La diagnosi differenziale delle demenze

Cause di demenza organica

Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti Studio longitudinale di Lund (1992) - DAT: demenza tipo Alzheimer

McKeith et al, Neurology 1996; 47: 1113-24

42%

12%

26% 9% 3%

8%

DAT

Miste (DAT + demenza

vascolare)

Demenza vascolare

Degenerazioni fronto-

temporali non-DAT (incl.

morbo di Pick 1%)

Encefaliti (incl. morbo di

Creutzfeldt-Jacob)

Altre demenze (incl. tumori

1%)

Compromissione

funzionale

* IADL

* ADL

Declino cognitivo * Perdita di memoria

* Disorientamento

temporale e

spaziale

* Afasia

* Aprassia

* Agnosia

* Difficoltà delle

funzioni esecutive

Disturbi del

comportamento * Oscillazioni dell’umore

* Alterazioni della

personalità

* Psicosi

* Agitazione

* Wandering

* Sintomi

neurovegetativi

Demenza

Quadro clinico

Demenze

-Problematiche-

• Malattie complesse (geni+ambiente)

• Eterogeneità /variabilità

(esordio-durata- evoluzione)

• Diagnosi complessa e comunque probabilistica (100% solo autoptica)

• Overlapping sintomatologico

1) Identification of a

Dementia

Syndrome

2) Exclusion of Other

Etiologies

3) Classification

Dementia Diagnosis: A Three-Step Process

Criteri DSM-IV per la diagnosi di demenza tipo Alzheimer

• A. Sviluppo di deficit cognitivi multipli, manifestati da entrambe le condizioni seguenti:

• 1) deficit della memoria (compromissione della capacità di apprendere nuove

informazioni o di ricordare informazioni già acquisite)

• 2) una (o più) delle seguenti alterazioni cognitive: afasia, aprassia, agnosia, disturbo

delle funzioni esecutive

• B. Ciascuno dei deficit cognitivi dei Criteri A1 e A2 causa una compromissione

significativa del funzionamento sociale o lavorativo, e rappresenta un significativo declino

rispetto a un precedente livello di funzionamento.

• C. Il decorso è caratterizzato da insorgenza graduale e declino continuo delle facoltà

cognitive

Criteri DSM-IV per la diagnosi di demenza vascolare

Criteri DSM-IV per la diagnosi di demenza dovuta ad altre condizioni mediche generali

I. Criteri NINCDS-ADRDA 1984

malattia di Alzheimer probabile

Demenza stabilita dall’esame clinico e documentata da MMSE, Blessed Dementia Scale, o da esami similari, e confermata da test neuropsicologici

Deficit di due o più aree cognitive

Decadimento progressivo della memoria e di altre funzioni cognitive

Assenza di disturbi della coscienza

Esordio tra i 40 e i 90 anni, più spesso dopo i 65

Assenza di patologie sistemiche o di altre malattie cerebrali responsabili di deficit cognitivi e mnesici progressivi

Deterioramento progressivo di funzioni cognitive specifiche, quali il linguaggio (afasia), la gestualità (aprassia), e la percezione (agnosia)

Compromissione delle attività quotidiane e alterazione dei “pattern” di comportamento

Familiarità positiva per analoghi disturbi, particolarmente se confermati dal punto di vista neuropatologico

Conferme strumentali di:

normalità dei reperti liquorali standard

normalità o aspecificità dell’EEG

atrofia cerebrale alla TAC con documentata progressione dopo osservazioni seriate

ALZHEIMER’S DISEASE

anni di malattia

Dunque fino ad ora la diagnosi di Malattia di

Alzheimer

in vita

è stata fondamentalmente è stata una diagnosi clinica,

di esclusione e difficilmente PRECOCE……..

E ora?

De Carli C et al Arch Neurol 64:108-115

Onset presentation in M146L FAD patients

Amnestic

Disoriented

Apathetic

Dysexecutive

Neurology 2010

MALATTIA DI

ALZHEIMER

Esordio insidioso-progressione lenta

Disturbi di memoria

Insight presente

Disturbi depressivi

Mascheramento

Aprassia costruttiva

Disorientamento spaziale poi temporale

Aprassia dell’abbigliamento poi ideomotoria

Disturbi del linguaggio

MALATTIA DI ALZHEIMER fase severa

Agnosia

Agitazione psicomotoria

Allucinazioni

Mioclonie

Crisi convulsive epilettiche

Esame neuromotorio

Andatura lenta

ROT vivaci

Segni sovraspinali

Segni extrapiramidali

Storia Naturale

Disturbi

comportamentali

18

Malattia di

Alzheimer

Demenza

frontotemporale

Disturbi

cognitivi

onset onset

19

Frontotemporal Dementia-Behavioral Variant (FTD-BV)

Pick’s Disease (PD)

Semantic Dementia (SD)

Primary Progressive non-fluent aphasia (PPA)

Cortico-Basal Syndrome (CBS)

Progressive Sopranuclear Palsy (PSP)

FTD-MotorNeuron Disease (FTD-MND)

Frontotemporal lobar degeneration

Clinical Entities

Kumar-Singh S. and Van Broeckhoven C. (2007) Frontotemporal Lobar Degeneration:

Current Concepts in the Light of Recent Advances Brain Patho 17:104–113.

Core Features

Brain topography

Clinical syndrome

FTLD

Esordio Insidioso- progressione lenta

Assenza di consapevolezza

Variazioni di Personalità

Appiattimento Emotivo

Perdita di consapevolezza sociale e personale

Disinibizione

Riduzione critica e giudizio

Comportamento Stereotipo

Disturbi di memoria

Riduzione di iniziativa verbale-assenza di linguaggio

Ecolalia - Palilalia

Incontinenza precoce

Irritabilità

Bulimia, Iperoralità

Capacità di orientarsi in ambienti noti

Criteri per la DemenzaFronto-Temporale

L-M group, 1994

Figure 1

• Rates of Psychiatric Diagnosis within each Neurodegenerative Disease

• Percentage of patients given a psychiatric diagnosis for symptoms that eventually led to a ND diagnosis separated by gender. ♂ denotes male

while ♀ denotes female patients. (*=p<0.01; †=p<0.05)

23

Behavioral variant FTD

-Hallmark - • Progressive deterioration in a person’s ability to control or

adjust his or her behavior in different social contexts that

results in the embarrassing, inappropriate social situations

that can be one of the most disturbing facets of FTD.

• The patient typically does not recognize the changes in his

or her own behaviors, nor do they exhibit awareness or

concern for the effect these behaviors have on the people

around them

24

Behavioral symptoms

Hyperoral behaviors

overeating, dietary compulsions, in

which the person restricts himself

to eating only specific foods (or

eating food only from one fast food

restaurant), or attempts to consume

inedible objects. Patients may

consume excessive amounts of

liquids, alcohol and cigarettes.

Stereotyped and/or repetitive

behaviors

…re-reading the same book

multiple times, hand

rubbing and clapping,

humming one tune

repeatedly, or walking to the

same location day after day

25

Personal hygiene habits deteriorate early in the disease progression, as

the person fails to perform everyday tasks of bathing, grooming, and

appropriate dressing.

Hyperactive behavior is exhibited by some patients, and can include

agitation, pacing, wandering, outbursts of frustration, and aggression.

Hypersexual behavior can range from a preoccupation with sexual

jokes to compulsive masturbation.

Impulsive acts can include shoplifting, impulsive buying, and grabbing

food off of another person’s plate

26

Emotional Symptoms

Apathy or indifference toward events and the surrounding environment can be

marked by reduced initiative and lack of motivation.

Lack of insight into the person’s own behavior develops early. The patient

typically does not recognize the changes in his or her own behaviors, nor do

they exhibit awareness or concern for the effect these behaviors have on the

people around them, including loved ones.

Emotional blunting develops early in the course of the disorder, and is

manifested as a loss of emotional warmth, empathy, and sympathy, and

development of what appears to be indifference toward other people, including

loved ones.

Mood changes can be abrupt and frequent

27

Apathy

• Set of behavioural, emotional, and

cognitive features

– Reduced interest and participation in the main

activities of daily life

– Lack of initiative

– Early withdrawal from initiated activities

– Indifference

– Flattening of affect The concept

of apathy lacks

specificity ?

The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 1998;

10:314–319

30 Alzheimer’s disease

28 Frontotemporal dementia

40 Parkinson’s disease

22 Progressive supranuclear palsy

patients

34 Huntington’s disease

Apathy and depression

NPI subscale

scores

The

relationship

of apathy to

depression

varied across

diagnostic

groups

Apathy: PSP > FTD > AD > HD > PD

Apathy is a specific

neuropsychiatric syndrome

that is distinct from depression

Depression: HD > PD > AD > FTD > PSP

1666 1667

1610 1609

1664 1665

16251373

16311969

19713178

3187 5496

5497 5498

2972 3001

2005 2083

1553 1617

5472 5471

5470 5473

5474

71657166

17651764

17661767

17713486

34924387

8302 8301

8322 8299110

9082

8300

82928311

8323 9083

9085

1271 1272

1241 1242 1324

2062 2061

1283

1641 1642

12752045

2749 2869

5572 5573

1323

1343 12823119

3121 2499 2506 25071394 4509

40362871 4514

55715570

5569

55775578

5596 5568 56005599

5601

8 9

33332 2

359 1

207 206

23

14 15

26 22 21

47

24 28

55 56

25 472

476474

16

t negative – Chrom 3 and 9 (linkage)

negative

onset 63.8 +11.6 (40-78)

death 67.0 +10.5 (44-80)

Sintomi nel primo anno

11

10

9

8 8

0

2

4

6

8

10

12

Pazie

nti

Apatia Mancanza di

critica e

giudizio

No

consapevolezza

di malattia

Perdita di

regole

sociali

Disinibizione

Sintomi nel secondo anno

8

10 10

11

0

2

4

6

8

10

Stereotipie e

perseverazioni

Incapacità di

astrazione

Deficit attenzione Rid. iniziativa

verbale

Pazie

nti

Dati Neuropsicologici

Esordio

Riduzione della fluenza verbale

Compromissione funzioni esecutive

Memoria, orientamento e funzioni visuo-spaziali integre

Due anni dopo

Deficit di memoria

Aprassia costruttiva

Deficit di calcolo

Disorientamento spaziale

Fino a quattro anni

Orientamento conservato in ambienti noti

Fase avanzata

Deficit cognitivo plurisettoriale

Mutacismo

c.1145insA

phenocopy

Riepilogo

e

DD 36

37

I BPSD in AD ed FTD

Esiste una specificità dei BPSD

Nella Malattia di Alzheimer

e nella Demenza Frontotemporale ?

39

40

Caratteristiche

comportamentali

I BPSD in AD ed FTD

Esiste una specificità dei BPSD

Nella Malattia di Alzheimer

e nella Demenza Frontotemporale ?

I disturbi del comportamento

(apatia, disinibizione, wandering e bulimia)

caratterizzano la Demenza Frontotemporale fin

dall’esordio.

L’agitazione compare più frequentemente in

corso di MA, durante la fase moderata e severa.

Lewy Body Dementia McKeith et al.1996

• Esordio insidioso, progressione lenta

• Deficit Attentivi;memoria poco colpita;

• Fluttuazione della vigilanza attenzione e capacità cognitive

• Allucinazioni Visive ricche e complesse

• Parkinsonismo

• Altri sintomi-segni

• Cadute / sincopi/lperdita di coscienza

• Sensibilità ai neurolettici (la malattia peggiora)

• Deliri sistematizzati

Caratteristiche di Esclusione

Ictus o segni focali o lesioni alla TC

Altri segni che indicano altre patologie Substantia nigra of DLB patients

Confronto dei principali sintomi nella DLB e nell’AD

Mckeith I.G. Br J Psychiatry 2002; 180:144-147

Demenza Malattia a corpi di Lewy di Alzheimer

100%

75% (45-90)

46% (13-80)

19% (0-45)

38% (12-89)

77%(50-100)

37% (22-50)

61% (0-100)

Demenza

Fluttuazione

Allucinazioni visive

Allucinazioni uditive

Depressione

Parkinsonismo

Cadute

Sensibilità ai neurolettici

100%

12% (5-19)

20% (11-28)

4% (0-13)

16% (12-21)

23% (19-30)

18% (11-24)

15% (0-29)

NINDS – AIREN criteria for the diagnosis of vascular dementia

• I. The criteria for the clinical diagnosis of probable vascular dementia include all of the following:

• Dementia defined by cognitive decline from a previously higher level of functioning and manifested by impairment of memory and of two or more cognitive domains

• Cerebrovascular disease, defined by the presence of focal signs on neurologic examination, such as hemiparesis, lower facial weakness, Babinski sign, sensory deficit, hemianopia, and dysarthria consistent with stroke

• A relationship between the above two disorders, manifested or inferred by the presence of one or more of the following: (a) onset of dementia within 3 months following a recognized stroke; (b) abrupt deterioration in cognitive functions; or fluctuating, stepwise progression of cognitive deficits.

46

Criteri clinici della DemenzaVascolare Sottocorticale (SVD)

Presenza di tutti i seguenti sindrome cognitiva

sia sindrome disesecutiva sia deficit di memoria (può essere lieve)

deterioramento rispetto a un precedente livello di funzionamento, che interferisce con attività complesse, non dovuto agli effetti fisici della sola CVD

•malattia cerebrovascolare (CVD) comprendente

CVD confermata da imaging cerebrale e

presenza o storia di segni neurologici

Roman et al. Lancet Neurology 2002

a

b

Criteri clinici della Demenza Vascolare Sottocorticale

(SVD)

Aspetti complementari

•episodi di lieve coinvolgimento delle vie motorie superiori

•presenza precoce di un disturbo della deambulazione

•storia di instabilità e frequenti cadute non provocate

•sintomi urinari precoci

•disartria, disfagia, segni extrapiramidali (ipocinesia, rigidità)

•sintomi comportamentali e psichici (depressione, ecc.)

Roman et al. Lancet Neurology 2002

a

b

c

d

e

f

Quadro clinico della SVD

Segni neurologici di malattia cerebrovascolare

– Aprassia della marcia

– Disartria

– Tremore

– Rigidità

– Incontinenza o minzione imperiosa

Sindrome cognitiva

– Sindrome disesecutiva

– Deficit mnesico (lieve e prevalente nel richiamo spontaneo)

Roman et al. Lancet Neurology 2002

*Caps = cappucci iperintensi periventricolari; §Halo = aloni iperintensi

Quadro radiologico della SVD

Alterazioni della Sostanza Bianca (SB) tipo Binswanger

Alterazione diffusa della SB periventricolare e del centro semiovale

Caps* di estensione superiore a 10 mm o halo§ a margini irregolari, estesi alla SB profonda, >10 mm

Iperintensità diffusamente confluenti (>25mm) e lacune nella sostanza grigia profonda

Oppure Casi Lacunari

•Lacune multiple (n >5) nella sostanza grigia profonda e alterazioni SB – anche modeste

•Caps* estesi, halo§ irregolari, iperintensità diffusamente confluenti

Roman et al. Lancet Neurology 2002

C.G. A 76

Familiarità per demenza. Dall’età di 56 anni ipertesa. Onset 74 anni con crisi ipertensiva. Apatia, disinteresse, trascuratezza nell’igiene personale, difficoltà di planning, disturbi memoria episodica, Insight presente.

Tal family - proband

T2 MRImultiple infarcts in

white matter • Difficoltà di pianificazione • Stereotipie • Disorientamento spaziale • Allucinazioni visive • Aprassia • Neglect per l’igiene

personale • Incontinenza • Assenza di insight • Afasia sensoriale • Troclea • Mioclono

a) T2 MRI multiple infarcts

in subcortical white matter

b) b amyloide deposits c) Hyperphosphorilated Tau d) ischemic infarcts at

subcortical junction e) Congophilic Angiopathy f) Amiloid Fibrils in a vessel

wall stained by anti b-40

Tal family A713T APP