MALATTIA DI PARKINSON

REGGIO E 15-01-2014

James Parkinson e il 1817

� Le manifestazioni cardinali della “shaking palsy”rimangono attuali

� La conoscenza dello spettro fenomenologico della malattia è cresciuta enormemente

� La diagnosi precoce è sempre più importante, in relazione ai continui avanzamenti delle terapie

� La distinzione tra malattia

di Parkinson (MP) e parkinsonismi

è di primaria importanza per definire le strategie terapeutiche da attuare

Epidemiologia

� La MP costituisce un’entità clinica e patologica distinta

� E’ la forma più comune di parkinsonismo� 1% della popolazione sopra i 55 anni

� Esordio tipico: 50-60 anni di età

� Durata: 10-20 anni (fino a 50 anni e oltre)

� Il 5% dei casi esordisce prima dei 40 anni (MP ad esordio giovanile)

Definizioni

� Parkinsonismo

� Sindrome clinica caratterizzata da specifici deficit motori:

− Tremore

− Acinesia (o bradicinesia)

− Rigidità− Instabilità posturale

� Almeno due degli elementi citati devono essere presenti per formulare la diagnosi di parkinsonismo

MP criteri clinici della UK-BB

Litvan et al. 2003

MPUnited Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank

Criteri di inclusione

- bradicinesia + almeno uno tra

- tremore di riposo

- rigidità

- instabilità posturale

MPUnited Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank

Criteri di supporto

- esordio unilaterale

- tremore di riposo

- rigidità

- conservata risposta alla L- dopa

- assenza di segni atipici

Segni neurologici atipici di esclusione

o Instabilità posturale precoceo Insufficienza vegetativa grave e precoceo Precoce comparsa di movimenti involontario Presenza di segni cerebellari/piramidalio Crisi oculogireo Demenza precoce con disturbi della memoria, linguaggio e

prassiao Precoci allucinazioni non farmaco indotteo Paralisi sopranucleare verticale dello sguardoo Stridor laringeoo Segni neuroradiologici di atrofia del tronco o del cervelletto

Criteri clinici (Gelb et al. 1999)

Segni cardinali per la diagnosi di Malattia di Parkinson

(Gelb et al , Arch Neurol ,1999 )

o Tremore a riposo

o Rigidità

o Bradicinesia

o Esordio asimmetrico

Segni ‘’atipici ‘’ di esclusione

o instabilità posturale precoce

o ‘’Freezing ‘’precoce

o allucinazioni

o demenza antecedente i sintomi motori

o grave disautonomia

o cause sintomatiche documentate

Criteri per la diagnosi di malattia di malattia di Parkinson (Gelb et al, Arch Neurol, 1999)

oPossibile

oProbabile

oDefinita

o Due dei quattro segni cardinali

o Assenza di sintomi atipici

o Buona risposta alla L-dopa

o Tre dei quattro segni cardinali

o Assenza di sintomi atipici (per 3 anni)

o Buona risposta alla L-dopa

o Tutti i criteri per diagnosi possibile

o Conferma autoptica

Classificazione dei parkinsonismi

� Primari (idiopatici)� Malattia di Parkinson (MP)

� Parkinsonismi-plus� Degenerazione corticobasale (DCB)� Emiparkinsonismo-emiatrofia� Sindromi dementigene

� Malattia di Alzheimer (MA)� Malattia di Lewy (ML)

� Atrofia Multisistemica (AMS)� Parkinsonismo-amiotrofia � Sindrome di Shy-Drager� Tipo C (degenerazione olivopontocerebellare sporadica) � Tipo P (degenerazione striatonigrica)

� Parkinsonismo-demenza-ALS-complesso di Guam (Lytico-Bodig)� Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)

Classificazione dei parkinsonismi� Secondari (sintomatici)

� Iatrogeni (fenotiazinici, butirrofenoni, metoclopramide, reserpina, alfa-metildopa)

� Infettivi (postencefalitici, sifilide, malattie prioniche)� Metabolici (degenerazione epatocerebrale, ipossia, disfunzione

paratiroidea)� Strutturali (tumori cerebrali, idrocefalo, traumi)� Tossine (monossido di carbonio , carbonio disulfide, cianuro,

manganese, MPTP) � Vasculari

� Disordini eredo-degenerativi� Atassie cerebellari autosomico-dominanti (inclusa la malattia di

Machado-Joseph)� Neurodegenerazione associata alla pantotenato-chinasi (PKAN)

(dapprima malattia di Hallervorden-Spatz)� Malattia di Huntington (HD)� Mitocondriopatie� Neuroacantocitosi� Malattia di Wilson

Malattia di Parkinson: substrato anatomo-patologico

� Rarefazione neuronale nella “pars compacta” della sostanza nera (scomparsa pressoché completa dei neuroni pigmentati)

� Le manifestazioni cliniche compaiono quando il depauperamento neuronale ed il grado di deplezione di dopamina sono pari a circa il 60%

Neuropatologia della MP

� Anatomia macroscopica� Cervello macroscopicamente normale eccetto che per pallore della

sostanza nera, locus coeruleus

� Anatomia microscopica� Perdita neuronale e gliosi nei nuclei pigmentati del tronco. Perdita dei

neuroni dopaminergici della SN con progressione ventro-dorsale. Riduzione dopaminergica nel putamen dorsale

� Marcatore istologico specifico� Corpi di Lewy: inclusioni eosinofile intraneuronali nei nuclei pigmentati

del tronco, nel talamo, ipotalamo e meno numerosi corticali (strato V e VI corteccia temporale, insulare, cingolo)

Importanti implicazioni …

� La malattia di Parkinson è un disturbo multi-sistemico (e multi-trasmettitoriale) che coinvolge strutture diverse (olfattorie, autonomiche, limbiche, sensori-motorie)

� Lo spettro sintomatologico copre pertanto manifestazioni motorie e non-motorie

� È teoricamente possibile identificare sintomi o segni iniziali che precedono l’insorgenza delle tipiche manifestazioni motorie

Manifestazioni della MP

Manifestazioni cardinali

Tremore a riposo

Rigidità

Acinesia/bradicinesia

Instabilità posturale

L’evoluzione della MP

Storia naturaleEsordio

Fase preclinicaFase clinica: comparsa dei segni motori

DecorsoPre-trattamento (equilibrio tra richieste paziente, stato

motorio e garanzia delle performance lavorative)In trattamento (necessità di trattamento)

Comparsa dei fenomeni tardiviScadimento dell’effetto motorio dei farmaciDiscinesieFluttuazioni motorie

Esordio della MP-fase preclinica

• I segni cardinali e i sintomi della MP compaiono dopo la perditadi gran parte dei neuroni dopaminergici

• L’esordio è a volte insidioso con sintomi non specifici

� Fase preclinica-premotoria

Disturbi articolari (dolore, tensione) soprattutto agli arti (ortopedici!)

Deficit soggettivi di forzaAffaticamentoSintomi disautonomici (urgenza urinaria, stipsi)Depressione e disturbi motivazionali, alterazioni del

comportamento

La diagnosi di MP in questi stadi molto precoci è difficile

• La natura non specifica dei sintomi e dei segni può suggerire varie diagnosi differenziali

Esordio - fase clinica� Comparsa dei sintomi motori

• Sintomi isolati o in combinazione

Bradi/acinesia (micrografia, difficoltà dei movimenti di precisione)

Tremore a riposo (tremore intermittente, confinato ad uno o più dita della mano)

Rigidità di tipo a “ruota dentata”, dopo prove di attivazione

• Esordio asimmetrico

In molti casi la diagnosi diventerà chiara solo con l’ulteriore sviluppo dei segni motori negli anni

Tremore a riposo e MP

• Rappresenta spesso la prima manifestazione motoria

• Inizia in genere ad un arto, distalmente, nella maggior parte dei casi, all’arto superiore

• Può rimanere confinato ad un singolo dito per molto tempo, prima della comparsa di altri segni

• Spesso è caratterizzato dall’opposizione ritmica ed alternante dell’indice e del pollice (tremore a “contar monete”) oppure è confinato al polso

• In tutti i casi l’oscillazione ha la caratteristica frequenza di 3-6 Hz

• Occasionalmente il paziente riferisce un tremore “interno”, con poche manifestazioni esterne

Tremore a riposo e MP

• Nel corso degli anni, può diffondersi prossimalmente, lungo l’arto colpito, prima di coinvolgere l’arto inferiore omolaterale e successivamente gli arti controlaterali

• Spesso bilaterale con l’avanzamento della malattia

Mantenuta una certa asimmetria di gravità

Frequentemente accompagnato da tremore delle labbra e del mento o da tremore della faccia

• Un tremore d’azione di grado moderato è compatibile con la MP

Un tremore d’azione pronunciato all’esordio della malattia deve suggerire una diagnosi alternativa

• In pochi pazienti il tremore a riposo costituisce il sintomo prevalente per tutto il decorso della malattia

Ipocinesia/bradicinesia e MP

• Definizione: difficoltà ad iniziare ed eseguire un programma motorio

• E’ spesso il segno più disabilitante per il paziente• La natura e la gravità dell’acinesia peggiora con

l’avanzamento della malattia• I segni precoci possono essere confinati ai muscoli

distali MicrografiaRidotta destrezzaDeficit dei movimenti sequenziali delle dita

Acinesia/bradicinesia e MPManifestazioni generali

•Esitazione nell’inizio dei movimenti

•Lentezza nei movimenti volontari (bradicinesia)

•Riduzione-povertà dei movimenti volontari

•Rapido affaticamento durante i movimenti ripetitivi

•Difficoltà ad eseguire azioni sequenziali

•Incapacità ad eseguire azioni simultanee

•Ridotta destrezza

•Freezing

Sintomi specifici

•Ipomimia

•Riduzione dell’ammiccamento

•Saccadi ipometriche

•Ipofonia

•Disartria

•Micrografia

•Disdiacocinesia

•Difficoltà ad alzarsi da una sedia

•Deambulazione festinante, passi piccoli

•Riduzione del pendolamento delle braccia

Rigidità e MP

� Incremento involontario del tono muscolare che può interessare tutti i distretti muscolari� Assiali� Arti (muscoli flessori ed estensori)� Può essere indotta dal movimento volontario controlaterale

� La resistenza rimane costante per tutto il range di movimento dell’articolazione e non è influenzata dalla velocità del movimento passivo

� Limita la velocità dei movimenti volontari � Inizia frequentemente unilateralmente

Instabilità e MP

� La instabilità posturale con associati disturbi della marcia non è in genere un segno precoce

� E’ difficilmente trattabile e rappresenta il fattore che più contribuisce alla progressione da malattia bilaterale di gravità moderata (H-Y = 2) a malattia grave

� Fattori responsabili della instabilità posturale� Deficit e modificazioni degli aggiustamenti posturali

� Perdita dei riflessi posturali

� Rigidità assiale

� Acinesia

Disturbi del cammino e MP�Segni precoci

� Riduzione dei movimenti di pendolamento degli AASS durante la marcia

� Sensazione di ridotta sincronizzazione degli AAII

�Progressione

� E’ un fenomeno distinto dalle altre forme di acinesia

• Esitazione di partenza: all’inizio della marcia

• Freezing durante la marcia, ad esempio nel passare attraverso gli spazi stretti

� Difficoltà nell’iniziare il passo e nei cambiamenti direzionali improvvisi

� Comparsa di festinazione della marcia

� Comparsa di camptocormia durante il cammino

La malattia di Parkinson complicata e i problemi di

gestione

�All’inizio del trattamento dopaminergico, la maggior parte dei pazienti sperimenta un pronto e sostenuto beneficio dall’assunzione di levodopa o di dopaminoagonisti

� Con l’avanzare della malattia la sostanza nera va incontro a completa degenerazione e la trasformazione della levodopa in dopamina viene effettuata dalle cellule gliali

La durata del beneficio legato ad una singola dose di levodopa si riduce

�Compaiono le fluttuazioni della risposta motoria

� Fenomeno wearing-off

I pazienti iniziano a percepire lo “scadimento” dell’effetto motorio della singola dose di levodopa

� Fenomeno on-off

Compaiono fluttuazioni estreme da uno stato di “on” ad uno stato di “off” motorio, che possono essere improvvise e non prevedibili

Complicanze motorie: le fluttuazioni

� Le fluttuazioni cliniche della risposta motoria dipendono solo marginalmente da fattori periferici (ritardato svuotamento gastrico, competizione con aminoacidi della dieta)

� Riflettono principalmente la progressiva degenerazione dei neuroni nigro-striatali e la conseguente ridotta disponibilità striatale di DA

FLUTTUAZIONI CLINICHE

�Sono determinate dalla stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici post-sinaptici che determina ipersensibilità da denervazione

� ↑ del numero e della avidità recettoriale

� Sintomatologia

• Gran parte dei pazienti manifesta discinesie indotte dalla levodopa e/o dai dopaminoagonisti durante l’evoluzione della loro malattia

• Iniziano tardivamente nel corso della malattia e sono in genere piùimportanti nel lato più colpito

• Le principali discinesie osservabili nella MP sono

Corea

Distonia

Complicanze motorie: le discinesie

Le discinesie nella MP

• La relazione con l’assunzione e il dosaggio dei farmaci è spesso chiara

• Durante i periodi di “off” motorio è presente in genere distonia fissa

• Durante i periodi di “on” motorio vi è una combinazione tra distonia fissa e mobile

• La corea è presente esclusivamente durante i periodi di “on” motorio

Inchiesta Harris Poll

• Un’inchiesta condotta negli Stati Uniti dalla Harris Poll ha mostrato che i segni non motori della malattia di Parkinson sono più invalidanti dei caratteristici segni motori

• I sintomi riferiti al medico non sono quelli piùinvalidanti per i pazienti

• I pazienti spesso omettono di riferire i sintomi non motori della malattia come ad esempio: • La “perdita di energia”

• I disturbi del sonno

• La perdita del gusto per i sapori

Sintomi non-motoriManifestazioni secondarie

� Cognitive/neuropsichiatriche

Ansia

Depressione

Demenza

Disturbi del sonno

� Distretto cranico/facciale

Visione sfuocata (blefarospasmo, saccadi deficitarie)

Disartria, disfagia

Riflesso glabellare

Ipomimia

Disfunzioni olfattive

Scialorrea

Sintomi non-motori Manifestazioni secondarie

� Muscoloscheletriche

Neuropatie da compressioneDistoniaDeformità delle mani e dei piediCifoscoliosiEdema periferico

� Autonomiche

Disturbi gastrointestinaliIpotensione ortostaticaIperidrosi-diaforesiDisfunzioni sessuali (impotenza, perdita della libido)Disturbi urinari (frequenza, esitazione, urgenza)

� Sensitive

CrampiDoloreParestesie

� Cutanee

Dermatite seborroica

Disautonomia e Parkinson

I sintomi disautonomici nella MP sono di frequente riscontro (stime variabili tra il 14 e l’80% dei pazienti)

La disautonomia cardiovascolare è presente nel 47% dei pazienti affetti da MP in uno studio di coorte (Allcock, 2004)

La più frequente manifestazione è l’ipotensione ortostatica (IO)

Usualmente lieve, talvolta asintomatica

Si manifesta dopo 2-3 anni di malattia (Thaisetthawatkul, 2004)

Ipotensione ortostatica

• Riduzione della pressione sistolica di almeno 20 mm Hg o della pressione diastolica di almeno 10 mm Hg, in ortostatismo attivo o passivo ((Mathias, 1999)

• La riduzione della pressione arteriosa deve essere rilevata entro 3 minutidall’assunzione dell’ortostatismo

• È un segno clinico e può essere asintomatica

La disautonomia nella malattia di Parkinson

Sintomo Frequenza

Ipotensione ortostatica 47%

Stipsi 50% - 80%

Disfunzioni urinarie (soprattutto urgenza)

50%

Disfunzione erettile 60%-70%

Termoregolazione e cute 80%

Alterazioni diametro pupillare

?

I disturbi neuropsichiatrici e la demenza

Le complicanze non motorie: la disregolazione dopaminergica

�La sindrome da disregolazione dopaminergica è una condizione cronica che si manifesta in corso di terapia dopaminergica ed è caratterizzata da:� Assunzione della terapia in modo compulsivo

� Craving della terapia dopaminergica

� Disturbi comportamentali

• Euforia e umore ipomaniacale

• Disforia ed agitazione in assenza di off motorio

• Ipersessualità e disturbo del controllo degli impulsi

• Irritabilità ed aggressività

• Psicosi (paranoia, delirio di persecuzione)

Stereotipie motorie e comportamento compulsivo

La psicosi

�La psicosi è una delle più invalidanti complicazioni non motorie nella malattia di ParkinsonAllucinazioni visive sono state osservate anche nel 40% dei

pazienti (Fenelon et al., 2000)

� Interventi possibiliIl farmaco di prima scelta è la Clozapinautile la quetiapina Risperidone ed olanzapina non sono indicateModificazione della terapia in corso

Riduzione della dose di farmaci antiparkinsonianiRiduzione del numero di farmaciSospensione dei farmaci non indispensabili

Controllo dei fattori scatenanti (valutazione internistica)

La depressione

�La depressione è una dei sintomi non motori piùfrequenti nella malattia di Parkinson � Talvolta può rappresentare un sintomo precoce o

d’esordio

�Terapie possibili sono� SSRI

� Amitriptilina

Demenza nella MP

• Frequenza media della demenza nella malattia di Parkinson: 40%

• Frequenza età dipendente

• Incidenza della demenza nella malattia di Parkinson è 4-6 volte superiore alla popolazione generale

• Più elevato rischio di istituzionalizzazione e morte

Fattori di rischio per la demenza nella malattia di Parkinson

• Età avanzata

• Età avanzata all’esordio dei sintomi motori

• Precoce comparsa di confusione e psicosi da L-dopa

• Coinvolgimento assiale e della parola

• Maggior gravità dei sintomi motori (bradicinesia)

• Scarsa prestazione ai test cognitivi (fluenza verbale)

• Depressione

Malattia di Parkinson-Demenza

� Malattia di Parkinson idiopatica (bradicinesia ed almeno un altro segno tra rigidità plastica e tremore a riposo (4-6 Hz).

� Buona risposta alla levodopa

� (Criteri diagnostici della UK Parkinson’s disease Brain Bank)

� Esordio della demenza almeno dopo due anni dalla comparsa dei sintomi motori

La diagnosi di MP

• La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica, basata su criteri di probabilitàAnamnesi ed esame obiettivo neurologico

Valutazione del decorso clinico

• La diagnosi di MP definita è istopatologica

• Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti cliniciNeuroimmagini

Neurofisiologia

Biochimica e genetica

Diagnosi di MP: procedura probabilistica

I criteri diagnostici sono esclusivamente clinici e conducono ad una diagnosi di probabilità di malattia

L’approccio diagnostico ègraduale

Vanno verificati i criteri di compatibilità e di incompatibilità con la diagnosi di MP

An Essay on the Shaking Palsy

“Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forward, and to pass from a walking to a running pace: the senses and intellects being uninjured”

(James Parkinson, 1817)

Diagnosi neuropatologicain 24 casi con diagnosi clinica di malattia di Parkinson

(Hughes et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992)

Diagnosi neuropatologica Numero di casi

Paralisi sopranucleare progressiva 6

Atrofia multisistemica 5

Malattia di Alzheimer 3

Patologia tipo Alzheimer 3

Stato lacunare 3

Atrofia della sostanza nera senza corpi di Lewy 2

Parkinsonismo post-encefalitico 1

Normale (tremore essenziale?) 1

Classificazione eziologicadei parkinsonismi

ParkinsonismoParkinsonismo

PrimarioPrimario SecondarioSecondario

ClassicoClassico AtipicoAtipico

GeneticoGeneticoSporadicoSporadico SporadicoSporadico GeneticoGenetico

VascolareVascolare

IatrogenoIatrogeno

InfetttivoInfetttivo

EndrocrinoEndrocrino

TossicoTossico

PsicogenoPsicogeno

AltroAltro

Parkinsonismi atipici

o Sporadicio MSAo CBDo PSPo LBD

o Familiario FTD-17o SCA 2, SCA3o M. di Huntingtono M. di Wilsono PKAN, sindrome HARPo Neuroferritinopatiao DRDo M. di Kufs

Parkinsonismi atipici

� gruppo di malattie neurodegenerative sporadiche, caratterizzate dall’associazione di segni parkinsoniani ed altri segni neurologici

� evoluzione clinica più rapida rispetto alla MP

� prognosi funzionale più invalidante

Muller et al Neurology 2000

Parkinsonismi atipici

Atrofia multisistemica (MSA )

Paralisi sopranucleare progressiva (PSP )

Degenerazione corticobasale (CBD )

Atrofia multisistemica

Prevalenza ed incidenza dell’MSA

Prevalenza

Incidenza1.9-4.4/100.000

0.6/100.000 per anno <50 anni3/100.000 per anno >50 anni

Atrofia multisistemica

• Esordio

• Sopravvivenza

• Segni clinici

• Sottotipi clinici

• Sesta decade

• Mediana = 8 anni (6-15)

• disautonomiaparkinsonismoatassia cerebellaresegni piramidali

• MSA-P = 68%• MSA-C = 32%

Criteri diagnostici di probabile MSA

Gilman S et al, Neurology 2008

Criteri diagnostici di possibile MSA

Gilman S et al, Neurology 2008

Caratteristiche di supporto e di esclusione

Gilman S et al , Neurology2008

Koellensperger M et al

437 paz di 19 centri in10 paesi

Disautonomia sintomatica nel 99%

Sintomi urinari 83% Deficit erettile 84%

‘’Disfunzione ortostatica ‘’ 75%

199 Pazienti

Disturbi Neuropsichiatrici

Depressione 41%

Psicosi 6%

Demenza 4.5%

La MSA inizia nel 31,8 % dei pazienti senza disturbi motori , ma con

1.Disturbi urinari 2.Sex 3.RBD 4.Sincope da IO

N.B.

Ipotensione ortostatica: prevalenza

Malattia di Parkinson

47%53% 88%12%

Atrofia multisistemica

Allcock, 2004 Colosimo, 2002

Presenza di ipotensione ortostatica

Ipotensione ortostatica: presentazione

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Vertig

ineDeb

olezz

aSinc

ope

Oligur

iaCef

alea

Tremor

eSud

oraz

ione

Dispne

aSint

omi G

I

100 casi consecutivi (Eiaz 2004)

Sintomi eterogenei (dipendono dalla ridotta perfusione dei diversi organi)

Causa scatenante tipica: sollevamento della testa e del tronco

Clinostatismo: attenuazione dei sintomi

Presentazione comune vertigini, difficoltà visive,

testa “leggera”

Paralisi Sopranucleare Progressiva

Prevalenza ed incidenza della PSP

Prevalenza

Incidenza1.4-6.5/100.000

0.3-1.1 per 100.000 per anno

Paralisi sopranucleare progressiva

o Età d’esordio: 60 – 65 anni senza differenze di sesso (nessun caso segnalato con esordio <40 anni)

o Sopravvivenza: 5.3-9.7 anni

o Sporadica ( segnalati casi familiari )

Criteri NINDS-SPSP per la diagnosi clinica di PSP

o PSP Possibileo Paralisi sopranucleare verticale di sguardo oppure sia

rallentamento delle saccadi verticali che instabilitàposturale con cadute.

o PSP Probabileo Paralisi sopranucleare verticale di sguardo

o Instabilità posturale con cadute entro un anno dall’esordio

o PSP Definitao Conferma autoptica

Fenotipi clinici di PSP

o Richardson’s syndrome: precoce instabilità e cadute, paralisi sopranucleare e disfunzione cognitiva. Durata malattia 5.9 anni

o PSP-Parkinsonismo(PSP-P): esordio asimmetrico, tremore, iniziale risposta alla L-dopa. Durata malattia 9.1 anni

o PSP-acinesia pura con freezing del cammino (PSP-PAGF): precoce compromissione del cammino, micrografia, ipofonia, freezing. Grave atrofia solo nel pallido, SN e nucleo subtalamico

o PSP-sindrome corticobasale (PSP-CBS): distonia, aprassia, disturbo sensitivo corticale. Importante patologia tau corticale

o PSP-afasia progressiva non fluente (PSP- PNFA): aprassia del linguaggio. Importante patologia tau corticale

Degenerazione Corticobasale

Sindrome da degenerazione corticobasale

o Età media d’esordio: 63 annio Caso più giovane descritto: 45 annio Sopravvivenza: 7 annio Non è nota la reale prevalenza ed incidenzao Malattia sporadica ( alcuni casi familiari)

Criteri per la diagnosi clinica di CBS

o Decorso cronico progressivoo Asimmetria dei segni all’esordioo Presenza di due o più segni sottoelencati

o Segni di disfunzione corticaleo Aprassiao Alterazione sensitiva corticaleo Arto alienoo Afasia, aprassia del linguaggioo Neglect

o Alterazione del movimentoo Sindrome acinetico-rigida non responsiva alla levodopao Postura distonica di un artoo Mioclono focale, spontaneo e riflesso

Criteri di esclusione

o Esordio con disturbi neuropsicologici diversi da aprassia, disturbo della fonazione o del linguaggio

o Presenza di demenza, moderata o grave (può escludere alcuni pazienti con CBD)

o Risposta alla levodopa persistente

o Precoce presenza di paralisi coniugata oculare verso il basso

o Presenza di tremore parkinsoniano a riposo tipico

o Presenza di gravi disturbi vegetativi, come ipotensione ortostatica sintomatica, incontinenza urinaria e fecale, e/o grave stipsi

o Presenza di lesioni visualizzabili agli esami di neuroimmagine tali da spiegare i disturbi clinici

Segno dell’arto alieno(Doody RS e Jankovic J, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992)

I. Impressione soggettiva che un arto sia estraneo (alieno): sensazione di estraneità, incapacità a riconoscerne l’appartenenza, personificazione dell’arto, autobiasimo

II. Osservabile attività motoria involontariao movimenti afinalistici: afferramento, manipolazione,

levitazione, perseverazione motoriao movimenti finalizzati: di utilizzazione, di autolesionismoo compromissione della coordinazione bimanuale: conflitto

intermanuale, movimenti speculari, autorestrizione

Demenza a corpi di Lewy

Prevalenza della demenza a corpi di Lewy

Prevalenza

Prevalenza700/100.000 ≥ 65 anni

5.000/100.000 > 85 anni

Criteri clinici per la diagnosi di Demenza a corpi di Lewy(McKeith et al, Neurology 2005)

Sono necessari due dei seguenti reperti per la diagnosi di “probabile” ed uno per la diagnosi di “possibile” demenza a corpi di Lewy

o Fluttuazione dei disturbi cognitivi (marcata variazione di attenzione e vigilanza )

o Allucinazioni visive ricorrenti e strutturate

o Parkinsonismo

Criteri clinici per la diagnosi di Demenza a corpi di Lewy(McKeith et al, Neurology 2005)

Sintomi di supportoo Frequenti caduteo Sincopio Transitoria perdite di coscienzao Ipersensibilità ai neuroletticio Deliri sistematizzatio Allucinazioni non visiveo REM sleep behaviour disordero Depressione

PARKINSONISMI SECONDARI

E’simile alla m. di Parkinson idiopatica:

���� Insorgenza rapidamente progressiva

���� Distribuzione simmetrica dei sintomi���� Rigidità meno marcata e prevalente agli arti inferio ri���� Tremore alle mani solitamente posturale o d’azione

PARKINSONISMO da FARMACI

Farmaci in grado di bloccare i recettori dopaminergici o determinare deplezione presinaptica della dopamina

���� CARATTERISTICHE CLINICHE

PARKINSONISMI SECONDARI

���� FARMACI COINVOLTI:

•••• Neurolettici tipici

•••• Neurolettici atipici e benzamidi

•••• Antiemetici

•••• Bloccanti i canali del calcio e antiipertensivi

���� Sulpiride

���� Fenotiazine e Butirrofenoni

���� Clozapina���� Olanzapina

���� Risperidone ���� Aripiprazolo

���� Metoclopramide

���� Clebopride

���� Levosulpiride

���� Reserpina

���� Metildopa

���� Nifedipina

���� Cinnarizina

���� Flunarizina

���� Amlodipina ���� Diltiazem•••• Antiaritmici ���� Amiodarone

•••• Stabilizzatori tono dell’umore ���� Litio

•••• Antiepilettici ���� Fenitoina e Ac. Valproico

•••• Antidepressivi ���� SSRI Triciclici����

PARKINSONISMO VASCOLARE

PARKINSONISMI SECONDARI

Leucoaraiosi

���� CARATTERISTICHE CLINICHE:

���� associazione con segni di danno vascolare diffuso

Encefalopatia multilacunare

Lesioni ischemiche dei nuclei della base

Segni PseudobulbariSegni PiramidaliDemenza

• interessamento prevalente arti inf lower body parkinsonism

•Scarsa risposta alla L dopa

PARKINSONISMO da TOSSICI

PARKINSONISMI SECONDARI

PARKINSONISMO INFETTIVO

• Manganese• MPTP

• Encefalite letargica di Von Economo

• Infezioni opportunistiche (HIV)

PARKINSONISMO da IDROCEFALO

PARKINSONISMO da LESIONI OCCUPANTI SPAZIO

• Tumori della linea mediana o meningiomi sovratentoriali prevalentemente frontali

PARKINSONISMO POST-TRAUMATICO

• Traumi cranici ripetuti

NEUROIMAGING STRUTTURALE

RMN ENCEFALO

MSA-P: ipotrofia/atrofia del putamen con bordo iperintenso lungo il margine lateraleMSA

MSA-C:

PSP ���� Atrofia del mesencefalo con assottigliamento dei tubercoli quadrigemini superiori e del diencefalo (colibrì)

CBD ���� Atrofia corticale asimmetrica, prevalentemente parietale

Atrofia fibre longitudinali e trasversali del ponte (croce di Savoiardo )

Ipotrofia peduncoli cerebellari e cervelletto

MSA-P

MSA-C

PSP

CBD

Scintigrafia MIBG

Courbon, 2003

Braune, 1999

Scintigrafia DAT-scan123I Ioflupano si lega selettivamente al trasportatore della dopamina (DAT) a livello striatale

Marcatore biologico di degenerazione del sistema dopaminergico pre-striatale

Categorie di farmaci utilizzate correntemente per la terapia della MP

1. Amantadina

2. Anticolinergici

3. Dopamino-agonisti (DA) non ergot

4. Dopamino-agonisti (DA) ergot

5. Inibitori della MAO

6. Inibitori delle COMT

7. Levodopa

8. Varie combinazioni dei precedenti

Amantadina

• Farmaco inizialmente introdotto come antivirale.

• Farmacocinetica:• Tmax 1-4 ore: dose dipendente fino al dosaggio di 200 mg/die

• T1/2 : 10-25 ore (età dipendente)• Farmacodinamica:

• Probabile meccanismo d’azione anti-glutamatergico

• Possibili effetti neuroprotettivi (?)• Inizialmente utilizzato nella MP all’esordio.

• Attualmente utilizzato nella MP avanzata (associata a L-dopa).• Effetti collaterali più comuni:

• Livedo reticularis alle gambe, edema caviglie, • Disturbi del sonno, nervosismo, allucinazioni

• CI: glaucoma, ipertrofia prostatica, insufficienza epatica o renale

• Dosaggio: 100-200 mg/die (sino 400 mg/die)

Anticolinergici

• Bilanciare l’iperattività colinergica striatale:

Blocco dei recettori muscarinici del SNC.• Pochi dati di confronto tra le diverse molecole.

• Utili nella terapia del tremore parkinsoniano:Tremore resistente alla terapia dopaminergica cronica.

• Cautela nei pazienti anziani e nei soggetti con demenza.

• Effetti collaterali più comuni: • Ritenzione urinaria, stipsi, xerostomia;

• Confusione mentale, calo della memoria.• Controindicati nel glaucoma e nell’ipertrofia prostatica.

• Inizio della terapia e sospensione graduali. • Dosaggi:

• Triesifenidile (4-6 mg/die)

• Biperidene (1-6 mg/die)• Orfenadrina (100-400 mg/die)

Inibitori-MAO

• Selegilina e rasagilina sono inibitori delle MAO-B:Riduzione del catabolismo della dopamina.

• Neuroprotezione :• Selegilina è inefficace nel prevenire le fluttuazioni motorie;• Dati insufficienti su rasagilina;

• Selegilina induce cataboliti amfetaminici:• ↑ mortalità a lungo termine (?);• Insonnia, agitazione.

• Dosaggi: • Selegilina: 5-10 mg/die• Rasagilina: 1 mg/die

Inibitori COMT (tolcapone & entacapone)

• Razionale: riduzione del catabolismo dopamina e L-dopa↑ emivita L-dopa

• Da usarsi solo in associazione a L-dopa:• Usati nella MP iniziale-media con fluttuazioni motorie.• Monitoraggio epatico per tolcapone.• Colorazione arancio delle urine .• Effetti collaterali: diarrea, discinesie, ipotensione.• Dosaggi:

• Entacapone 200 mg/dose di L-dopa• Tolcapone 100-200 mg x 3/die

Precursore metabolico della dopamina

Goodman e Gilman, 1997

Levodopa

L-dopa (cloridrato)

L-dopa + benserazideL-dopa + carbidopa

Decarbossilazione periferica di levodopa a dopamina:

meno dell’1% del farmaco arriva al SNC

• Dopamina produce effetti indesiderati (nausea, vomito, effetti cardiovascolari)

Cosomministrazione di un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi (carbidopa o benserazide)

Goodman e Gilman, 1997

Levodopa

I farmaci dopamino-agonisti (DA)

Classe di farmaci eterogenea per caratteristche farmacocinetiche e farmacodinamicheDue classi: ergolinici e non ergolinici

Gli ergot-derivati sono stati associati alla comparsa di valvulopatie cardiache

Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e superiori a levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni motorie:Ben tollerati, possono indurre sonnolenza e colpi di sonno

DA non ergot: tollerabilità

• EVENTI COMUNI (1-10%)• Insonnia, Allucinazioni, Confusione, Discinesie, So nnolenza• Nausea, Edemi arti inferiori

• EVENTI NON COMUNI (0,1-1%)• Aumento libido, Ipotensione, Bruciore Gastrico•Disturbo del controllo degli impulsi

DA e colpi di sonno (Homann 2002)

Revisione dei dati di letteratura:� Disturbi del sonno riportati nel 6,6% dei pazienti in terapia

dopaminergicaEventi improvvisi e rapidi

Eventi lenti e con prodromi

� I colpi di sonno sono un effetto di classe farmacologica (riscontrati con tutti i DA e con L-dopa)

Obiettivi terapeutici

Lo scopo del trattamento medico della MP èduplice:�Determinare il miglior controllo dei sintomi;

�Ritardare il più possibile la comparsa delle complicanze motorie a lungo termine:

Fluttuazioni motorie;

Discinesie.

Strategie terapeutiche

Come realizzare gli obiettivi terapeutici ?

� Ritardare il più possibile la comparsa delle complicanze motorie a lungo termine:

Ritardare il più possibile l’utilizzo di levodopa

Ritardare il più possibile l’utilizzo di dosi elevate di levodopa

Prediligere l’uso di dopaminoagonisti

Neuroprotezione ?

� Determinare il miglior controllo dei sintomi:

Utilizzare i farmaci dopaminoagonisti a dose piena• Se insufficiente: introdurre levodopa

• Se insufficiente: levodopa