Lipidi in celično signaliziranje

Vance & Vance (Eds.): Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes (4th ed.), 2002

Elsevier Science B.V. Lodish 4th ed.: 20.6

Voet 4th ed.: 19.4 in 25.7

Razdelitev poglavja

• Derivati glicerola: fosfoinozitidi, diacilglicerol(DAG), lizofosfolipidi (LPA in LPC), plazmalogeni(npr. PAF)

• Derivati sfingozina: sfingozin-1-fosfat, ceramidi• Eikozanoidi• Derivati holesterola - steroidni hormoni

Fosfolipidi (PL) in signalizacija

Derivati fosfatidilinozitola

Delovanje fosfolipaze C na PIP2.

Biosinteza fosfoinozitidov v sesalskih celicah

3D-struktura plekstrinu homologne (PH)domene PLC-δ1 v kompleksu s PIP3

Proteinske domene, ki se vežejo na različne fosfatidilinozitole v membranah

PH/PX domain

Druge PI-vezavne domene v proteinih: FYVE, ENTH, PH-GRAM,FERM, GLUE

3D-struktura phagocytic oxidase orphox (PX) domene NADH oksidaze

Derivati PL kot sekundarni prenašalci

Phosphoinositides

13 sesalskih PLC je na osnovi strukture razvrščenih v6 skupin (β, γ, δ, ε, ζ, η).

Prenos signala, ki vključuje Gq, stimulira PLCβ, tako da iz PIP2 nastaneta DAG (koaktivator za PKC) in IP3 (odpre Ca2+-

kanalčke v membrani ER).

PKC so udeležene pri nadzoru funkcij drugih proteinov preko fosforilacijespecifičnih Ser in Thr v teh proteinih. cPKC in nPKC se aktivirajo v enaki

signalni poti kot PLC. PKC igrajo pomembno vlogo v večih signalnih kaskadah.

Signalizacija preko GPCR–PIP2 sistema

SIGMA-ALDRICH

Prenos signala, ki vključuje PLCγ; nastajata DAG in IP3. Iz ER se sprosti v citosol Ca2+, ta pa se veže na kalmodulin in citoskeletne proteine. Več efektov je posledica

delovanja od Ca2+/CaM-odvisnih protein kinaz (CaMK).

Signalizacija preko RTK–PIP2 sistema

Inzulinski receptor je protein-tirozin-kinaza, ki fosforilira substratne molekule (IRS). Te se vežejo na PI-3-kinazo, jo aktivirajo, da nastaja PIP3. PIP3 potem signal prenese na druge znotrajcelične

protein-kinaze.

PI3K(transport, metabolizem)

MAPK(DNA, RNA in proteinska sinteza)

Inositol PhosphatesSIGMA-ALDRICH

Nekateri procesi, ki jih PL regulirajo kot sekundarni prenašalci

Derivati PL kot hormoni

Signalizacija z lizofosfatidno kislino (LPA)

LPA deluje z visoko-afinitetno vezavo na LPA (ali EDG) receptorje (1-6 in 87), ki sodijo med GPCR.

Na podoben način poteka tudi signalizacija z LPC.

Aktivacijski faktor za trombocite (PAF)ali tudi acetilglicerileter-fosforilholin (AGEPC)

PAF deluje z vezavo na PAF receptorje, ki sodijo med GPCR.Inaktivira ga PAF-acetil hidrolaza (PAF-AH).

PAF spada med plazmalogene

Nekateri procesi, ki jih PL regulirajo kot hormoni

LPA je močan mitogen (proliferativni učinek na celice).

LPC povzroča vnetne učinke (poveča sintezo endotelijskih CAM, rasnih faktorjev, aktivira

makrofage).

PAF izločajo bazofilci in mastociti v reakcijah takojšnje preobčutljivosti, makrofagi in nevtrofilci pa v

vnetnih reakcijah. Je močan bronhokonstriktor, povzroča agregacijo trombocitov, vazodilatacijo,

vnetje in anafilaksijo.

Sfingolipidi in signalizacija

Strukutre sfingozina (C18-aminoalkohol) in ceramida ter njunih derivatov, sfingomielina in glikosfingolipidov.

Sfingozin-1-fosfat (S1P)

S1P se sprošča ob aktivaciji trombocitov, kjer se tudi sintetizira (+ monociti, mastociti).Vpliva na proliferacijo, diferenciacijo, prepustnost žil, angiogenezo, apoptozo.

EDGR: endothelial differentiationG-protein-coupled receptors

(also binds lysoPL)(S1PR)

PDGF=platelet-derived growth factor

S1PR

(S1PR)

Lipids in Cell SignalingSIGMA-ALDRICHEikozanoidi in signalizacija

Sproščanje arahidonske kisline s hidrolizo PL. Mesta delovanja fosfolipaz A2 (PLA2) in

fosfolipaz C (PLC) na PL.

Poti sproščanja arahidonske kislines hidrolizo fosfolipidov

“Ciklična pot” metabolizma AASinteza prostanoidov

“Linearna pot” metabolizma AA

Eikozanoidi delujejo kot hormoni

Trenutno je znanih 9 GPCR, na katere se vežejo eikozanoidi. Poleg tega nekateri eikozanoidi aktivirajo tudi jedrne receptorje, ki

potem z regulirajo izražanje specifičnih genov. Na ta način sodelujejo pri nadzoru razvoja, homeostaze in metabolizma organizma.

Kristalna struktura jedrnega receptorja PPAR-γ v kompleksu z DNA

Eico-zanoid Glavna mesta nastanka Glavne biološke aktivnosti

PGD2 mast cells inhibits platelet and leukocyte aggregation, decreases T-cell proliferation and lymphocyte migrationand secretion of IL-1α and IL-2; induces vasodilation and production of cAMP

PGE2 kidney, spleen, heart

increases vasodilation and cAMP production, enhancement of the effects of bradykinin and histamine, induction of uterine contractions and of platelet aggregation, maintaining the open passageway of the fetal ductus arteriosus; decreases T-cell proliferation and lymphocyte migrationand secretion of IL-1α and IL-2

PGF2a kidney, spleen, heart increases vasoconstriction, bronchoconstriction and smooth muscle contraction

PGH2 - precursor to thromboxanes A2 and B2, induction of platelet aggregation and vasoconstriction

PGI2 heart, vascular endothelial cells inhibits platelet and leukocyte aggregation, decreases T-cell proliferation and lymphocyte migrationand secretion of IL-1α and IL-2; induces vasodilation and production of cAMP

TXA2 Platelets induces platelet aggregation, vasoconstriction, lymphocyte proliferation and bronchoconstriction

TXB2 Platelets induces vasoconstriction

LTB4monocytes, basophils, neutrophils, eosinophils, mast cells, epithelial cells

induces leukocyte chemotaxis and aggregation, vascular permeability, T-cell proliferation and secretion of INF- γ, IL-1 and IL-2

LTC4

monocytes and alveolar macrophages, basophils, eosinophils, mast cells, epithelial cells

component of SRS-A, induces vasodilation, vascular permeability and bronchoconstriction and secretion of INF- γ

LTD4monocytes and alveolar macrophages, eosinophils, mast cells, epithelial cells

predominant component of SRS-A, induces vasodilation, vascular permeability and bronchoconstriction and secretion of INF-γ

LTE4 mast cells and basophils component of SRS-A, induces vasodilation and bronchoconstriction

Nekateri procesi, ki jih regulirajo eikozanoidi

Corticosteroids

Kristalna struktura ovčje PGH sintaze (tudi COX) v kompleksu z NSAID flurbiprofenom(nesteroidnim anti-inflamatorikom). PGHS je homodimerni monotopni membranski protein v membrani ER.

Inhibicija PGHS (COX-I ali COX-II) z aspirinom (NSAID).

Derivati holesterola in signalizacija

http://www.mmi.mcgill.ca/mmimediasampler2002/

Prehajanje malih hidrofobnih hormonov skozi membrane do znotrajceličnih receptorjev.

Nekateri procesi, ki jih regulirajo

Progestogens: maintain pregnancy (pro-gestational), also present at other phases of the estrous and menstrual cycles.

Androgens: stimulate or control the development and maintenance of male characteristics in vertebrates (activity of the male sex organs,

development of male secondary sex characteristics).

Estrogens: primary female sex hormones.

Glucocorticoids: regulate glucose metabolism, turn immune activity down(reduce inflamation, allergies, asthma, autoimmune diseases

and sepsis. Anti-cancer).

Mineralocorticoids: influence salt and water balances(active reabsorption of Na+, secretion of K+ and H+,

passive absorbtion of water).

Seminarska naloga

KAJDIČ SAŠA

Modifikacije proteinov z lipidi in njihov fiziološki pomen