU: sulfonilurea. TZD: tiazolinedioni. q.d.: una volta al giorno. a LYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato al mattino con una titolazione 2 step. Insulina basale con dosaggio medio al basale di 55 U/die. Nei pazienti con HbA1C≤7,5% allo screening, la dose era ridotta del 20%, con l’obiettivo di mantenere un dosaggio stabile (titolazione consentita solo in caso di ipoglicemia). b LYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato al mattino con una titolazione 2 step. Nei pazienti con HbA1C 7,5% allo screening, la dose era ridotta del 20% e poi mantenuta stabile (±20%) se non in caso di ipoglicemia. cLYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato con una titolazione 2 step. LANTUS® iniziata e titolata nel corso di una fase di run-in di 12 settimane, con un target di FPG di 80-100 mg/dL.

Raccah D, Expert Rev Endocrinol Metab 2013; 8 (2). doi:10.1586/EEM.12.82.

Lixisenatide ha mostrato marcate riduzioni di PPG 2-h

Placebo-controlled studies

M=Metformin; P=Pioglitazone; SU=Sulfonylurea; BI=Basal Insulin

PPG

cha

nge

from

bas

elin

e (m

mol

/L)

GetGoal Mono

GetGoal -M

GetGoal -F1

GetGoal -S

GetGoal -P

GetGoal -L

GetGoal -L Asia

2.0

1.0

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

-5.0

-6.0

-7.0

-8.0

NA NA

∼14.5 ∼15.8 NA ∼16.6 NA ∼16.0 ∼17.9 Baseline PPG (mmol/L)

None M M SU ± M P ± M BI ± M BI ±SU Background therapy

12 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 Study duration (wk)

Lixisenatide (2-step) AM

Lixisenatide (1-step) AM

Lixisenatide (2-step) PM

Placebo

Consistentemente con l’effetto sulla glicata (HbA1c) lixisenatide è risultata superiore al placebo nel ridurre la PPG-2h dopo un pasto standard: nel gruppo lixisenatide la riduzione della PPG-2h dal baseline era consistente in tutti gli studi con variazioni da -4.5 mmol/L (-81.2 mg/dl); GetGoal-Mono a -6.2 mmol/L (111.4 mg/dl ); GetGoal-S e a -7.9 mmol/L (142.2 mg/dl); GetGoal-L-Asia.

riduzione della PPG-2h in tutti i trial clinici

Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/EEM.12.82 (2013).

Lixisenatide ha prodotto consistenti riduzioni del peso corporeo nei vari studi GetGoal

Placebo-controlled studies

Lixisenatide (2-step) AM

Lixisenatide (1-step) AM

Lixisenatide (2-step) PM

Placebo

Nella maggior parte degli studi di fase-III controllati con placebo, generalmente la variazione del peso corporeo (LS mean) dal basale era di circa 2kg dopo 24 settimane.

Wei

ght c

hang

e fr

om b

asel

ine

(kg)

GetGoal Mono

GetGoal -M

GetGoal -F1

GetGoal -S

GetGoal -P

GetGoal -L

GetGoal -L Asia

1.0

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

∼87 ∼88 ∼86 ∼83 ∼93 ∼88 ∼66 Baseline Weight (kg)

∼32 ∼33 ∼32.5 ∼30.2 ∼34 ∼32 ∼25 Baseline BMI (%)

None M M SU ± M P ± M BI ± M BI ±SU Background therapy

Study duration (wk) 12 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24

M. Horowitz - Adv Ther (2013); DOI 10.1007/s12325-013-0009-4 Bolli G et al, Diabet Med. 2013 Sep 30. doi: 10.1111/dme.12328

Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/EEM.12.82 (2013).

Efficacia mantenuta fino a 76 settimane in pazienti non adeguatamente controllati con metformina

Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con DMT2 (n=484) trattati con metformina (≥1,5 g/die) e randomizzati a Lixisenatide con titolazione a 1 step (10 μg u.i.d. le prime 2 settimane, poi 20 μg u.i.d.) o 2 step (10 μg u.i.d. la prima settimana, 15 μg u.i.d. la seconda settimana, poi 20 μg u.i.d.), o placebo per 24 settimane, seguite da almeno 52 settimane di estensione in doppio cieco.

Variazione media del peso corporeo dal basale (kg) dopo 76 settimane Elaborazione grafica dati. (Dati relativi alla popolazione mITT)

Gli effetti su A1C, FPG, peso corporeo osservati durante il periodo principale di trattamento di 24-settimane sono stati mantenuti durante il periodo di estensione

La variazione media del peso corporeo dopo 76 settimane era: • –3.8 ± 5.0 kg (1-step) • –3.4 ± 4.0 kg (2-step) • –2.8 ± 4.6 (placebo

combinato).

-4

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Placebo + MET combinato

Lixisenatide 10µg u.i.d. titolazione 1-step + MET

Lixisenatide 10µg u.i.d. titolazione 2-step + MET

-1,6

-2,8 -2,6

-3,8

-2,7

-3,4

Varia

zione

med

ia p

eso

corp

oreo

dal

bas

ale

(Kg)

24 settimane 76 settimane

Bolli G et al, Diabet Med. 2013 Sep 30. doi: 10.1111/dme.12328.

Lixisenatide è associata ad eventi gastro-intestinali lievi e transitori

0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00%

Nausea

Vomito

10,5%

3,1%

1,2%

6,2%

Gli eventi avversi più comunemente responsabili dell’interruzione del trattamento sono costituiti da nausea (3,1% dei pazienti) e vomito (1,2%). La maggior parte di questi eventi transitori e di lieve intensità si è verificato entro 3 settimane dall'inizio del trattamento.

Lixisenatide: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Lesley J. Scott

+

Interruzioni trattamento

Incidenza totale

26,1%

1,8% Lixisenatide

Placebo

{

Un numero relativamente basso di pazienti interrompe il trattamento per eventi avversi

Paz

ient

i che

han

no in

terr

otto

lo

stu

dio

per e

vent

i avv

ersi

a (%

)

Metanalisi di 8 ampi studi di fase III nei quali 2600 pazienti hanno ricevuto LYXUMIA 20 µg u.i.d. in monoterapia o in terapia di associazione.

Gli eventi avversi, in gran parte, sono stati lievi e si sono verificati, in genere, nelle prime 3 settimane di trattamento

Scott L, BioDrugs 2013; 27: 509–23.

Outline

DPP-IVi

GLP-1RA

Incretine e metabolismo osseo

Meccanismi di alterazione del metabolismo osseo

IPERGLICEMIA Aumento dell’attività osteoclastica

Riduzione dell’azione degli osteoblasti

Formazione di AGE nelle proteine ossee (collagene tipo 1)

Meccanismi legati alla qualità ossea Meccanismi legati al paziente

Retinopatia

Nefropatia

Neuropatia

Ipoglicemie inavvertite

Bone fragility in DM1

Reduction of bone formation rather than increased bone resorption

Increase of IGFBP-1 with reduction of unbound IGF-1 on osteoblasts

Vitamin D deficiency Autoimmune factors

Low peak bone mass

Lack of insulin and of its anabolic function

Wnt Pathway

Effects of glucose-lowering drugs on bone

OSTEOCLASTS

OSTEOBLASTS

OSTEOCYTES

GLP-1RA

DPP-4i

Insulin (IGF-1)

Sulfonylurea

TZDs

METFORMIN

Mesenchymal cells

ADIPOCYTES

Pre-Osteoblasts

Hegazy et al. J Bone Miner Metab 2014

Metformina

Sitagliptin