Indice di resistenza renale e

Timing della RRT in Terapia Intensiva

Italo Calamai – Empoli

Dal 11% al 67% dei pazienti ricoverati in Terapia Intensiva (ICU) può sviluppare insufficienza renale acuta (AKI) durante il ricovero.

Ricci et al. Kidney Int 2008

Tra il 4% ed il 15% dei pazienti ricoverati in TI richiederà un trattamento sostitutivo renale (Renal Replacement Therapy, RRT).

Shiao CC, et al. PLOS One 2012

La mortalità dei pazienti sottoposti CRRT si aggira intorno dal 50 al 70%

Pavlesky et al Adv Chronic Kidney Dis. 2013

.La sopravvivenza a 5 anni varia dal 15% al 35%, con una dipendenza dalla dialisi in meno del 10% dei sopravvissuti.

Rimes-Stigare et al.Acta Anaesthesiol Scand. 2012

Insufficienza Renale in Terapia Intensiva

Tranne i casi in cui il trattamento sostitutivo renale (RRT) assume i caratteri di una terapia d'urgenza (iperkaliemia, edema polmonare ecc), nei restanti casi di insufficienza renale acuta il clinico si trova davanti ad importanti quesiti:

1) Il recupero della funzione renale avverrà con il trattamento standard o sarà invece necessaria una terapia sostitutiva renale (Renal Replacement Therapy, RRT) ?

2) La terapia sostitutiva renale (RRT) dovrà essere effettuata precocemente (“early”) o si potrà aspettare (“late”) ?

Il Timing ottimale per la RRT non è ancora definito e la mancanza di consenso porta ad un'ampia variabilità di approccio all'insufficienza renale.

Il Clinico e l'Insufficienza Renale Acuta

Complicazioni uremiche (encefalopatia, pericardite, sanguinamento)

(Azotemia > 100mg/dL)

iperkaliemia refrattaria (K > 6mmol/L)

Acidosi metabolica severa e persistente pH <7,15

Diuresi < 200ml/12h o anuria

Sovraccarico idrico refrattario ai diuretici (edema polmonare)

Indicazioni classiche alla Terapia Sostitutiva Renale (RRT)

Cruz DN, Contrib Nephrol 2010

In presenza di severa AKI o di AKI rapidamente ingravescente, per di più se non responsiva i rischi di non iniziare CRRT possono superare quelli di non iniziarla. Hoste Crit care 2006

Visione “replacement”

Indicazioni comuni alla Terapia Sostitutiva Renale (RRT)

La decisione se e quando iniziare una RRT negli stadi meno gravi di insufficienza renale (RIFLE Risk o Injury o AKIN stadio 1 o 2) è più complicata e spesso tiene conto di più fattori e non di una singola indicazione.

Fattori favorenti un inizio precoce della RRT possono essere:

➔ Insufficienza renale acuta rapidamente progressiva➔ Rapido peggioramento della malattia➔ Stato ipercatabolico (trauma maggiore, ustioni severe)➔ Sovraccarico idrico refrattario o ingravescente➔ Presenza di sepsi severa➔ Ridotta riserva renale o aumentata richiesta funzionale (es. rabdomiolisi)➔ Bassa probabilità di un rapido recupero renale

Cruz DN, Contrib Nephrol 2010

Indicazioni possibili alla Terapia Sostitutiva Renale (RRT)

In uno studio prospettico su 119 pazienti veniva valutato il numero di indicazioni (tra una lista di possibili) alla RRT.1 indicazione = 20%2 indicazioni = 30% 3 indicazioni = 31% 4 o più indicazioni = 18%

Clark E et al. Can J Anesth/ Can Anesth 2012

Criteri che influenzano la decisione di NON iniziare RRT

Sicurezza del paziente➔ Procedura non necessaria per possibilità di recupero della funzione renale con

approccio “classico”.➔ Rischi associati alla procedura (anticoagulazione)➔ Complicazioni associate al posizionamento del catetere➔ Ipotensione➔ Paura di prolungare l'insulto renale con la RRT

Fattori che condizionano l'attuazioneLogisticaDisponibilità di personale e strumentazioneDecisione del medico curante

Preoccupazioni relative alla Terapia Sostitutiva Renale

PERCHE' il timing corretto di inizio della terapia sostitutiva renale (RRT) non è ancora definito:

1) mancanza di RCTs

2) numerosi studi osservazionali

3) eterogeneità dei parametri impiegati per la distinzione tra “early”early” e “late”

4) eterogeneità dei valori di cut-off di ogni singolo parametro impiegato per la distinzione tra “early”early” e “late”

Timing della Terapia Sostitutiva Renale (RRT)

La più recente metanalisi sul timing della RRT nel paziente critico da 1,494 citazioni ha analizzato 15 studi:2 Studi Randomizzati,4 studi osservazionali prospettici, 9 studi osservazionali retrospettivi.La qualità metodologica complessiva di questi studi risultava bassa.Veniva rilevato un aumento della sopravvivenza tra i pazienti con AKI sottoposti ad RRT precoce sebbene la definizione di precoce o tardiva variasse tra gli studi. Nessuna raccomandazione definitiva era possibile.

Timing RRT e letteratura

Timing RRT e letteratura

In molte pubblicazioni recenti sono state identificate come prioritarie nuove ricerche sul timing di inizio della RRT.

Ma ad oggi l'unico RCT (Randomized Controlled Trial) risale al 2002

Effects of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: a prospective, randomized trial.Bouman CS, et al. Crit Care Med. 2002 Oct;30(10):2205-11.

Questo studio, condotto su 106 pazienti, non rilevò differenze nella mortalità in ICU o in Ospedale o nel recupero della funzione renale tra pazienti sottoposti a dialisi precoce early (urea < 46mg/dl) e pazienti sottoposti a dialisi tardiva (urea > 105mg/dl).

Sebbene riconosciuto come troppo piccolo e con scarso potere statistico questo studio, l'unico RCT sull'argomento, ha avuto un peso importante in tutte le metanalisi e le review degli ultimi 10 anni

Timing RRT e letteratura: criteri utilizzati

Nella maggior parte degli studi per distinguere un timing di inizio precoce Early da uno tardivo Late sono stati utilizzati

➔ Parametri clinici (diuresi, ritenzione idrica, ecc)

➔ Valori di cut-off arbitrari per urea e creatinina

➔ Intervallo tra ingresso in ospedale/ICU ed inizio RRT (door to dialysis time)

➔ Severità dell'AKI secondo classificazione RIFLE/AKIN

➔ Intervallo tra diagnosi clinico-laboratoristica di AKI ed RRT

➔ Scores prognostici

➔ ecc

In pazienti sottoposti a CCH è stato rilevato un miglioramento della sopravvivenza quando l'RRT iniziava precocemente utilizzando come parametro la diuresi oraria invece che aspettare un aumento della creatinina ed azotemia.

Diuresi < 30ml/h per 3ore vs < 20ml/h per 2 ore .Sugahara S. et al Hemodial Int 2004

Diuresi < 100ml durante le prime 8 ore vs aumento valori ematici azotemiaDemirkiliç U. et al. J Card Surg 2004Elahi M. et al. Eur J Cardiothorac Surg 2009

L' oliguria svela una disfunzione renale prima delle variazioni della creatinina.

Concetto emergente di OLIGURIA RELATIVA (> 200ML /12H) ma insufficiente a prevenire accumulo di liquidi.

Diuresi

La terapia fluidica è efficace nel prevenire l'insufficienza renale acuta, ma dannosa una volta che è insorta.

L' ipervolemia non è più desiderabile perchè correlata a peggior recupero renale e ad aumentata mortalità.

Al contrario sono privilegiati approcci che mirano ad un bilancio fluidico neutro e leggermente negativo dopo l'iniziale rianimazione fluidica.

Strategie fluidiche conservative possono essere ottenute con diuretici o con RRT.

Godin et al. Nephron Clin Pract 2013;123:238–245

Indipendentemente dai valori di creatinina ed azotemia la gestione precoce del sovraccarico idrico sta diventando una indicazione importante all'inizio della RRT.

McDermid RC, World J Crit Care Med 2014 February 4; 3(1): 24-33

Bilancio Fluidico

Mortalità a 90 giorni nei pazienti sottoposti a RRT= 39%

Inizio medio RRT: 14 ore dopo l'ammissione in TI

Sovraccarico fluidico > 10% del peso al momento della RRT: mortalità più elevata

A 90 days, 19% dei sopravvissuti era ancora RRT dipendente

Bilancio Fluidico

Bilancio Fluidico

McDermid RC, World J Crit Care Med 2014 February 4; 3(1): 24-33

Nel paziente critico con insufficienza renale i livelli di azotemia sono influenzati da numerosi fattori:

➔ riassorbimento tubulare,➔ introito proteico,➔ catabolismo,➔ stato volemico,➔ uso di corticosteroidi.La creatinina sierica non è un marker attendibile della frazione di filtrazione glomerulare perchè influenzata da:

➔ volume di distribuzione ➔ massa muscolare➔ nutrizione

Un livello più basso di creatinina prima dell'inizio della RRT può infatti indicare un sovraccarico fluidico con peggior outcome.

Creatinina ed Azotemia

Urea e creatinina sono sostanze relativamente non tossiche. La loro concentrazione è dipendente dal volume di distribuzione, dalla produzione e dal riassorbimento tubulare (urea).

Altre tossine uremiche non misurate comunemente possono avere volumi di distribuzione e quindi concentrazioni diverse.

Joannidis and Fornì, Critical Care 2011

Creatinina ed Azotemia

Timing RRT – stadi RIFLE / AKIN

Gli studi che hanno utilizzato i criteri RIFLE/AKIN per definire il timing di inizio della RRT hanno presentato risultati non univoci.

Le classificazioni RIFLE o AKIN presentano gli stessi limiti dei parametri su cui si basano (diuresi, creatinina sierica) per quanto riguarda i valori (condizionati da numerosi fattori), i tempi di insorgenza e la loro progressione.

Timing RRT – stadi RIFLE

Uno studio su 98 pazienti ha paragonato RRT early RIFLE (0 -Risk) alla RRT late (RIFLE Injury Failure) rilevando significative differenze di mortalità (43,1 vs 74,5%)

S hiao CC, e t al. Crit Care 2009

Uno studio su 370 pazienti ha paragonato RRT early RIFLE (0 -Risk) alla RRT late (RIFLE Injury Failure) non rilevando differenze di mortalità (70,8 vs 69,7%)Chou YH, Crit Care 2011

Studio retrospettivo su 1,847 malati critici con insufficienza renale e necessità di RRT.I pazienti che sopravvivevano tendevano a mostrare livelli minori di urea e valori più elevati di creatinina

Comunque i pazienti che iniziavano l'RRT prima che di raggiungere i valori di creatinina dello stadio III AKIN presentavano una mortalità in ICU significativamente più bassa dei pazienti che iniziavano l'RRT il giorno stesso che raggiungevano i criteri dello stadio III. (49.8% versus 64.6%).

Quindi iniziare RRT prima dello stadio AKIN 3 riduce la mortalità

Crit Care 2009, 13:R175

Timing RRT – stadi AKIN

Early RRT: inizio entro 24 ore dalla comparsa dello stadio 3 AKIN

Late RRT: inizio dopo 24h dalla comparsa dello stadio 3 AKIN

Lo stadio 3 era definito più dalla ridotta diuresi che dalla sCr.

Studio retrospettivo di 150 pazienti critici sottoposti ad RRT.Le indicazioni alla RRT erano:Urea > 150mg/dl + sintomi uremiciOligoanuria refrattaria alla terapia diureticaIperkaliemia (> 5.5mmol/l)Acidosi metabolica (pH < 7.2 con HCO3- <16mEq/L

Mortality 51,5 vs 77,9%

Alcuni studi hanno distinto la dialisi precoce da quella tardiva utilizzando come criterio il tempo dall'ingresso in Terapia Intensiva.

Questo criterio non tiene conto di:

diverse velocità di progressione della malattia

tempo tra l'inizio dell'insufficienza renale ed ammissione in Terapia Intensiva

tempo tra l'ammissione in terapia intensiva e sviluppo di insufficienza renale

“Door to dialysis”

Siao et al. Plos ONE Aug 2012

Bagshaw SM, Crit care 2009

“Rescue Therapy”

“Replacement Therapy”Approccio “wait and see”

“Support Therapy”Approccio preventivo

Le raccomantazioni riguardanti il timing ottimale rimangono ancora disomogenee. La RRT precoce sembra vantaggiosa solo in presenza di particolari condizioni (sovraccarico volemico, sepsi, insufficienza respiratoria ecc.) Sono urgentemente necessari nuovi studi sull'argomento e forse i nuovi biomarkers renali aiuteranno a rendere meno soggettivo l'inizio della RRT.

Westphal Critical Care 2013

Nell'attesa che nuovi biomarkers divengano disponibili per la pratica clinica, evidenze crescenti suggeriscono che l'ecografia doppler renale con determinazione dell'indice di resistenza renale possa essere utile nel:

Valutare e monitorare la perfusione renale dei pazienti critici,

Predire la comparsa di insufficienza renale in alcune tipologie di pazienti (es. con sepsi severa o con necessità di ventilazione meccanica)

Predire la reversibilità distinguendo tra insufficienza renale transitoria e persistente.

Necrosi tubulare acuta RI=0,78

VasculopatiaRI=0,85

GlomerulonefriteRI=0,55

Nel 1974 Pourcelot descrisse il “resistance index”

RI= [peak systolic shift – minimum diastolic shift ]peak systolic shift

Applicazione al rene negli anni' 90: studi di Platt Valore medio normale del RRI = 0,60 (0,50-0,71)

Soglia superiore di normalità = 0,70

Renal Resistive Index (RRI)

La valutazione doppler dei piccoli vasi renali non è tecnicamente difficile richiede di essere effettuata con cura.

L'indagine è considerata ottimale quando sono visualizzate consecutivamente da 3 a 5 forme di onda simili

Sebbene sia preferibile la valutazione di entrambe i reni, l'indagine potrebbe limitarsi al rene destro che è generalmente più facilmente esplorabile.

Quando RRI è misurato su entrambe i reni le differenze sono generalmente inferiori al 5%

Renal Resistive Index (RRI): Tecnica

Bossar et al BJA 2011

Arterie renali > a. segmentali > a. lobari > a. interlobari > a. arcuate

Dalle arterie renali principali alle arterie arcuate le velocità progressivamente diminuiscono con relativo incremento della componente diastolica e quindi con riduzione del RRI

Schnell D, Darmon M. Intensive Care Med 2012

Il significato fisiologico del RRI non è del tutto chiaro.

Come suggerito dal nome fu inizialmente considerato un indicatore della resistenza vascolare renale ma studi successivi hanno dimostrato una debole correlazione con le resistenze vascolari.

Numerosi sono i fattori fisiologici e patologici in grado di modificare le caratteristiche della forma d'onda doppler e quindi l'RRI,

Ad esempio esiste una relazione lineare con la compliance vascolare quando questa è normale ma non quando è diminuita.

L'aumento dell'RRi con l'età, ma anche nel diabete e nell'ipertensione, può essere correlato con l'irrigidimento delle arterie che determina un aumento del polso pressorio centrale (central pulse pressure) e riduce la compliance delle arteria intrarenali.

Renal Resistive Index (RRI): significato

Numerosi fattori possono influenzare il doppler renale e l'indice di resistenza:

Fattori fisiologici:Frequenza cardiaca (esiste formula di correzione mai utilizzata)Fibrillazione atriale: RRI mai studiato.PAMRigidità vascolareResistenze vascolariFlusso renaleEtàO2 e CO2 arteriosa

Fattori patologici:Pressione interstizialePressione ureteralePressione intra-addominaleVentilazione meccanica a pressione positiva

Renal Resistive Index (RRI): fattori modificanti

Studio preliminare condotto su 11 pazienti con shock settico che richiedevano rianimazione fluidica ed infusione di noradrenalina per mantenere una MAP uguale o superiore a 65mmHg.Aumentando la MAP da 65 a 75mmHg la diuresi aumentava significativamente e l'RRI si riduceva significativamente (da 0,75 ±0,07 a 0,71±0,06)Numerosi altri autori non hanno trovato correlazione tra noradrenalina e RRI

1990's: correlazione tra RRI e biopsie renali:

Pazienti con nefrite interstiziale, tubulare o vascolare avevano RRI aumentato (0,73 – 0,87)Pazienti con malattia glomerulare isolata avevano RRI normale (in media 0,58)

Successivamente l'RRI è stato impiegato per valutare:

➔ Recupero renale nella HUS➔ Coinvolgimento renale nella Sclerosi sistemica,➔ Outcome nella Nefrite lupica,➔ Progressione Insufficienza renale cronica➔ Rigetto, disfunzione renale, outcome a lungo termine, dopo trapianto renale.➔ Malattie renali ostruttive ➔ Funzione del monorene➔ Nefropatia diabetica➔ Aterosclerosi

Renal Resistive Index (RRI): ambiti di studio

Prima applicazione del RRI nel campo della sepsi e della Terapia Intensiva

35 pazienti.Un RRI > 0,74 all'inclusione aveva una sensibilità del 78% ed una specificità del 77% nel predire la presenza di disfunzione renale severa al 5° giorno. I valori di RI presentavano comunque una ampia sovrapposizione.

All'inclusione nello studio Dopo 5 giorni Dopo 5 giorni

0,68 0,68 No RIFLE

0,750,77

RIFLE I

0,79 RIFLE F

65 pazienti. 18 sviluppano AKI, 6 richiedono RRT.

RRI:No AKI=0,68AKI tot= 0.79 AKI no RRT=0,77; AKI RRT=0,84(P,0.001)

RRI > 0.74 predice l'insufficienza renale(85% sensibilità e 94% specificità).

Pazienti critici con AKI persistente mostrano all'ammissione RI più elevati rispetto a pazienti con AKI transitoria.

51 pazienti. RRI:no-AKI group = 0.71 (0.66–0.77),transient AKI group = 0.71 (0.62–0.77) persistent AKI group = 0.82 (0.80–0.89) (P\0.0001).

RRI = 0.795 sensibilità 92% specificità 85% per insufficienza renale persistente.

L'RRI era migliore degli indici urinari nel diagnosticare l'insufficienza renale persistente.

CASO CLINICO 1

Femmina, anni 54 Numerosi ricoveri per malnutrizione in sindrome da malassorbimento da pregresso intervento di chirurgia bariatrica.

Giorno 0 ore 19,00: ricovero in Rianimazione dopo intervento urgente per sepsi addominale da deiscenza anastomosi in recente intervento di riconversione intestinale-

Nella notte presenza di ipotensione non responsiva alla rianimazione fluidica.Inizia infusione di noradrenalina 0,2gamma/Kg/min. In corso ventilazione meccanica si supporto.

Giorno 1: Eco cuore: sezioni destre nei limiti, non ipertensione polmonare. VS dimensioni aumentate con FE 53%, stroke volume calcolato 56,7ml, FC=133 R, cardiac output 7,54L/min. Vena cava inferiore 17mm diametro con variazioni respiratorie conservate.

All'ecografia toracica presenza di versamento pleurico bilaterale e segni di interstiziopatia

Indice di resistenza renale = 0,61, diuresi oraria > 0,5ml/kg/h

Giorno 1: RR= 0,61, noradrenalina 0,2 gamma, PAM =70mmHg, diuresi valida

Giorno 2: noradrenalina stop, diuresi valida RR= 0,67. Nei giorni dopo no AKI

CASO CLINICO 2

Maschio, anni 43

Intervento di chirurgia bariatrica molti anni prima. Frequenti ricoveri per fistole perianali.

Ricovero in ospedale per pancreatite acuta non litiasica.

Il 4° giorno di ricovero ospedaliero, rapido peggioramento clinico con polipnea, tachicardia, ipotensione, febbre e marezzatura. TC addome rilievo di ileo paralitico e massivo versamento ascitico.

Giorno 0 ore 21,00. Il paziente viene ricoverato in Terapia Intensiva, con diagnosi di shock settico da traslocazione intestinale in ileo paralitico da pancreatite acuta. PCT=188,16..Normalizzati i parametri di riempimento volemico (scvO2 e PVC) (oltre 10 litri di cristalloidi + albumina) è necessaria infusione di noradrenalina a dosaggi 1,5-2gamma/Kg/min. Lattati fino 9,4 mmol/L . Funzione cardiaca ai limiti inferiori (FE= 50%). Ventilazione meccanica con HI=80. IAP=28mmHgRRI = 0,63 Laparotomia esplorativa ndn.

GIORNO 0: RRI=63

GIORNO 0: RRI=63

GIORNO 1Inizia prima CPFA. Diuresi mantenuta senza stimolo diuretico.Esami ematici compatibili con ischemia tissutale

GIORNO 2Seconda CPFA. Oligurico. Aumento indici di citolisi

Giorno 3: noradrenalina 0,5 gamma/Kg/min IR=0,81, anurico

Anurico

Giorno 4: noradrenalina 0,3 gamma/Kg/min IR=0,84, anurico, continua RRT

CASO 3: Maschio anni 80, cardiopatia dilatativa post-ischemica FAC in terapia con anticoagulanti orali, Ricovero in TI per shock emorragico da sanguinamento gastrico sottoposto a trattamento endoscopico con clip. All'ingreso oligurico.con RRI = 0,89. Sviluppo progressiva insufficienza renale con necessità di RRT- Paziente deceduto.

Nei pazienti critici con insufficienza renale acuta il timing di inizio della RRT rimane ancora un area di grande discussione.

Conclusioni

Wald R. and Bagshaw SM, Crit Care Med Aug 2014

Il doppler renale è una metodica rapida, ripetibile e non invasiva, sempre più disponibile in TI

L'RRI sembra essere uno strumento in grado di:

1) valutare il rischio di AKI indipendentemente dal meccanismo alla base della elevazione dei valori:

➔ elevata rigidità vascolare che predispone all'AKI,➔ alterazioni vascolari dovute alla sepsi➔ elevata pressione interstiziale

2) valutare le variazioni di perfusione in conseguenza di interventi terapeutici

3) differenziare insufficienza renale acuta transitoria da persistente e quindi indirizzare verso terapia di supporto renale precoce.

Conclusioni