Capitolo 2: Biosintesi dei lipidi

Ruoli dei lipidi• Conservazione energia• Costituenti membrane cellulari• Pigmenti (retinale, carotene)• Cofattori (vitamina K)• Detergenti (sali biliari)• Trasportatori• Ormoni (derivati della vitamina D; sessuali)• Messagi intra- o extracellulari• Ancore per proteine di membrane

Sistema navetta per il trasportodei gruppi acetilici dai mitocondri al citosol

4

citrato liasi

piruvato

ossalacetato

citosol

citrato sintasi

piruvato

glucoso

acetil-CoA

CoA-SH

citrato

citrato

acetil-CoACoA-SHsintesi degli acidi grassi

ATPADP + Pi

ossalacetato

mitocondrio

aminoacidi acetato

etanoloacetaldeide

trasp. citrato

Sintesi degli acidi grassi:

5

CH 3 CO

S-CoA

acetil-CoA

+ 2CH

ossalacetato

CO

COO-

COO -

citratosintasi

CoA-SHH O2

2CH

citrato

CHO

COO-

COO -2CH

COO -

CH 3 CO

S-CoA

acetil-CoA

+

COO

2CH

ossalacetato

CO

COO-

-

citratoliasi

ATP ADP + Pi

2CH

citrato

CHO

COO-

COO -2CH

COO -

HS-CoA+

6

citrato liasi

ossalacetato

citosol

citrato sintasi

acetil-CoA

CoA-SH

citrato

citrato

acetil-CoACoA-SHsintesi degli acidi grassi

ATPADP + Pi

ossalacetato malato

NADH + H+ NAD+ NADP+ NADPH + H+

CO2

mitocondrio

piruvato

malDH

enzima malico

malato piruvato

NAD+

NADH + H+

ATPADP + Pi

CO2

malDH

piruvato carbossilasi

piruvato

piruvato

glucoso

aminoacidi acetato

etanoloacetaldeide

trasp. citrato trasp. mal/αKglu trasp. piruvato

7

L-malato

C

COO-

CH

COO-

HO

malatodeidrogenasi

NAD + NAD H H+

H

2

+

2CH

ossalacetato

C O

COO-

COO-

L-malato

C

COO-

CH

COO-

HHO

enzimamalico

NADP + NADPH +

2

H+

3CH

piruvato

C O

COO-CO2

21 | 8Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014

Produzione di NADPH

9

acetil-CoAcarbossilasi

acetilcoenzima A

S-CoA

biotina

CO2 ATP C

CH

O

2

C

O O

S-CoA

CH

O

3

C

ADP + Pi

malonilcoenzima A(ACC)

Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 1:

10

Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 2:

11

Acido grasso sintasi:

KS

MAT

DH ER

KR

TE

ACP

SH

SH

SH

SH

fosfopanteteina

β-chetoacilCoA sintasi (KS) malonil/acetil-CoA ACP transferasi (MAT)β-idrossiacil-ACP deidratasi (DH) enoil-ACP reduttasi (ER)β-chetoacil-ACP reduttasi (KR) tioesterasi (TE)acyl carrier protein (ACP)

12

Coenzima A

CH2O

OH

HHH H

O

N N

NN

NH2

OP

O

O

OCH2 P

O

O

O

OP

O

O

C

CH3

CH3

C

OH

H

C

O

N

H

CH2CH2C

O

N

H

CH2CH2HS

fosfopanteteina

CH2OCH2 P

O

O

OC

CH3

CH3

C

OH

H

C

O

N

H

CH2CH2C

O

N

H

CH2CH2HS Ser ACP

acido pantotenico

La proteina trasportatrice di acili (ACP):Il gruppo prostetico è la 4’-fosfopanteteinalegata covalentemente al gruppo ossidrilicodi un residuo di Ser dell’ACP. Il suo gruppo SHè il sito di ingresso dei gruppi malonilicidurante la sintesi degli acidi grassi.

14D-β-idrossiacil-ACP

MAT

KS

KR

DH

ER

ACP

15

H

MAT

Sequenza degli eventi durante la sintesi di un acido grasso

17

Sintesi del palmitato

18

CH3CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

1. acetil-CoA

2. malonil-CoA

3. malonil-CoA

4. malonil-CoA

CH

O

2

C

S

SH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

5. malonil-CoA

6. malonil-CoA

7. malonil-CoA

8. malonil-CoA

CH3CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH

O

2

C

OH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

SH

SH

H2O

tioesterasi(TE)

19

Richiesta energetica per la biosintesi del palmitato:

8 acetil-CoA

16 ATP (sistema navette per il trasporto dei gruppi acetilici dai mitocondri al citosol, citrato liasi e piruvato carbossilasi)

7 ATP (acetil-CoA carbossilasi) 14 NADPH

Localizzazione subcellulare del metabolismo lipidico

21

acetil-CoA carbossilasi (monomero)

Regolazione della sintesi degli acidi grassi

22

Regolazione della fosfofruttocinasi-1: modificazione del flusso degli atomi di C attraverso la glicolisi

23

Elongasi del RE:

palmitoil-CoA stearoil-CoA + CO2

2 NADPH + 2 H+ 2 NADP+

malonil-CoA CoA

palmitoil-CoA stearoil-CoA

2 NAD(P)H + 2 H+ 2 NAD(P)+

acetil-CoA CoA

Elongasi mitocondriale:

24

Desaturasi (ret. endopl.):

9 desaturasi: indotta da insulina, repressa da PUFA, glucagone e adrenalina

CH2 C

O

(CH2CH3 CH2 S-CoA

NAD(P)H + H+

NAD(P)+

)n (CH2)m

CH C

O

(CH2CH3 CH S-CoA)n (CH2)m

2 cit. b5

(Fe 2+)

2 cit. b5

(Fe 3+)

cit. b5 reduttasi

FAD

FADH2

acil-CoAdesaturasi

O2

O22 H

25

(diomo-γ-linolenic acid)

Ulteriori insaturazioni nell’uomo dopo il 9:4 desaturasi5 desaturasi6 desaturasi

N:B: in tutti i passaggi qui indicati l’acido grasso è legato al coenzima A, e non è libero come appare qui, per semplicità di descrizione.

Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-9:

Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-6:

Biosintesi dell’arachidonato:

Formazione degli eicosanoidi:

Agiscono a concentrazioni molto basse e sono coinvolti nella produzione di dolore e febbree nella regolazione della pressione sanguina, della coagulazione del sangue e della riproduzione.

Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-3:

EPA

DPA

DHA

Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3

• Secondo le fonti LARN (Livelli di Assunzione Raccomandata di Nutrienti per la popolazione italiana), nel nostro Paese il rapporto tra omega 6 ed omega 3 è di circa 13:1, che corrisponde ad una percentuale energetica complessiva di circa il 6% del consumo calorico quotidiano.

• Mentre la razione raccomandata di omega 6 per l'adulto dovrebbe essere l'1-2% delle calorie totali giornaliere, e quella di omega 3 circa lo 0,2-0,5% - la popolazione italiana introduce circa il 5,54% di omega 6 e lo 0,46% di omega 3.

• Interventi dietetici sono:– Riduzione drastica dell'apporto di omega 6 (in particolare dell'acido linoleico) contenuto

nei semi di girasole, nel germe di grano, nel sesamo, nelle noci, nei semi di soia, nel mais, nelle olive, quindi nei relativi oli.

– Aumento significativo dell'apporto di omega 3 (acidi grassi alfa linolenico, eicosapentaenoico e docosaesanoico), le cui fonti alimentari sono: oli e carni del pesce azzurro (ricchi soprattutto in eicosapentaenoico e docosaesanoico), semi di Chia, del kiwi, di Perilla, di lino, di mirtillo rosso; noci e olio di noci, olio di canapa, olio di lino, olio di colza, olio di canola e olio di soia (ricchi soprattutto di alfa-linolenico).

Rapporto Ω6/Ω3 in alcuni oli di uso comune

Olio di semi di lino 1:4

Olio di colza 2:1

Olio di canapa 3:1

Olio di soia 8:1

Olio di oliva 9:1

Olio di germe di grano 10:1

Olio di arachidi 62:1

Olio di girasole 71:1

Perché è determinante correggere il bilancio degli acidi grassi essenziali nel mantenimento dello stato di salute?

Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3 favorisce:

•l'omeostasi della lipidemia

•la regolazione della pressione arteriosa

•GARANTISCE l'equilibrio degli EICOSANOIDI endogeni.

Gli omega 3 sono precursori degli eicosanoidi tipo PG1 e PG3, pertanto svolgono una funzione antiaggregante, vasoprotettiva ed antitrombotica; al contrario, gli omega 6 sono anche precursori degli eicosanoidi PG2, che si avvalgono di capacità pro infiammatorie e pro trombotiche.

TUTTI gli eicosanoidi (PG1, PG2 e PG3) sono molecole essenziali al corretto funzionamento dell'organismo; tuttavia, la tendenza all'infiammazione CRONICA (potenzialmente aggravata dall'eccesso di omega 6) rappresenta un importante fattore di rischio per le malattie autoimmuni (artrite reumatoide, retto-colite ulcerosa, morbo di Crohn, ecc.) e può aggravare alcune patologie metaboliche pre-esistenti incidendo sul rischio cardiovascolare.

35

Biosintesi dei triacilgliceroli:

36

• endogenous synthesis• NEFA-albumin• lipoproteins (chylomicrons, VLDL)

insulin

glucagon

37

38

39triacylglycerol cycle: continuous recycling in both hepatocyte and adipocyte, both after a meal and during fasting

VLDL

albumin

DAP DAP

40

Glyceroneogenesis:(adipocyte and hepatocyte)

41

Randle Cycle

21 | 42Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014

Legame della testa polare dei glicerofosfolipidi

43

phosphatidic acid pathway salvage pathway

44

colinacinasi

ATP

ADP

N

CH3

CH3

CH3CH2 CH2HO

colina

O P

O

N

CH3

CH3

CH3CH2 CH2O

O

fosfocolina

fosfatidilcolina (1):(apporto adeguato di colina: circa 500 mg)

45

PPi

O P

O

N

CH3

CH3

CH3CH2 CH2O

O

fosfocolina

CTP colinacitidiltransferasi

CTP

O P

O

N

CH3

CH3

CH3CH2 CH2O

O

citidindifosfocolina (CDPcolina)

O P

O

O

riboso

citosina

fosfatidilcolina (2):

46

O P

O

N

CH3

CH3

CH3CH2 CH2O

O

citidindifosfocolina (CDPcolina)

O P

O

O

riboso

citosina

C H

H C2 O

H C2 O C

O

P

OOC

O

N

CH3

CH3

CH3CH2 CH2O

O

fosfatidilcolina

fosfocolinatransferasi

diacilglicerolo

CMP

fosfatidilcolina (3):

47

fosfatidiletanolamina (1):

colinacinasi

ATP

ADP

NH3CH2 CH2HO

etanolamina

O P

O

CH2 CH2O

O fosfoetanolamina

NH3

48

fosfatidiletanolamina (2):

PPi

O P

O

CH2 CH2O

O fosfoetanolamina

CTP etanolaminacitidiltransferasi

CTP

O P

O

CH2 CH2O

O

citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina)

O P

O

O

riboso

citosina

NH3

NH3

49

fosfatidiletanolamina (3):

O P

O

CH2 CH2O

O

citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina)

O P

O

O

riboso

citosina

C H

H C2 O

H C2 O C

O

P

OOC

O

CH2 CH2O

O

fosfatidiletanolamina

fosfoetanolaminatransferasi

diacilglicerolo

CMP

NH3

NH3

50

PSS = phosphatidylserine synthase

51

52

liver only (S-adenosilmetionina)

(lecitina)

53

Sintesi fosfatidilinositolo:

glucoso-6-Pinositolo-1-P

54

Sintesi fosfatidilglicerolo:

55

Sintesi cardiolipina:

56

Fosfatidilglicerolo e cardiolipina si trovano nella membrana dei batteri e nella membrana mitocondriale interna degli eucarioti.

Il fosfatidilglicerolo si trova anche nel surfattante polmonare, insieme alla fosfatidilcolina e alla dipalmitoillecitina.

La cardiolipina è un fosfogliceride umano riconosciuto come antigene dal T. pallidum (test di Wassermann per la diagnosi di sifilide).

57

58

59

rimaneggiamento:

C H

H C2 O

H C2 O C

O

P

OOC

O

N

CH3

CH3

CH3CH2 CH2O

O

PLA1

PLA2

PLC PLD

60

rimaneggiamento:

61synthesis in peroxisomes

62

63

PAF:• stimolazione dell'aggregazione piastrinica• vasodilatazione e vasopermeabilizzazione• riduzione della pressione arteriosa e della gittata cardiaca• attivazione leucocitaria e stimolo alla chemiotassi leucocitaria• stimolazione della contrazione della muscolatura liscia uterina,

bronchiale e intestinale

ruolo importante nelle reazioni di ipersensibilità, nelle reazioni infiammatorie acute e nello shock anafilattico

21 | 64Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014

Biosintesi degli sfingolipidi

65

66

67

Lipid storage diseases or sphingolipidoses: