Demenze con parkinsonismo dalla clinica

alla neuropatologia.

Giorgio Giaccone

Divisione di Neurologia 5 e Neuropatologia

Neuropatologia: indaga le malattie neurologiche

attraverso lo studio della morfologia delle

lesioni del tessuto nervoso.

- diagnosi di certezza

- definizione delle lesioni (caratteristiche

morfologiche, antigeniche, ultrastrutturali,

topografia, entità)

- correlazioni (clinico-patologiche, genotipo-

fenotipo)

- individuazione delle lesioni verso cui dirigere

interventi terapeutici

- conservazione del tessuto nervoso per diversi

tipi di analisi (biochimica, immunoistochimica,

genetica molecolare, altro)

Irina Alafuzoff, Kuopio, Finland

Staging della malattia di Alzheimer

estensione della patologia tau

Stadio IVBraak

Stadio VBraak

Stadio VIBraak

Protein

misfolding

and disease

insolubility, resistance to degradation, tendency to form

structured or amorphous aggregates

random coil

a helix b sheet

α-synuclein PrPtauAb

extracellular extracellularintracellular intracellular

Anziano non dementeMalattia di Alzheimer

Aβ

Nelle malattie neurodegenerative, le alterazioni tissutali precedono i sintomi clinici di molti anni, questo implica che una sottopopolazione di individui anziani non compromessi dal punto di vista cognitivo possano presentare abbondanti depositi di Aβ

Glioblastoma Alzheimer ?????

Neurodegenerative diseases due to protein misfolding and aggregation

ALZHEIMER Ab amyloid

tau NFT (PHF)

HCHWA Dutch/Italian Ab amyloid

FTD, PSP, CBD tau tau inclusions

(neurons, glia)

PD, LBD, MSA a-synuclein Lewy bodies

PRION DISEASES PrPSc diffuse deposits

and amyloid

TauopathiesPrimary

A. Sporadic Frontotemporal dementia (FTD), Pick’s disease Corticobasal degeneration (CBD) Progressive supranuclear palsy (PSP) Dementia with argyrophilic grains (AGD)

B. Familial FTDP-17

Secondary

Alzheimer disease

Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease

Subacute sclerosing panencephalitis

Postencephalitic parkinsonism

Dementia pugilistica

Parkinsonism-Dementia complex of Guam

Diseases with neurofibrillary tangles

(silver impregnation methods)

Tauopathies

(immunoreactivity for

hyperphosphorylated tau)

Disease-associated tau

•Misfolded

•Hyperphosphorylated

•Insoluble

•Protease-resistant

•Assembles into abnormal

filaments

635241

Tau isoforms

AD PSP-CBD Pick

Tau isoforms in Alzheimer disease and primary tauopathies

Tau, R3

Tau, R4

Alzheimer disease

Tau, R3 Tau, R4

CBD - PSP

G389R

R406W

T427M

G335V

G335S

Q336R

V337M

E342V

V363I

K369I

N279K

K280

L284L

N296N

N296H

N296

P301L

P301S

P301T

G303V

S305S

S305N

+3

+11

+12

+13

+14

+16

+19

(+29)

K257T

I260V

L266V

G272V

R5H

R5L

L315R

K317M

S320F

3 4 5 7 9 10 11 12 13Exon 1 2

TAU mutations

corpi di Pick

FTDP-17: mutazione TAU P301L

FTDP-17: mutazione TAU P301L

FTDP-17: mutazione TAU P301L, tau iperfosforilata

FTDP-17: mutazione TAU P301L, tau iperfosforilata

Effects of missense and deletion mutations

decreased ability of tau to interact with microtubule

Van Deerling et al, 2003

The microtubule binding repeat within exon 10 is highlighted in the hatched box. Tau

mutations can alter tau splicing, disrupt tau protein function, or both. The mutations

in the 5' end of intron 10 occur in a region involved in splice regulation; they exert

their effect either by disrupting a putative stem-loop structure or by altering the

binding site of a regulatory protein. This generally leads to the overproduction of

four-repeat tau.

FTDP-17 (exon 10) Pick

Effects of mutations in intron 10

Disrupt the alternative splicing of exon 10

and alters the proportion of 3- and 4-repeat

tau isoforms

4R tau 3R tau

Progressive supranuclar palsy

neurofibrillary degeneration

HE Bodian

Progressive supranuclar palsyultrastructure of NFT

Progressive supranuclar palsy

Antibodies to phosphorylated epitopes of tau

AT8

Progressive supranuclar palsy

tau pathology affects both neurons and glial cells

“tufted” astrocyte

coiled bodies

PSPTau-associated lesions

distribution of

abnormally

phosphorylated

tau in PSP

Richardson’s

syndrome

PSP-P

Esordio precoce con perdita

di equilibrio, cadute frequenti

paralisi dello sguardo

verticale e decadimento

cognitivo. Non responsivo a

L-Dopa

Esordio asimmetrico di

tremore inizialmente

responsivo a L-Dopa

Breve durata di malattia (5.9

anni) e decesso precoce

(72.1)

Maggior durata di malattia

(9.1 anni) e decesso più

tardivo (75.5)

Corticobasal degeneration

• Asymmetrical atrophy

of posterior frontal,

peri-Rolandic and

parietal cortex

• Degeneration of

substantia nigra and

locus coeruleus

• Variable involvement

of globus pallidus,

striatum, thalamus,

subthalamic nucleus,

red nucleus, brain

stem nuclei

AT8

CBD: distribution of abnormal tau

CBD

swollen “achromasic” neurons

in affected areas

HE

Bodian AT8

Corticobasal degeneration

accumulation of abnormal tau involves

cell bodies and processes of both

neurons and glia

Corticobasal degeneration

abnormal tau in cell bodies and

processes of both neurons and glia

Corticobasal degeneration

“astrocytic plaque”

AT8

CASO ATIPICO

Paziente MN

anni 52: esordio con deterioramento cognitivo (apatia,

impoverimento del linguaggio), rallentamento motorio,

ipertono assiale, alterazione della motilità oculare di tipo

sopranucleare

anni 54: quadro extrapiramidale acinetico/rigido

asimmetrico (dx>sx), ROT vivaci, segni di liberazione

frontale, mutismo, scosse miocloniche diffuse, disfagia;

RM: atrofia cortico-sottocorticale diffusa

anni 56: decesso

paziente MN, corteccia cerebrale

paziente MN: AT8 corteccia cerebrale

paziente MN: AT8 sostanza reticolare ponte

paziente MN: AT8 sostanza bianca sottocorticale

Tau, R3 Tau, R4

Paziente MN.

Diagnosi neuropatologica: encefalopatia degenerativa

con deposizione di tau patologica con 4 repeats, con

caratteristiche neuropatologiche atipiche (inclusioni globulari di

tau patologica nelle cellule gliali, marcato coinvolgimento

della sostanza bianca)

G. Giaccone et al

GSS

Parkinsonian syndromes

PSP

CBD

Drugs

Lacunar

state

Wilson’s

disease

rigid form of

HD

a-synucleinopathy

Tauopathy

Other

MSAFTDP

Parkinson’s

disease

NBIA-1

LBD

1A30P A53T

61 95 140

I II III IV V VI VII

NAC

KTKEGV

- - - -

hydrophobic

stretchacidic region71 82

Localization: presynaptic terminals

Function: unknown (Modulation of

synaptic vesicles turnover and synaptic

plasticity?)

A30P and A53T mutations are linked

to typical familial PD, with early

onset and fast progression

α-Synuclein

Parkinson’s disease

Pale bodyLewy bodies

Lewy bodies

and

pale bodies

a-synuclein

LEWY BODIES

Nucleo n vago, α-syn, punctate α-syn IR

a-synuclein

LEWY NEURITES

Dementia with Lewy Bodies

UbiquitinHE

DLB

a-Synuclein

a-synuclein

neocortex

hippocampus

white matter

DLB

Dementia with Lewy Bodiesdistribution of a-synuclein pathology

Three Subgroups:

1. Neocortical predominant type

Levy Bodies in deep cortical layers, often associated with

spongiform changes in layers 1-3.

2. Limbic predominant type

amigdala, enthorhinal and anterior cingulate cortex, bnM

3. Brainstem predominant type

pigmented nuclei and dorsal nucleus of the vagus

Criteri diagnostici DLB

Mc Keith, 1996: iperinclusivi, demenza con LB nel SNC (in

qualsiasi area)

Conseguenza: fino al 60% dei casi di AD soddisfacevano i

criteri patologici della DLB

DLB: concetto fumoso

Clinica del paziente

Esordio 72 anni

Tremore a riposo a livello degli arti di destra

Lenta evoluzione della malattia trattata prima

con dopaminoagonisti poi con L-Dopa

Lenta diffusione agli arti controlaterali

Tardivamente perdita della risposta alla L-

Dopa e iniziale declino cognitivo

Perdita dell’autonomia solo legata ad

instabilità posturale

Genetica

Mutazione LRRK2-G2019S in

eterozigosi

Familiarità: il nonno paterno era affetto

da tremore esordito in tarda età

PARK8: LRRK2 (dardarin)

Several functional domains

Ras/GTPase domains involved in reorganization of the actin cytoskeleton in response to external stimuli, and protein-protein interaction

protein kinase domain of the MAPKKK class

leucine-rich repeat (LRR), associated with diverse functions including substrate binding for ubiquitination

WD40 domain implicated in cytoskeleton assembly

2527 amino acid polypeptide chain encoded by 51 exons

SN LC

SN, tau, regione repeats Grigio periacqueduttale,

AT8, phospho-tau

Tufted astrocytes Coiled bodies

Mutazioni LRRK2

Quadri neuropatologici diversi:

Perdita neuronale, gliosi con pigmento extracellulare nella sostanza nera e/o nel locus coeruleus

Lewy bodies e Lewy neurities nel tronco

Inclusioni formate da proteina tau in cellule neuronali e gliali soprattutto nei nuclei della base e nel tronco

Storia clinica• Uomo di 66 anni (ottobre 04)

• Nulla di rilevante all’anamnesi patologica remota. Non familiarità per malattie neuropsichiatriche.

• Sintomatologia: comparsa di alterazioni del comportamento, quali irascibilità, calo degli interessi e iniziativa, ritiro sociale, riduzione del rendimento lavorativo (macellaio-salumiere: aveva sempre lavorato con passione) e deficit cognitivi quali difficoltà di concentrazione, calcolo, memoria procedurale (non riusciva più a usare i tasti della bilancia della salumeria), memoria a breve termine. Anomie, parafasie. Inoltre: globale rallentamento motorio, calo ponderale.

• Valutazione neurologica e strumentale (dic 04, altra sede):

• MMSE 23,9/30

• RM encefalo: alterazioni di segnale focali, di tipo vascolare, dilatazione corni temporali dei ventricoli, lieve atrofia del mesencefalo

• Studio sistema vegetativo: ipotensione ortostatica asintomatica

• Ipotesi diagnostiche: PSP, Shy-Drager

• Trattamento farmacologico (Levodopa) senza beneficio.

Globale peggioramento → Valutazione neurologica e strumentale (ott

05, altra sede):

Da vari mesi il paziente tende ad assopirsi durante il giorno.

MMSE: 16,2/30

Lieve tremore posturale alle mani, lieve troclea al polso sinistro,

dubbio ipertono plastico a destra, sporadiche mioclonie multifocali

SPECT cerebrale/flusso: normale,

SPECT cerebrale con Ioflupano (DaTSCAN): normale contenuto

dopaminico bilateralmente

EEG: attività rallentata, numerose mioclonie senza correlato elettrico

RM encefalo: alterazioni di segnale focali, di tipo vascolare, nella

sostanza bianca, lieve ipointensità dei putamina (ancora nei limiti di

norma per età).

Diagnosi: decadimento cognitivo a rapida progressione, con mioclono

multifocale e disturbi del sonno.

Valutazione neurologica e strumentale (dic 05, Besta):

Disorientato nel tempo e nello spazio.

Anomie, parafasie, comprensione relativamente conservata.

Deambulazione cautelata, ipodiadococinesia, ipostenia diffusa

simmetrica ai quattro arti, mioclonie bilaterali asimmetriche a riposo e

dopo stimolo.

Esame neuropsicologico: diffusa compromissione delle funzioni

cognitive.

RM encefalo: modeste aspecifiche alterazioni di segnale nella sostanza

bianca periventricolare posteriore sinistra

EEG: discreta organizzazione dell’attività di fondo, anche se un po’

rallentata e instabile, spesso sostituita da attività più lenta con onde

anche di morfologia ripida.

Esame liquor: nella norma parametri chimici e isoelettrofocusing.

14.3.3 negativa, tau 457 pg/ml.

Studio genetico: assenza di mutazioni del gene PRNP,

polimorfismo Metionina/Valina al codone 129

FLAIR

RM Diffusione

Valutazione neurologica e strumentale (gen – febb 06, Besta):

Ulteriore peggioramento della memoria a breve termine, delle

difficoltà di espressione, e dell’attenzione.

Comparsa di allucinazioni visive complesse.

Dorme quasi tutto il giorno, svegliandosi quasi esclusivamente all’ora

dei pasti.

EEG: grave destrutturazione. Attività di fondo rallentata dominata da

componenti posteriori in banda theta. Anomalie lente di morfologia

bi-trifasica ad andamento periodico a periodismo rapido, diffuse

prevalenti in sede posteriore bilateralmente.

Studio polisonnografico notturno con video-registrazione: severissima

disorganizzazione della struttura sonno, associata alla presenza di un

irregolare pattern respiratorio ed alla presenza di movimenti

(mioclonici e più complessi) ad andamento subcontinuo.

L’organizzazione macro-strutturale del sonno appare gravemente

compromessa in quanto manca totalmente la fisiologica alternanza

delle fasi NREM-REM.

Da un punto di vista microstrutturale: assenza delle fisiologiche figure

di sonno come fusi e complessi K.

Nel corso della registrazione: una unica fase attribuibile a sonno NREM

ad onde lente, di 40 min.

Oltre alle mioclonie, sequenze motorie più complesse, talora

semifinalistiche, riconducibile a fenomeni comportamentali, e episodi

di verbalizzazione incomprensibile.

Decesso improvviso durante la notte successiva alla polisonnografia.

Nucleo dorso mediale del talamoCorteccia frontale

Oliva inferiore

Negatività per la PrPres esclude malattie da prioni

Corteccia frontale

Cervelletto

Aβ proteina

corteccia temporale

putamen

Tioflavina S corteccia cerebrale

frontale

occipitale

Tau fosforilata (AT8)

Corteccia frontale

Corteccia entorinale

Locus coeruleus

Locus coeruleus

Alfa-sinucleina

Alfa sinucleina

Sostanza nera

Alfa-sinucleina

Nucleo basale di Meynert

Alfa-sinucleina

Amigdala

Alfa-sinucleina, corteccia cerebrale

frontale temporale

Alfa-sinucleina

Colonne intermedio laterali, midollo toracico

Braak staging della patologia neurofibrillare: stadio I

Braak staging dei Lewy bodies: stadio VI

Alta probabilità che la demenza sia

conseguenza della patologia di tipo corpi di Lewy

McKeith, 2005

La probabilità che la presenza di LB sia causa della demenza è

direttamente proporzionale alla loro entità e inversamente

proporzionale alla severità della concomitante patologia AD-

correlata

- nel 6 - 43% dei casi la patologia da alfa-sinucleina non

segue la progressione rostro-caudale proposta nello schema

di Braak

- non vi è relazione tra stadio di Braak e severità clinica dei

sintomi della malattia di Parkinson

- nel 30 – 55% dei casi con inclusioni alfa-sinucleina

diffuse (stadio V – VI di Braak), non mostravano sintomi

neuropsichiatrici

Stadiazione secondo Braak per i corpi di Lewy nella malattia

di Parkinson:

fasi successive o diversi fenotipi?

Amygdala-predominant DLB

La questione di fondo che rimane aperta in

considerazione della modesta quantità di LB

corticali in certi casi come questo: la demenza è

determinata dalla deposizione di Aβ proteina o

dalla sinucleinopatia o da qualche cos’altro?

Paziente ♀, nata 1956 e deceduta 2002

Familiarità:

•Nonna materna deceduta in età avanzata, con tremori e disturbi

motori ingravescenti.

•Fratello della nonna materna con crisi convulsive, deceduto dopo

prolungato ricovero in ospedale psichiatrico

•Madre deceduta a 60 anni con demenza a rapida evoluzione ed ictus

recidivanti

•Una sorella, maggiore di due anni, affetta da una patologia molto simile

a quella della paziente.

Caso clinico-patologico A1176

età/

ricovero/

diagnosi

sintomatologia esami eseguiti

17 Disturbi comportamentali (aggressività e

perdita di capacità critica)

20 Tremore e disturbo della fonazione

25/Roma/

Sindrome

atassica di ndd

Atassia, tremori, dismetria, parola

scandita

TAC, PEV: normali

27 Episodi di tipo critico con perdita di

coscienza e mioclonie bilaterali agli arti.

28/ Napoli/

“Dissinergia

cerebellare

mioclonica”

Mioclonie d’azione. Nistagmo.

Peggioramento della sindrome cerebellare

e del deterioramento cognitivo. Disartria.

TAC: atrofia cerebrale diffusa

EEG: rallentamento

diffuso

30/Siena/ DCM Numerose crisi miocloniche EMG, Biopsia muscolare,

lattato e piruvato, enzimi

lisosomiali: normali

31/Milano-

Besta/DCM

Peggioramento dei sintomi

cerebellari e delle alterazioni

comportamentali (agitazione

psicomotoria, stereotipie,

labilità emotiva, distraibilità e

aprassia)

RMN: Importante atrofia

corticale e del corpo calloso,

modesta atrofia cerebellare.

Dosaggio acidi organici

urinari, esosaminidasi e

galattosidasi: nella norma.

34/ Milano-

Besta/DCM

Peggioramento della sindrome

cerebellare, delle mioclonie e

del deterioramento cognitivo e

comportamentale.

Test Neuropsicologci:

deterioramento cognitivo di

tipo frontale

34-46/RSA Progressiva perdita del

linguaggio fino al mutismo e

della capacità di deambulare.

Rigidità ai 4 arti e concomitante

scomparsa delle mioclonie.

46 Polmonite “ab ingestis”. Exitus.

GENETICA MOLECOLARE

Escluse

Malattia di Huntington, DPRLA, SCA17

Malattia di Alzheimer (mutazioni PS1, PS2, APP)

FTDP-17

Malattie da prioni

Woelcke GFAP

corteccia cerebrale, GFAP

Corteccia cerebrale, PAS positività del materiale di citoplasmatico

in particolare nei neuroni degli strati III e V

corteccia cerebrale (V strato)

autofluorescenza nel pericario e nei prolungamenti assonali; ubiquitina

250mm 25mmS

Microscopia elettronica.Neurone contenente depositi granulari osmiofili e finger prints

Paziente con deterioramento cognitivo

associato a sindrome extrapiramidale - 2

Abeta proteina tau fosforilata

alfa-sin, bulboalfa-sin, corteccia temporale

phospho-taubulboponte caudato

Diagnosi neuropatologica

Coesistenza di:

- malattia di Alzheimer (degenerazioni neurofibrillari:

stadio IV secondo Braak)

- demenza con corpi di Lewy (stadio V secondo Braak)

- paralisi sopranucleare progressiva