LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Lupus

Latín

ANTECEDENTES

s. XIII – XIV, originalmente como dermatitis recurrente, ulceraciones faciales floridas

1872: Kaposi. Describe las lesiones dérmicas

1895: Osler. Daño sistémico, exacerbaciones y remisiones.

Eritema exudativo: vasculitis1924: Libman Sacks. Daño cardiaco

ANTECEDENTES

1935: Baehr, Klemperer y Schifrin, describen las características clínicas y que el daño sistémico puede presentarse sin lesión dérmica

1948: Hargraves, Richmond y Morton, células LE

Posteriormente ANA, antiDNA, complejos inmunes e inmunogenética

DEFINICION

Enfermedad autoinmune, episódica y multisistémica; caracterizada por inflamación extensa de vasos sanguíneos y tejido conectivo; con la presencia de ANAs específicamente anti dsDNA.

Manifestaciones variables e historia natural impredecible. Sin tx progresiva y fatal

CRITERIOS Y CLASIFICACION:

Criterios de ACR 1971, revisados en 1982, modificados en 1997

En adultos especificidad y sensibilidad de 96%

Lupus incompleto: 50% completan en 5.3 años (media).

Sobretodo cuando hay eritema malar y anticardiolipinas positivas

Criterios

ACR 1997

1.Eritema malar

2.Lupus Discoide

3.Fotosensibilidad

4.Ulceras orales y nasales

5.Artritis no erosiva

6. Nefritis:

proteinuria >0.5gr/d

cilindros celulares

7.Encefalopatía: psicosis, cc

8.Pleuritis o pericarditis

9.Citopenias

10. ANA positivo

11.Inmunológicos positivos:

antiDNA

antiSm

antifosfolípidos

a. anticardiolopinas

b. anticoagulante lúpico

c. VDRL + por 6 meses

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia en adultos 2 - 7.6 por 100000 por año. Prevalencia 12 -50 por 100 000

En niños ???. 0.5 - 1 por 100 000; aprox 5, 000 a 10, 000 niños con LES en E.U.

20% inician antes de los 20 añosRaza: negros, hispanos, americanos

nativos, asiáticos

EPIDEMIOLOGÍA

En la infancia ♀ 4.5 veces más que ♂

Relación ♀:♂

0 - 9 años 4:3

10 - 14 años 4:1

15 - 19 años 5:1

Antecedentes genéticos

MultifactorialCromosoma 1q31, 1q42; 2, 4, 6 y 1610% familiar con LESHaplotipos susceptibles: DRB1, DR2, DR7Genes de MHC III (TNFα) > susceptibilidadDeficiencia de C1q, C1r, C1s, C4 y C2Polimorfismos de citocinas: <TNFα protege desarrollo de GMN

ETIOLOGIA Y PATOGENIA

??? FármacosDesorden inmunológicoFactores hormonalesFactores ambientales

Alteraciones inmunológicas:

Mediado por anticuerpos: Anemia hemolítica, trombocitopenia,

leucopenia y SAAF

Complejos Ag-Ab: Nefritis y vasculitis

Células B:

En LES activo existe elevación de cels B, secretoras de IgG: hipergamaglobulinemia

Puede ser secundario a activación por Ag exógenos o anormalidades intrínsecas de cels B

Aumento de respuesta de cels B a IL-6

Complejos inmunes:

Están presentes en suero y dañan tejido: renal, unión dermo-epidérmica, plexos coroides

Activan complemento: hipocomplementemia y presencia de productos del complemento

Linfocitos T

Están disminuidos. Especialmente CD4+

CD8+ elevados o normalesCambio de citocinas Th0 a Th2: IL-

10, IL-4, IL-5 e IL-6Esto mantiene la activación de cels B

Hormonas:

LES ocurre generalmente entre menarca y menopausia

Deficiencia de andrógenos e incremento de estrógenos es característico

ProlactinaActividad relacionada con uso de

anticonceptivos oralesElevación de FSH, LH y prolactinaSx Klinefelter: hidroxilación 16alfa de

estrona

Factores Ambientales:

Radiaciones UVB: apoptosis de queratinocitos, degradan DNA a nucleosomas que son inmunógenos.

UVB aumenta la producción de IL-8 y TNFα en la epidermis

Infecciones virales: EBV, parvovirus

Factores ambientales:

Fármacos:

Asociados Probablemente

Alfa-Metildopa

Clorpromazina

Etosuccimida

Hidralazina

Isoniazida

Minociclina

Fenitoína

Procainamida

Trimetadiona

Captopril

Carbamazepina

L-Canavanina

Metoprolol

Penicilamina

Penicilina

Propiltiuracilo

Quinidina

Sulfonamidas

Zafirlukast

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

DÉRMICAS

50 - 80% de los casos al Dx

85% en el curso de la enfermedad

4 criterios dermatológicos:

Eritema malar Fotosensibilidad Lupus discoide Ulceras orales o nasales

Manifestaciones en piel:

Exposición solar: relación con lesiones cutáneas y recaída sistémica

Lesiones ulceradas: actividad de LESEritema malar anuncia recaída↓C4: manifestaciones cutáneas

severas, resistentes a Tx

Eritema malar

En 1/3 a 1/2 de niños al inicio de LES

NO patognomónico

Simétrico, puede ser fotosensible.

No cicatriz

Lupus discoide

En 19% de los pacientes con LES, sólo 2-3% se presenta en niños

7% progresa a LES en < 5 añosSe presentan en cráneo o

extremidades, distribución asimétrica, lesiones pápulo -escamosas delimitadas, con atrofia, cicatriz y cambios de pigmentación.

Más fx en negros

Lupus discoide:

Ulceras orales o nasales

No dolorosasPueden ser ulceras o zonas de hiperemia

con petequias, superficiales.En paladar duro o tabique nasal

Otras:

VasculitisFenómeno de

RaynaudLivedo reticularisEritema periunguealAlopeciaLesiones en

pabellones auriculares son comunes

Lesión musculoesquelética:

Pequeñas y medianas articulacionesCorta duración, puede ser migratoriaNo simétricaMucho dolor con pocas manifestacionesNo erosiva, no deformante

Mialgias relacionadas con vasculitis sistémica

Necrosis isquémica en articulaciones de carga, relacionadas con el Tx

Rupus

Nefritis lúpica:

Proteinuria > 0.5gr/día

Cilindros celularesFiltración glomerular

< 50%Anormalidades en la

biopsia renalIRCT con diálisis o

trasplante

Nefritis lúpica

Determinante de pronóstico 75% de los niños con LESAsintomáticaManifestación más fx: hematuria

microscópica en 79%Proteinuria 55%↓TFG e hipertensión (50 - 40%)IRA 1.4%

Nefritis lúpica…

En 75% de los pacientes con LESHasta 90% en los primeros 2 añosDaño renal puede ser: Glomerulonefritis Nefritis intersticial Angiitis necrozanteVasculitis renal sólo en 10%, más fx

como microangiopatía trombótica

Nefritis lúpica….

CLASE TIPO DESCRIPCION

I Normal

II A. Cambios mínimos

B. Mesangial

A. Depósitos mesangiales por ME. IFM: Ig y complemento

B. Hipercelularidad mesangial, mínima enfermedad tubular o intersticial

III Proliferativa focal y segmentaria

Proliferación extra e intracapilar en áreas focales. Necrosis, cariorrexis, infiltración PMN en < 50%.

Depósitos mesangiales o subendoteliales. Daño tubular o intersticial.

IV Proliferativa difusa > 50% de los glomérulos. Abundantes depósitos subendoteliales. Engrosamiento de capilares.

V Membranosa Proliferación celular epitelial o endotelial, pero no mesangial. Engrosamiento capilar. Mínimo daño intersticial

VI Esclerosis Esclerosis segmentaria o focal de los glomérulos, fibrosis.

Nefritis lúpica….

Indicadores de Actividad

Proliferación celularNecrosisCariorrexisSemilunas celularesAsas de alambreTrombos hialinosInfiltración de leucocitos

a glomérulosInfiltración intersticial

Indicadores de Cronicidad

Esclerosis glomerular Fibrosis intersticial Semilunas fibrosas Atrofia tubular

Manifestaciones neurológicas:

CNS y periférico: en 20 – 90% Mayor causa de morbimortalidad50% se presenta al inicio de la

enfermedadCefalea (refractaria) y depresión las

manifestaciones más fx, pero pueden ser secundarias

1999: ACR 19 manifestaciones de NLES

NLES: SNC:1.Meningitis aséptica2.Enf. Cerebrovascular3.Sx desmielinizante4.Cefalea5.Migraña6.Movimientos anormales7.Mielopatía8.Crisis convulsivas9.Estado confusional agudo10.Trastornos de ansiedad11.Disfunción cognitiva12.Trastornos del edo. de

ánimo13.Psicosis

SN Periférico:14. Sx Guillain Barré15.Trastornos autonómicos16.Mononeuropatía17.Neuropatía cranial18.Sx Miastenia like19.Plexopatía

NLES abordaje:

1.LCR2.Test neurocognitivo3.EEG4.TAC5.IRM y angioresonancia6.SPECT

NLES:

Psicosis: en 30-50%, característicamente alucinaciones visuales o de tacto

IRM normal, SPECT puede ser anormal descartar que sea secundaria a esteroides

Trastornos cognitivos: 20-57%, dificultad para concentrarse, ↓ rendimiento escolar

Menos fx: confusión o coma

NLES:

EVC: 12-30% de los casos microcirculación: angio puede ser

normal Cefalea y CC manifestaciones más

comunes de vasculitis en SNC. ↑ reactantes de fase aguda Ab. Antifosfolípidos positivos

NLES:

CC: 10-40%, generalizadas

Corea: 5-10% alteración de movimiento más

frecuente se relaciona con Ac antifosfolípidos

positivos

Alteraciones hematológicas:

50 – 75% de los casosAnemia normo-normo es las más fx30-40% Coombs +, pero puede

haber hemólisis con Coombs –Trombocitopenia: manifestación

inicial en 15% de los niños PTI con ANA+: mayor riesgo de LES Trombocitopenia en LES: > riesgo de

eventos trombóticos

Alteraciones hematológicas:

Linfopenia: marcador sensible de actividad, no requiere tx específico.

> riesgo de infecciones por herpes

Alteraciones de coagulación: 20 – 30%

Antifosfolípidos, deficiencia de protrombina, def. de factor de Von - Willebrand

Manifestaciones cardiacas

La más común es pericarditis en 30%PericarditisPericarditis responde muy bien a

AINE o a esteroide a dosis bajaGeneralmente asintomática. Dolor precordial, disnea, frote.MiocarditisMiocarditis en 15%, se caracteriza

por ICC, cardiomegalia, arritmias ↑FC sin fiebre = daño cardiaco?? = ECC

Alteraciones cardiacas:

EndocarditisEndocarditis: como enfermedad valvular o endocarditis no infecciosa de Libman-Sacks

Relacionada con Ab antifosfolípidos

Enfermedad isquémica relacionada con vasculitis

Endocarditis de Libman - Sacks

Alteraciones cardiacas:

Ateroesclerosis prematura: morbilidad asociada, por múltiples factores de riesgo:

dislipidemias, daño al endotelio, nefritis, proteinuria e hipertensión arterial

El > factor de riesgo: inflamación crónica

Factor agregado: esteroidesFactor protector: HCLQ

Pleuropulmonar

25 – 75% de los casosAsintomático 60%, sólo PFR

anormales: patrón restrictivo, ↓ CVFPleuritis más fxNeumonitis aguda y crónicaHemorragia pulmonar 5%Infecciones por: p. jiroveci, herpes,

legionella, hongos

Pleuritis:

Gastrointestinal:

20 – 40% Dolor abdominal por serositis vs

vasculitisPancreatitis por LES, infecciosa o por TxPseudobstrucción, ileo, enteritisEnteropatía perdedora de proteínasEsplenomegalia 20-30%. Asplenia funcional: > riesgo de

infecciones

Hepáticas:

Hepatomegalia en 40-50%Secundaria: Infiltración grasa por esteroide Hepatitis granulomatosa Hiperplasia nodular regenerativa Anticoagulante lúpico: Sx Budd Chiari InfecciosasAsociada a LES vs Autoinmune

Hepáticas:

Dolor, ictericia, fiebre, hepatomegalia

Hipertensión portal.

Biopsia

Otras manifestaciones:

Oculares: cuerpos citoidesSx SjögrenLinfadenopatíaEndocrinopatías: tiroiditis autoinmune.

DM, hipoparatiroidismo, retraso en pubertad, alteraciones menstruales

PATOLOGÍA

Lesiones básicas:

Vasculitis mediada por inmunocomplejos

Necrosis fibrinoide

Infiltrado celular inflamatorio

Esclerosis de colágena

Cuerpos hematoxilínicos:

En cualquier órgano

Unión de Ab a material nuclear degradado y deoxinucleoproteína

Células LE

Patología….

Lesiones en piel de cebollaLesiones en piel de cebolla: esclerosis de colágena. Arteritis.

Característica en arterias peniciliares de bazo y otros órganos en asociación con necrosis fibrinoide

Engrosamiento endotelialDestrucción de tejido conectivo

Patología…

Por inmunofluorescencia: depósito de IgG y C3 en la membrana basal de epidermis en zonas no expuestas a sol o no comprometidas.

EXAMENES DE LABORATORIO

Utilidad:

Indicadores de inflamaciónPresencia de autoanticuerposValoración a daño a órganosMonitorización de tratamientoToxicidad relacionada por

medicamentos

Autoanticuerpos…

ANA’s:ANA’s: inmunofluorescencia en cels HEp-2

1:5120 en actividad. Patrón periférico u homogéneo sugiere antiDNA +

AntiDNAAntiDNA:: particularmente altos en nefritis presente en 50%, pero también en otras

enf reumáticas e infecciones. Crithidia luciliae. Forma complejos inmunes que se

depositan en los tejidos.

Autoanticuerpos….

Ab Mecanismo de Acción Correlación clínica

Anti - Ro Interfiere con transporte de RNA Lupus neonatal, bloqueo cardiaco, lupus cutáneo subagudo

Anti - La Interfiere con acción de RNA polimerasa III

Neonatal, Sjögren’s. En asociación con AntiRo

Anti - Sm Interfiere con procesamiento de RNA, síntesis de RNAm

Específico para LES

Manifestación en SNC

Anti-U1RNP Interfiere con síntesis de RNA Títulos bajos: LES

Altos: Enfermedad mixta

Anti histona Interfiere con formación de nucleosomas de DNA

Lupus inducido por fármacos, LES

TRATAMIENTO

1. Medidas generales:

Educación, asesoramientoInterdisciplinarioDescanso, nutriciónBloqueador solarInmunizaciones: pneumococoManejo temprano de infecciones y

complicaciones

AINES:AINES: manifestaciones musculoesqueléticas

AnticoagulaciónHCLQ:HCLQ: manifestaciones cutáneas, en

asociación a esteroideEsteroides: PDN 1 – 2 mgkgdía MPS inicialmente y actividadInmunosupresores: AZA y ciclofosfamida. Otros.

Recaídas: SLEDAISLICCPronóstico: incierto primeros 2 añosMayor riesgo de infeccionesInfección: principal causa de muerte