La diagnosi Clinica e Neuropsicologica

dell’Afasia Primaria Progressiva

Dr. Camillo Marra

Dipartimento di Neuroscienze

UCSC - Roma

Definizione di afasia • L’afasia è un disturbo acquisito del linguaggio

causato da un danno cerebrale organico che determina la perdita delle capacità di comunicare

• L’afasia determina la difficoltà a comunicare, ad esprimersi e a comprendere il linguaggio. Il disturbo può colpire le modalità ortografiche e fonologiche. La perdita della comunicazione avviene anche per vie di comunicazioni gestuali

• La perdita comprende le parole ed altri simboli linguistici e può colpire tutte le modalità di comunicazione

• L’afasia non determina e non è provocata da un deficit intellettivo o della memoria.

Schema di Lichteim

B W

C

Linguaggio

parlato -scritto

Linguaggio

udito-letto

(1) afasia nominum Fluente

(2) afasia di Broca Non fluente

(3) afasia di Wernicke Fluente

(4) afasia di conduzione Fluente

(5) afasia globale Non fluente

(6) afasia transcorticale motoria Non fluente

(7) afasia trancorticale sensoriale Fluente

SINDROMI AFASICHE TRADIZIONALI

Definizione di PPA

L’AFASIA PRIMARIA PROGRESSIVA (PPA) è una sindrome

neurologica rara e caratterizzata da aspetti clinici polimorfi che

presentano in comune la perdita del linguaggio che diventa

progressivamente sempre più lento e destrutturato nei suoi

aspetti fonologici, semantici e sintattici e che manifesta i disturbi

sia sul versante fonologico che ortografico.

L’uso di una classificazione della PPA sulla base di una classica

definizione in sindomi afasiche (Broca, Wernicke, etc) non è

convincente nè nell’identificare i pazienti, nè nel predire la

progressione della malattia (George & Mathuranath, 2005)

Polimorfisimo clinico della PPA

Neary, Snowden e coll. agli inizi degli anni 90 distinguono due forme

Progressive non fluent aphasia (PNFA): identifica pazienti con afasia non

fluente e comprensione relativamente conservata

Semantic Dementia: termine già precedentemente introdotto (Warrington,

1975) per identificare soggetti con una prevalente afasia fluente associata

ad una perdita della comprensione e del riconoscimento visivo (anche

associata ad agnosia)

La PPA è stata inizialmente descritta da Mesulam (1982) in una serie di

sei pazienti. La terminologia e la descrizione della patologia ha subito

varie modificazioni nel tempo

Una più completa e recente definizione (Mesulam 2001) descrive la PPA

come un disturbo progressivo del linguaggio che rimane per almeno due

anni limitato alle sole funzioni linguistiche in assenza di una

compromissione delle altre funzioni cognitive e delle abilità funzionali.

Criteri diagnostici della PPA

(modificata da Mesulam e Weintraub, 2008)

Difficoltà nel riconoscere una PPA • Esistono altri disturbi neurologici in cui la perdita del

linguaggio può essere presente ma inclusa in un ampia serie di altri deficit cognitivi progressivi che comprendono la memoria, l’attenzione, l’iniziativa, le capacità visuo-spaziali e il ragionamento. Spesso in questi casi si può osservare anche una compromissione delle funzioni motorie.

• La malattia di Alzheimer, la Creutzfeld-Jakob, e le demenze vascolari sono condizioni cliniche che possono presentarsi con disturbi del linguaggio, queste sono patologie che devono essere poste in DD rispetto alla PPA.

• La diagnosi differenziale può essere difficile e risiedere su una complessa e lunga valutazione che necessita di essere seriata nel tempo.

Caratteristiche demografiche

Non esistono studi di comunità sulla frequenza di PPA. Una stima approssimativa si può dedurre considerando che:

a) La prevalenza di FTD è di circa 2.7–15.0 per 100,000 (Ikejma et al, 2009) mentre l’incidenza annuale di FTD è di circa 2.2–3.5 per 100,000 persone/anno.(Mercy L et al., 2009)

b) Gli studi autoptici riportano che circa il 20-40 % di pazienti portatori di patologia compatibile con FTD avevano PPA.(Forman et al, 2006; Kertesz et al, 2005).

c) La mediana di esordio della patologia da uno studio di 353 FTD (Johnson et al. 2005) tende a porsi alla fine dei 50 anni ma con un largo range dai 25 fino agli 82 anni

d) La sopravvivenza è di 7 anni sebbene la prognosi è altamente variabile, anche in relazione al fenotipo clinico con una durata più breve nella PPA di circa 7 anni, (Xie s., et al 2008)

e) Lieve prevalenza per il genere maschile non vengono descritti fattori di rischio

LPA

Polimorfisimo clinico della PPA

Varie consensus (Gorno Tempini -2004,

2010) hanno portato alla identificazione

fenotipica di tre forme principali:

- Forma agrammatica

(parzialmente sovrapponibile alla PNFA)

- Forma semantica

(parzialmente sovrapponibile alla SD)

- Forma logopenica

(parzialmente sovrapponibile alla PNFA)

Esame neuropsicologico differenziale

L’esame clinico e neuropsicologico è il momento centrale nell’individuazione della PPA e dei sottotipi clinici ed è indirizzato a confermare I criteri diagnostici (Mesulam e Weintraub, 2008).

L’obiettivo dell’esame è duplice

- esclusione della compromissione di altri domini cognitivi (soprattutto memoria)

- identificazione dei sottotipi clinici attraverso l’esame delle funzioni linguistiche: a parte l’anomia

l’esame NPS differenziale si basa sulla esplorazione di:

Fluenza verbale, memoria fonologica

Presenza o assenza di logopenia

Difficoltà di ‘word finding’

Perdità della conoscenza delle parole/concetti/persone

Disturbi di comprensione sintattica

Disturbi nella ripetizione frasi e di parole

Problematiche Esame Neuropsicologico nella PPA

Uso di test che utilizzano intermedio verbale può determinare difficoltà nel valutare correttamente le prestazioni neuropsicologiche anche in test di memoria e ragionamento logico-concettuale (Wicklund et al 2004)

Uso di test che utilizzano meno intermedi verbali dovrebbe essere preferito per monitorare l’integrità delle altre funzioni cognitive

Anche all’interno dell’esame delle funzioni linguistiche è necessario utilizzare test che utilizzano anche intermedio non verbali nell’esaminare la comprensione semantica

Diversa sensibilità ad un compito

concettuale su nomi e su azioni in

pazienti con FTD e SD

PNFA (forma agrammatica) Clinica:

- Linguaggio non fluente con numero di parole minuto ridotte ad 1/3 del normale

- Agrammatismo con omissione di funtori e semplificazione

- Alterazioni della prosodia e della melodia (sindrome dell’accento straniero)

- Errori in linguaggio con sostituzioni e distorsioni fonetiche

- Aprassia del linguaggio

- Mutismo finale

Esame Neuropsicologico (fase iniziale):

- Alterata comprensione grammaticale sia in prove scritte che orali

- Buona comprensione semantica

- Riduzione della fluenza verbale

Obiettività neurologica

- Segni extrapiramidali

- Distonia

- Mioclono

- Ipertonia assiale

- Associazioni malattia del motoneurone

DS – Forma semantica Clinica:

- Ridotta comprensione di parole singole

- Degradazione e semplificazione delle informazioni semantiche

- Word finding’ compromesso

- Uso di parole passe-partout (linguaggio vuoto)

- Comprensione del linguaggio gravemente compromessa

Esame Neuropsicologico:

- Alterate le prove di comprensione e ‘confrontation naming’

- Perdita della conoscenza del significato delle parole

- Perdita della conoscenza del significato degli oggetti (persone/entità uniche)

- Mantenimento del significato dei concetti astratti rispetto a quello degli oggetti reali

- Dislessia superficiale e disgrafia

- Buona ripetizione di parole e frasi

Obiettività neurologica

- Segni extrapiramidali

- Associazioni malattia del motoneurone

Forma logopenica

Clinica:

- Difficoltà nel ‘word finding’ in linguaggio spontaneo

- Difficoltà della memoria fonologica e di lavoro

- Difficoltà nella comprensione di frasi lunghe

- Non difficoltà nella velocità di produzione linguistica e non distorsioni

Neuropsicologia (fase iniziale):

- Alterate le prove di fluenza

- Alterate prove di comprensione di frasi complesse

- Riduzione delle capacità di ripetizione di frasi e sintagmi

- Errori fonologici in linguaggio spontaneo e nelle prove di naming

- Assenza di agrammatismo

Obiettività neurologica

- negativa

17 pazienti con PPA analizzati tre volte da ognuno degli autori

attraverso video che includevano linguaggio spontaneo e

valutazioni neuropsicologiche del linguaggio formali.

Ogni autore doveva fornire una diagnosi del tipo di PPA sulla base

dei criteri diagnostici precedentemente stabiliti. L’accordo tra gli

autori è stato di circa l’80%

15 caratteristiche linguistiche peculiari erano quelle che avevano

condotto gli autori alla diagnosi

13 di queste caratteristiche sono state operativamente usate per

definire le 3 più comuni forme di PPA

Profilo della compromissione linguistica nelle tre

forme di PPA

Comprensione

parole singole

Comprensione

sintattica

Produzione

sintattica

Denominazione

oggetti

Ripetizione

parole

Ripetizione

frasi

Fluenza

verbale/

Speech rate

Forma

Agrammatica /

PNFA

++

+/-

--

+

+

+

--

Forma

Semantica /

SD

--

+/-

++

--

+++

++

++

Forma

logopenica

++

+

+/-

+/-

+/-

--

-

Polimorfismo clinico La PPA è da considerare un complesso sindromico e non un entità

nosologica

Le varie forme di PPA sono caratterizzate da pattern neuropsicologici distinguibili ad un esame neuropsicologico formale.

All’esame RMN sono identificabili pattern di atrofia cerebrale loco-regionale che confermano un danno che coinvolge strutture differenti del network neuronale che serve il sistema linguistico

Aspetti irrisolti

Le diversità osservate nella PPA sono diffuse anche ad altri aspetti linguistici ( sistema ortografico, linguaggio spontaneo)?

Dissociazioni nella compromissione semantica per classe (nomi vs verbi) nelle PPA?

I disturbi del riconoscimento di persone sono escludibili dal gruppo delle DS?

Uniformità nel deficit

ortografico

NON IDENTIFICABILI

SOTTOGRUPPI di PPA

Dall’analisi degli errori

ortografici

Critiche alla suddivisione delle

forme non fluenti

Esame di markers specifici derivati

da una analisi del linguaggio

conversazionale in 15 pazienti con

PPA non fluente di qualsiasi tipo

Sono identificati tre cluster di deficit:

a) Linguaggio rallentato e

grammatica semplificata

b) Errori nell’articolazione del suono

e grammatica

c) Compromissione di memoria

fonologica di lavoro e funzioni

esecutive

NON IDENTIFICABILI

SOTTOGRUPPI di PnFA

La disorganizzazione del sistema

semantico non è unitaria ma è

dissociabile per classe semantica di

appartenenza

La compromissione della classe

semantica dei verbi è prevalente in

pz che non presentano un danno

linguistico (Fv-FTD) e non è

uniforme nei pazienti con PPA

La frammentazione delle conoscenze

concettuali dei verbi è correlabile con la

compromissione di altri domini cognitivi

Prosopoagnosia o Perdita della conoscenza

semantica delle persone La prosopoagnosia è stata definita come l’incapacità a riconoscere

le facce di persone note la cui identificazione è possibile in base

ai dati non fisiognomici (voce, abbigliamento, modo di

camminare, segni particolari), è un disturbo prevalente nei

maschi.

Prosopoagnosia appercettiva:

Ridotta codifica strutturale e percettive delle caratteristiche del volto:

il paziente non riesce ad identificare facce simili (test di Benton) o

presenta un chiaro deficit nel riconoscimento di facce ricorrenti

(test di Faglioni), oppure non riesce a identificare l’età dei

soggetti. Prosopoagnosia mnestica o associativa:

il soggetto non riesce ad attivare una unità di riconoscimento per cui

fallisce nell’identificare volti familiari come tali.Il soggetto pur

identificando un volto come familiare non lo riesce a denominare

per perdita della capacità di attivare il nodo di identità personale.

Riconoscimento di volti di Benton

Riconoscimento di età

C.O., 48 ANNI, BANCARIO

ATROFIA FOCALE TEMPORO-POLARE

DESTRA • Anamnesi familiare senza particolarità

• Da qualche mese ha notato delle difficoltà nel riconoscere i genitori degli amici dei propri figli

• Ritornando in una filiale della banca dove lavora (dopo essere stato trasferito per alcuni anni in un’altra filiale) non riconosce più i colleghi, così come non riconosce il Sindaco, in visita alla Banca.

• Modificazione contestuale del tono dell’umore, con irritabilità e tendenza a chiudersi in se stesso

• RMN: atrofia temporo-polare destra, con modica atrofia dei lobi frontali

Spet di CO

RMN CO

Bruce & Young’s (1986) model Burton et al’s (1990) model

Modality Visual (Face)

Auditory (Voice)

Verbal (Name)

Visual (Face)

Auditory (Voice)

Verbal (N ame)

FRUs VRUs NRUs FRUs VRUs NRUs

Familiarity feelings

Familiarity feelings

Familiarity feelings

PINs PINs Person Identification

(Store of the person - specific semantic information)

(Familiarity feelings)

Modality - free gateway to a

(Un itary person - specific semantic system)

Critiche alla definizione

delle forme semantiche

Caratteristiche

comportamentali

Caratteristiche

comportamentali

La presenza di disturbi comportamentali nella PnFA è rara agli esordi della malattia

(<5 aa) ma compare con il progredire della patologia (Sarah Jane Banks, J Ger.

Psych. and Neurol)

Evoluzione delle diverse forme di PPA

G.A. 57 anni impiegato 13 anni di scolarità. Familiarità

negativa per patologie demenziali

Esordio: comportamentale

1° Valutazione disturbo linguistico

2° Valutazione evoluzione disturbo motorio extrapiramidale

lateralizzato

3° Valutazione disturbo della motilità a tutti i nervi cranici

Rapporti fenotipo istopatologia

La difformità dal punto di vista cognitivo e comportamentale tra le varie forme di PPA è giustificata in considerazione dei network neuronali impegnati

La compromissione di diversi network neuronali è compatibile con una eziopatogenesi legata a differenti alterazioni neuropatologiche

La corretta identificazione del sottotipo clinico delle PPA potrebbe indirizzare ad uno specifico tipo di alterazione neuropatologica sottostante e determinare approcci terapeutici diversi.

Spettro neuropatologico

Analisi autoptica su 23 pazienti

affetti da PPA

Il numero di NFT nelle aree del

giro frontale inferiore e del giro

temporale superiore sono uguali

nei PPA/AD e in un gruppo AD di

controllo.

I pazienti AD mostrano NFTs

maggiori dei PPA/AD in altre aree

considerate nello studio

(entorinale, parietale superiore,

frontale superiore)

La gravità della sintomatologia

non è correlata al gravità della

patologia AD riscontrata.

Neuropatologia della SD

La PPA è una sindrome neurologica polimorfa e complessa dal punto di vista fenotipico cui corrisponde una variabilità istotipica e genotipica.

La PnFA con caratteristiche agrammatiche è quella con maggiore frequenza di inclusioni tau ed è anche caratterizzata da un corteo sindromico comportamentale specifico con prevalenti caratteristiche apatiche/depressive anche all’esordio della sintomatologia

Le SD sono caratterizzate da una prevalenza di inclusioni TDP43+/ubiquitino simili e presentano un corteo sintomatologico e comportamentale con prevalenza di condotte stereotipiche

Le PNFA con caratteristiche logopeniche rappresentano la forma di più difficile individuazione in diagnosi differenziale con la forma agrammatica. Le caratteristiche cliniche e istopatologiche la pongono al confine con le forme di AD ad esordio focale

Considerazioni conclusive

I sottotipi di PPA conservano le loro caratteristiche distintive soprattutto nelle prime fasi di malattia. L’evoluzione nel tempo mostra sia neuropsicologicamente che alle neuroimmagini un coinvolgimento di tutti I network che sottendono al funzionamento del linguaggio.

E’ sicuramente evidenziabile la presenza di sottotipi di alterazioni lesionali (tau, TDP43/ubiquitina, AD) che sootendono specifici quadri morbosi. Meno diretta è la possibilità di osservare specifici quadri neuropsicologici in relazione a specifiche mutazioni genetiche.

La presenza di alterazioni mutazioni PGRN o del MAPT specifiche non corrispondono a medesimi quadri clinici anche all’interno di una stessa famiglia.

La possibilità di effettuare associazioni tra mutazioni specifiche e particolari quadri neuropsicologici di presentazione clinica è limitata se effettuata nell’ambito della semplice suddivisione APPA, SPPA, LPPA e necessita di altri strumenti di definizione clinica e neuropsicologica

Considerazioni conclusive

GRAZIE

Unità di Neuroriabilitazione e

Neuropsicologia UCSC

Dir. Prof Guido Gainotti

Dr.ssa Monica Ferraccioli

Dr. Davide Quaranta

Dr.ssa Maria Gabriella Vita

Modelli cognitivi di riconoscimento delle persone

Bruce & Young’s (1986) model Burton et al’s (1990) model

Modality Visual (Face)

Auditory (Voice)

Verbal (Name)

Visual (Face)

Auditory (Voice)

Verbal (N ame)

FRUs VRUs NRUs FRUs VRUs NRUs

Familiarity feelings

Familiarity feelings

Familiarity feelings

PINs PINs Person Identification

(Store of the person - specific semantic information)

(Familiarity feelings)

Modality - free gateway to a

(Un itary person - specific semantic system)