La sindrome plurimetabolica: inquadramento clinico e

trattamento

MARIO CORDONI, GIOVANNI MICHELI*U.O Cardiologia – UTIC Ospedale Villamarina Piombino

*Progetto Elba di telecardiologia

• Il ns. sistema metabolico è quello dell’uomo primitivo che Il ns. sistema metabolico è quello dell’uomo primitivo che mangiava irregolarmente (= quando il cibo era disponibile) mangiava irregolarmente (= quando il cibo era disponibile)

• Il metabolismo si è quindi evoluto nel senso di Il metabolismo si è quindi evoluto nel senso di immagazzinare più scorte possibile immagazzinare più scorte possibile

(Thrifty = parsimonioso)(Thrifty = parsimonioso)

• La sindrome metabolica ne è la diretta conseguenza: … La sindrome metabolica ne è la diretta conseguenza: … eccesso di cibi raffinati e privi di scorie causano reazioni eccesso di cibi raffinati e privi di scorie causano reazioni metaboliche intense come i picchi di insulinemia … non metaboliche intense come i picchi di insulinemia … non siamo abituati a questi “eccessi di guadagno” siamo abituati a questi “eccessi di guadagno”

• Mc Kully KS. The significance of wheat in the Dakota territory, human evolution, civilization, and Mc Kully KS. The significance of wheat in the Dakota territory, human evolution, civilization, and degenerative diseases. Persp Biol Med 2001;44:52-61degenerative diseases. Persp Biol Med 2001;44:52-61

2001: THRIFTY GENOTYPE 2001: THRIFTY GENOTYPE (genotipo Parsimonioso)(genotipo Parsimonioso)

L’evoluzione della specie

DistribuzioneViscerale di Adipe:Normale vs Diabetes Tipo 2

Normale Diabete Tipo 2

Origini della S.metabolica

1947: J. Vague “obesità diabetogena”

1966: Camus “trisindrome metabolica”

1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica

1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza)

1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica (in quanto non c’erano dati sufficienti ad ipotizzare la IR alla base di tutte le alterazioni)

2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) ri-definisce la MS e la identifica come target secondario nella riduzione del rischio cardiovascolare, al di là della riduzione del C-LDL

Evoluzione negli anni della definizione di

Sindrome Metabolica Kylin Vague Reaven Williams Kaplan Descovich

1920 1947 1988 1988 1989 1993

Obesità intraddominale

Insulino-resistenza/ diabete

TG

VLDL

HDL-CT

Ipertensione

Ipercoagulabiltà

UR

Insulino Resistenza: Difetto Centrale della Sindrome

Metabolica

InsulinoResistenza

Dislipidemia Obesità

IpertensioneDisfibrinolisi

Iperglicemia

DisfunzioneEndoteliale

MalattiaMacrovascolare

IntolleranzaAl Glucosio

Adapted from McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718; Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

Definition of metabolic syndrome

• Clustering of risk factors for CVD (high BP, lower HDL, high triglicerides, high plasma glucose levels, obesity)

• MS has been also defined as:– Sindrome X– Insulin-resistance syndrome– The “deadly quartet”

Obesità Viscerale

Ipertrigliceridemia

Basso HDL-C

LDL piccole, dense

Ipertensione

Iperglicemia/Diabete

Ipercoagulabilità

Acido Urico

SindromeSindromeMetabolicaMetabolicaSindromeSindrome

MetabolicaMetabolica AterosclerosiAterosclerosiAterosclerosiAterosclerosi

Sindrome plurimetabolica e aterosclerosi

Trattamento

Resine

Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: 539-553, 1998Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: 539-553, 1998NCEP-ATP III; Circulation 106: 3143-3421, 2002NCEP-ATP III; Circulation 106: 3143-3421, 2002Einhorn D et al., Endocr Pract 9: 237-252, 2003Einhorn D et al., Endocr Pract 9: 237-252, 2003

Balkau B et al., Diabetes Metab 28: 364-376, 2002Balkau B et al., Diabetes Metab 28: 364-376, 2002

Sindrome Metabolica

WHOWHO NCEPATP IIINCEPATP III

AACEAACE EGIREGIR

Trattamento

Resine

Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: 539-553, 1998

WHOWHO

Obesità viscerale BMI >30 kg/m2 e/o Maschi: rapporto vita/fianchi >0.90 Femmine: rapporto vita/fianchi >0.85

Trigliceridi e/o ≥150 mg/dl

Colesterolo HDL Maschi: <35 mg/dl Femmine: <39 mg/dl

Pressione arteriosa ≥140 mmHg o ≥90 mmHg o trattamento con anti-ipertensivi

Albuminuria ≥20 µg/min o ≥30 mg/g Cr

Diabete tipo 2 o insulino-resistenza

e ≥2 dei seguenti criteri

Trattamento

Resine

NCEP-ATP III; Circulation 106: 3143-3421, 2002

NCEPATP IIINCEPATP III

Obesità viscerale Maschi: circonferenza vita ≥102 cm Femmine: circonferenza alla vita ≥88 cm

Trigliceridi ≥150 mg/dl

Colesterolo HDL Maschi: <40 mg/dl Femmine: <50 mg/dl

Pressione arteriosa ≥130/85 mmHg

Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl

≥3 dei seguenti criteri

Grundy SM et al., Circulation 109: 433-438, 2004

Trattamento

Resine

IDFIDF

Alberti KGMM et al., Lancet 366: 1059-1061, 2005

Trattamento

Resine

Trigliceridi ³ 150 mg/dl o trattamento specifico

Colesterolo HDL Maschi: <40 mg/dlFemmine: <50 mg/dl

Pressione arteriosa ³ 130/85 mmHg o trattamento oprecedente diagnosi di ipertensione

Glicemia a digiuno

³ 100 mg/dl o pregressa diagnosi didiabete tipo 2 *

* se glicemia ³ 100 mg/dl, lÕOGTT ¸ fortementeraccomandato, ma non necessario per definirela presenza della sindrome

Obesità centrale (circonferenza alla vita etnia specifica:EUROPEI: Maschi: ≥94 cm

Femmine ≥88 cm

≥2 dei seguenti criteri

IDFIDF

Prevalenza della sindrome metabolica secondo il NCEP nello studio NHANES III

Ford ES et al. JAMA 2002;287:356-359.

00

1010

2020

3030

4040

5050

40–49

Pre

vale

nza,

Pre

vale

nza,

%%

20–70+Età in Età in annianni

20–29 30–39 50–59 60–69 70

UominiUomini

DonneDonne

24%24%23%23%

8814 adulti USA 8814 adulti USA ≥ 20 ≥ 20 annianni

Brisighella Heart StudyMetabolic syndrome prevalence by age class

(Survey 2004)

8,7

3,6

19,4

16,0

35,4

22,5

34,9

39,3

25,6

33,9

27,628,2

0

10

20

30

40

50

% o

f su

bjec

ts

<40 40-49 50-59 60-69 >69 All

Age group (years)

menwomen

C.Borghi, Dormi A, 2005

Population-based observational study in 1209 men in the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor StudyKuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study

Lakka H-M, et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.

Coronary Heart Disease Morality

Cardiovascular Disease Morality

All-Cause Mortality

Cum

ula

tive H

aza

rd

(%)

20

15

10

5

0

0 2 4 6 8 1012 0 2 4 6 8 1012 0 2 4 6 8 1012Follow-up (y)

RR (95% CI): 3.55 (1.96–6.43) RR (95% CI): 2.43 (1.64–3.61)RR (95% CI): 3.77 (1.74–8.17)

Metabolic syndrome present Metabolic syndrome absent

Adverse Prognostic Implications of Metabolic Syndrome

Trevisan M et al., Am J Epidemiol 148: 958-966, 1998Wilson PW et al., Arch Intern Med 159: 1104-1109, 1999

Isomaa B et al., Diabetes Care 24: 683-689, 2001Lakka H-M et al., JAMA 288: 2709-2716, 2002

McNeill AM et al., American Heart Association 2002Hu G et al., Arch Intern Med 164: 1066-1076, 2004Resnik HE et al., Diabetes Care 26: 861-867, 2003

Ridker PM et al., Circulation 107: 391-397, 2003Ford ES; Atherosclerosis 173: 309-314, 2004

Metabolic Syndrome is associated with a significant increased risk of all cause mortality and CVD morbidity and mortality

Risk Factors & Life Expectancy Study

Framingham Offspring Study

Kuopio Ischemic Heart Disease Study

Botnia Study

ARIC Study DECODE Study

NHANES II Mortality Study

Strong Heart Study

Women’s Health Study

YES

NO

“Take home message”

La presenza di SM incrementa in maniera significativa il rischio CV (soprattutto coronarico) in maniera proporzionale al numero di fattori di rischio presenti e con modalità additive all’impatto dei fattori di rischio prevalenti.

Ciò implica la necessità di intervenire nei confronti della SM con modalità finalizzate alla correzione dei fattori di rischio prevalenti ed associati.

Come trattare il paziente con sindrome metabolica?

•Non esistono LG specifiche

•Le informazioni derivano da LG dedicate all’approccio a specifici fattori di rischio (es.HBP, Dislipidemie)

Sindrome metabolica e rischio CV

Soggetti con s.metabolica in assenza di un fattore di rischio codificato e prevalente

Pazienti con fattore(i) di rischio prevalente associata a s.metabolica

Clinical Guidelines and management of patients with

metabolic syndrome

Lifestyle modifications

Lifestyle changes

Lifestyle measures should be instituted whenever appropriate in all patients, including subjects with high normal BP and patients who require drug treatment. The purpose is to lower BP and to control other risk factors and clinical conditions present.

The lifestyle measures that should be considered, are: smoking cessation weight reduction reduction of excessive alcohol intake; physical exercise reduction of salt intake increase in fruit and vegetable intake and decrease in saturated and total fat intake.

ESH-ESC Guidelines, J Hypertens 2007

Effect of lifestyle changes in patients with metabolic

syndrome Improve insulin sensitivityReduce the body weight and the visceral fatReduce BPImprove lipid profilePrevent or delay the onset of diabetes

Clinical Guidelines and management of patients with

metabolic syndrome

Lifestyle modifications Drug treatment (?)

Drug affecting the metabolic syndrome

• Statins• Metformin • Thiazolidinediones

(TZDs) • RAS inhibitors

Effects of antihypertensive drugs on metabolic profile. (Guidelines ESH-ESC

2007)Drug C-Tot C-HDL TG Glucose Insulin-

sensitivity

Diuretics =ß-blockers

= = * *

ACE-I =/ = = =CCB’s = = = = =/ARB’s = = = =-blockers

=* No carvedilol, nebivolol

Mechanisms responsible for the favorable effects of RAS inhibitors

(ARB’s, ACEI) in patients with metabolic syndrome

Inhibition of the negative effects of angio-II on BP and glucose metabolism.

Activation of PPAR-γ receptors

Are the antidiabetic effects of all ARBs the same ?

Question:

Answer:

No

One ARB in particular, telmisartan, may have a special capacity to treat the metabolic syndrome and prevent both diabetes and atherosclerosis through a mechanism that goes beyond just angiotensin receptor blockade

- Two Classes of ARBs -

Ordinary ARBsOrdinary ARBs Bifunctional ARBsBifunctional ARBs

Block Ang II receptorBlock Ang II receptor Block Ang II receptorBlock Ang II receptor

Activate PPARActivate PPAR+

Copies of LosartanCopies of Losartan TelmisartanTelmisartan

2

4

6

8

10

12

14

16

Eprosartan Irbesartan Valsartan Candesartan Telmisartan

Fold activation

Olmesartan

5 micromolar

Ability of Different ARBs To Activate PPAR (S.C. Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 2004)

METFORMINA

• Unico antidiabetico orale tipo biguanide ancora in uso.

• Riduce la produzione di glucosio (gluconeogenesi) a livello epatico.

• Migliora la trasformazione del glucosio (nel sangue) da parte di cellule muscolari e adipociti.

• Migliora la ridotta sensibilità per l’insulina nel diabete mellito tipo 2, con meccanismo diverso da quello dei glutationi, che agiscono sul recettore attivato da PPARgamma.

PPARPPAR

A intracellular receptor that is a A intracellular receptor that is a provenproven therapeutic target in the treatment of therapeutic target in the treatment of insulin resistance, diabetes, and the insulin resistance, diabetes, and the

metabolic syndromemetabolic syndrome

Peroxisome proliferator activated receptor - Peroxisome proliferator activated receptor -

gammagamma

Metabolic and hemodynamic effects of PPARγ

PPAR Activators Approved for the Treatment of Type 2 Diabetes

Fatty Acids/TriglyceridesInsulin Sensitivity

Actos®(Lilly/Takeda)

(Avandia® - GSK)