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LocalizzazionismoFrenologia di Franz Gall

Paul Broca 1861 caso Tan, afasia motoria, corteccia frontale sxC. Wernicke (1848-1904) afasia sensoriale, corteccia temporale sx

D. Ferrier (1843-1928)

OlismoP. Flourens (1794-1867)

K. Goldstein (1878-1965)K.S. Lashley (1890-1958)

-azione di massa (estensione della lesione) -equipotenzialità e funzionamento vicariante

Teorie neurologiche classiche

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Charles S. Sherrington (1857-1952)1897 concetto di sinapsi biochimicaIntegrazione fra eccitazione e inibizione

John Hughlings Jackson (1835-1911)Organizzazione gerarchica del sistema nervosoTeoria dell’evoluzione e dissoluzione

Neurofisiologi

Donald O. Hebb (1904-1985)Sistema nervoso concettualeTeoria connessionistica del quadro di controlloNella corteccia cerebrale si formano “assemblee cellulari” o gruppi di neuroni attivati contemporaneamenteL’eccitazione si diffonde in “sequenza di fase” temporale integrandoi gruppi neuronali fra loro

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Donald O. Hebb (1904-1985)

Neurons that FIRE together, WIRE together

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Teoria del quadro di controlloDonald Hebb (1949)

Idea che i neuroni si raggruppino fra loro per svolgere funzioni integrate e complesse: l'attivazione contemporanea di neuroni forma assemblee cellulari e l'integrazione tra i gruppi attivati in sequenza di fase temporale sarebbe la base dei processi psichici.

Ipotesi della doppia traccia di memoria, funzionale e strutturale, che corrisponde alla MBT e alla MLT.

Algoritmo di retroazione dell’errore:La macchina connessionista non ha bisogno di regole, ma in presenza di un input e della risposta desiderata, arriva da sola a estrapolarne la relazione, modificando i pesi delle connessioni. La macchina (o rete) impara in base alla regola di Hebb che “quando l’unità A e l’unità B sono eccitate insieme, questo aumenta la forza delle loro connessioni

reciproche”, che possono essere eccitatorie o inibitorie.

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Il neuroconnessionismo di Donald Hebb (1949) è una teoria del sistema nervoso formulata concettualmente,

che ha ispirato la ricerca neurobiologica successiva

1) Neuroni attivati contemporaneamente formano cell assemblies o gruppi neuronali (circuiti chiusi facilitati)

2) Gruppi neuronali che scaricano in sequenza di fase, in modo integrato, sono la base dei processi neuropsicologici

La teoria di Hebb propone un sistema nervoso concettuale, che ammette attività centrali autonome o processi interni, alla base dell’apprendimento. L’idea 3) di circuiti riverberanti, tra neuroni che continuano a scaricare in assenza di stimoli, è criticata da Kandel.

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Eric R. Kandel (n.1929), ebreo viennese rifugiato in USA, con formazione psicoanalitica, si pone il problema della memoria inconscia. Ha ricevuto il Nobel nel 2000 per la ricerca sulle basi cellulari dell’apprendimento e della memoria nell’Aplysia Californica o lumaca di mare, mollusco con un cervello di 20.000 neuroni.

BIOLOGIA DELLA MEMORIA E PSICOANALISI

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell (eds.) Principles of Neural Science

2006 In search of memory. The emergence of a new science of mind

The age of insight: The quest to understand theinconscious in art, mind and brain

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Eric Kandel ha studiato l’APPRENDIMENTO NON ASSOCIATIVO del riflesso di ritrazione della branchia e il suo CONDIZIONAMENTO CLASSICO

Evidenze

L’ABITUAZIONE (risposta più debole) a stimoli ripetuti si accompagna alla riduzione della quantità di neurotrasmettitore secreto dai neuroni sensoriali per controllare il motoneurone. La SENSIBILIZZAZIONE in seguito a stimolo intenso (se applicato una volta a BT, se più volte a LT), che consiste nel dare una risposta particolarmente forte a stimoli cutanei, dipende dall’attivazione dell’interneurone modulatore (facilitante, che rilascia serotonina) e all’aumento del neurotrasmettitore.Abbinando lo stimolo incondizionato per il riflesso di ritrazione della branchia (shock elettrico alla coda) allo stimolo neutro (leggera pressione del sifone), si ottiene un CONDIZIONAMENTO SPECIFICO e una risposta forte per la zona cutanea i cui neuroni sensoriali hanno appena prodotto potenziali d’azione, che si attivano di più.

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Il lavoro di Kandel riguarda tre aspetti principali, differenti quanto a livello di analisi e tecniche impiegate: -la RICERCA ELETTROFISIOLOGICA sull’Aplysia, in vivo e in colture di sistemi neuronali semplici;

-la ricerca BIOCHIMICA sulle proteine implicate nei processi di facilitazione neuronale a breve termine e poi di potenziamento a lungo termine, con modificazione strutturale delle connessioni tra neuroni e sintesi di nuove proteine; -il livello della GENETICA MOLECOLARE, inteso a spiegare la selettività sinaptica del consolidamento in memoria attraverso la variazione dell’espressione genica.

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1839 teoria della cellula di M.J. Schleiden e T. Schwann

Biologia della cellula nervosa

-Dottrina del neurone-Ipotesi ionica-Teoria chimica delle trasmissione sinaptica

Il libro di Kandel del 2006 è una autobiografia, intellettuale ma anche personale. L’interesse per la memoria è collegato alle esperienze infantili a Vienna, ricordate vividamente. Il testo coniuga lo stile narrativo con un’esposizione divulgativa della storia della biologia e delle neuroscienze, tracciata per lo più ripercorrendo l’assegnazione dei premi Nobel per la medicina.

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Nel 1906 agli anatomisti Golgi e Cajal

Santiago Ramòn y Cajal (1852-1934) usa il metodo di Golgi nei neonati e formula la DOTTRINA DEL NEURONE, distinguendo il CORPO CELLULARE, gli ASSONI e i DENDRITI: con un “balzo immaginativo”, a partire da immagini statiche di cellule nervose morte inferì le proprietà dei neuroni vivi: i principi di specificità della connessione e di polarizzazione dinamica. Distingue neuroni sensoriali, motoneuroni e interneuroni.

Camillo Golgi (1843-1926), istologo dell’Università di Pavia, inventa il metodo di impregnazione all’argento (“reazione nera”), che colora selettivamente le fibre nervose, e ipotizza una rete nervosa diffusa di cellule di forma irregolare circondate da estensioni sottili, chiamate “processi”.

I premi Nobel per la medicina citati da Kandel (2006)

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I premi Nobel per la medicina citati da Kandel (2006)

Edgar Douglas Adrian (1889-1977) inventa metodi per rilevare e amplificare i potenziali d’azione dei neuroni sensoriali cutanei, mostrando la caratteristica “tutto o niente” dei potenziali (che fanno un secco “bang!” da un altoparlante!): l’intensità dipende dalla frequenza e ogni categoria di sensazione è trasmessa lungo vie specifiche.

1932: Sherrington e Adrian

Charles Sherrington (1857-1962) chiama sinapsi (da synaptein= legare insieme) lo spazio vuoto (fessura sinaptica) in cui le terminazioni presinaptiche dell’assone di un neurone comunicano con i dendriti di un altro neurone. Studiando il midollo spinale dei gatti, scopre che i neuroni possono essere eccitati ma anche inibiti e pubblica nel 1947 The integrative action of nervous system.

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Alan Hodgkin(1914-19989 e Andrew Huxley (N.1917) studiano l’assone gigante del calamaro (con diametro di 1 millimetro) e registrano il potenziale d’azione sia all’interno sia all’esterno della cellula, trovando una differenza di 110millivolt, e ipotizzano un secondo tipo di canali ionici, che funzionano come porte o cancelli ad apertura e chiusura rapida, i canali voltaggio-dipendenti del sodio e del potassio, che sono delle proteine.

1902 Julius Bernstein formula l’ipotesi della membrana che circonda l’assone e determina il potenziale di membrana a riposo, cioè la differenza di voltaggio di circa 70millivolt tra la carica negativa interna alla cellula e quella positiva esterna. Il fluido extracellulare è ricco di ioni, atomi dotati di carica elettrica, ed è salato, per elevata concentrazione di ioni sodio (Na+) a carica positiva; il citoplasma della cellula contiene proteine a carica negativa e ioni potassio (K+), positivi. Ipotesi dei canali ionici (poi voltaggio-indipendenti), che in stato di riposo consentono agli ioni potassio di fluire secondo il gradiente di concentrazione, dall’interno all’esterno della cellula.

Nel 1963 Nobel per la Medicina a Hodgkin e Huxley (e Eccles)

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La controversia zuppa-scintilla

La TEORIA CHIMICA DELLA TRASMISSIONE SINAPTICA è dovuta al farmacologo H. Dale e al fisiologo O. Loewi (premio Nobel 1936) che negli anni venti-trenta, lavorando sui segnali del SN autonomo al cuore e alle ghiandole, scoprono il rilascio di sostanze chimiche (i neurotrasmettitori acetilcolina, che rallenta il cuore, e adrenalina, che lo accelera) nella fessura sinaptica.

Gli elettrofisiologi come J.C.Eccles (1903-1997) e H. Grundfest (1904-1983), professore di Kandel alla Columbia University, continuano a sostenere la TEORIA DELLA TRASMISSIONE ELETTRICA nel SN centrale. Eccles evidenzia il potenziale sinaptico nelle cellule muscolari (distinto dal potenziale d’azione) e nel laboratorio di Sidney, nel 1939, si uniscono a lui Bernard Katz (1911-2002), poi studioso della trasmissione chimica dell’eccitazione sinaptica, e Stephen Kuffler (1918-1980), che presto si convertono alla “zuppa”.

La trasmissione elettrica (continuità strutturale nella glia) è rapida e sincrona mentre quella chimica amplifica il segnale.

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Nel 1946, in Nuova Zelanda, Eccles incontra il filosofo della scienza Karl Popper, che lo convince dell’importanza del conflitto tra ipotesi opposte e del valore del metodo scientifico che sta nella capacità di confutare le ipotesi erronee, mentre “essere sul fronte sbagliato di un’interpretazione non aveva la minima importanza”.

J.C.Eccles (1903-1997)

Karl Popper(1902-1994)

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In seguito Dale e Feldberg scoprono che l’acetilcolina è rilasciata anche da neuroni motori del midollo spinale per eccitare i muscoli scheletrici e Katz dimostra che essa dà luogo al potenziale sinaptico: il recettore dell’acetilcolina è una proteina che lega la sostanza e provoca l’apertura rapida di canali ionici sodio-potassio dipendenti da trasmettitore chimico, traducendo i segnali chimici dai motoneuroni in segnali elettrici ai muscoli.

Eccles nel 1951 confuta la sua stessa ipotesi elettrica, ottenendo registrazioni intracellulari dai neuroni motori che confermano la scoperta di Katz, secondo il quale la trasmissione sinaptica eccitatoria è mediata chimicamente (oggi sappiamo che il principale trasmettitore è l’amminoacido glutammato), e la estende all’inibizione sinaptica (studiando il midollo spinale): il principale neurotrasmettitore è l’amminoacido GABA (acido gamma-amminobutirrico) e molte sostanze tranquillanti (benzodiazepine, barbiturici alcol e anestetici) si legano ai recettori del GABA.

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Il potenziale d’azione neuronale (elettrofisiologia)

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Il libro di Kandel (2006) è comunicativamente efficace perché, oltre a esporre concetti della neurobiologia, di cui traccia una storia a livello divulgativo, presenta aspetti tipici della NARRAZIONE AUTOBIOGRAFICA, mostrandoci come l’autore ha trovato la propria vocazione, individuando e precisando l’oggetto di ricerca. Per esempio, a proposito di Grundfest, racconta le sue difficoltà con la commissione McCarthy e commenta che per lui fu una fortuna che perdesse i finanziamenti perché ebbe più tempo da dedicare alla didattica.

Quanto a Stephen Kuffler, colpisce la fantasia dell’autore, il quale da giovane voleva fare lo psicoanalista, la coincidenza che lavorasse sui gamberi, perché delle cellule nervose dei gamberi si occupava uno dei primi articoli scientifici di Freud pubblicato nel 1882!

Kandel capisce l’importanza di individuare un sistema anatomicamente semplice, un animale invertebrato, sul quale studiare la biologia della memoria. Impara da Stanley Crain a costruire e impiantare microelettrodi di vetro sul grande assone del gambero, che controlla la coda e quindi la fuga dell’animale.

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Dal 1957 al 1960 Kandel lavora nel Laboratorio del NIMH con Wade Marshall (1907-1972) il quale dimostra la rappresentazione su base spaziale del tatto nel cervello.La corteccia cerebrale (100 miliardi di neuroni, 100.000 miliardi di connessioni sinaptiche) viene mappata (a partire dai lavori di Philip Bard sulle scimmie), individuando le aree di proiezione sensoriale delle parti del corpo umano nel lobo parietale (parti vicine in aree adiacenti) e poi quelle di proiezione visiva nel lobo occipitale e delle frequenze sonore nel lobo temporale. In seguito a un attacco acuto di paranoia psicotica dovuto a esaurimento, Marshall interrompe il lavoro di ricerca e una volta guarito diventa un organizzatore.

Altro elemento autobiografico, Kandel testimonia “l’importanza della relazione fra allievo e insegnante nello sviluppo intellettuale di una persona”.

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Lavorando con Alden Spencer (1931-1977) sull’ippocampo del gatto, Kandel riesce a registrare potenziali d’azione dalle cellule piramidali. Con la fortuna dei principianti, i due giovani ricercatori nel 1961 fanno la scoperta che, diversamente da quanto si pensava, e cioè che i dendriti non potessero essere eccitati, i potenziali d’azione nelle cellule piramidali dell’ippocampo possono iniziare anche nei dendriti, in risposta alla stimolazione della via perforante da parte della corteccia entorinale.

Kandel si convince sempre più della necessità di adottare la STRATEGIA RIDUZIONISTA del lavoro sul NEURONE SINGOLO, nell’animale più semplice possibile. Poiché certe forme di apprendimento sono comuni a tutti gli animali, si dedica allo studio degli invertebrati, anche se la comunità scientifica riteneva che non potesse dire molto sul cervello dei mammiferi.

La strategia riduzionista

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Nel ganglio addominale dell’Aplysia “molte cellule sono uniche e riconoscibili in base alla collocazione, pigmentazione e dimensione. Una di queste cellule era la R2”. A Parigi tra il 1962 e il 1963, nel laboratorio di Ladislav Tauc (1925-1999) Kandel studia su questo specifico neurone i correlati dell’apprendimento dei tre schemi di stimolazione basati sulla ricerca di Pavlov sui cani:

ABITUAZIONE (l’animale impara a riconoscere l’innocuità di uno stimolo ripetuto più volte, all’inizio ha una reazione difensiva che si attenua). Kandel applica per 10 volte uno stimolo elettrico a un fascio di assoni afferente a R2: il potenziale sinaptico diminuisce fino a 20 volte (depressione omosinaptica) SENSIBILIZZAZIONE (è una forma di apprendimento della paura, insegna all’animale, dopo uno stimolo minaccioso, a prestare attenzione e reagire più intensamente a tutti gli stimoli). Si applica una o due volte uno stimolo debole, poi, per 5 volte, uno stimolo forte a un’altra via; aumenta la risposta sinaptica alla stimolazione della prima via (facilitazione eterosinaptica);CONDIZIONAMENTO CLASSICO avversativo (associare uno stimolo sgradevole a uno stimolo neutro, che lo precede e rende prevedibile). L’abbinamento di uno stimolo debole a una via nervosa e uno forte a un’altra accresce la risposta, molto più che nella sensibilizzazione.

La forza sinaptica non è prefissata, ma può essere rafforzata o indebolita, per molti minuti, da differenti schemi di stimolazione: PLASTICITÀ SINAPTICA

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Dalla grande cellula R2 dell’Aplysia (diametro 1 millimetro, visibile al microscopio ottico) si può registrare per 5-10 ore, il che facilita gli esperimenti. Nel 1963 Kandel rientra al MMHC di Harvard, dove trova Stephen Kuffler, che costituisce il miglior gruppo di neuroscienziati degli USA, tra i quali Hubel e Wiesel (Nobel 1963) e fonda il primo dipartimento unificato di neurobiologia, che unisce lo studio elettrofisiologico del SN alla biochimica e alla biologia cellulare. Nel 1965, terminato il training, Kandel decide di non fare lo psicoanalista, ma di dedicarsi a tempo pieno alla ricerca biologica alla Medical School della New York University, dove fonda la divisione di neurologia con A. Spencer e il biochimico J.H. Schwartz (n.1932). Nel 1967 dichiara di voler studiare la neurologia cellulare del comportamento e dell’apprendimento. Individua nel repertorio comportamentale dell’Aplysia (animale ermafrodita, che forma catene di accoppiamento e si muove estendendo la parte anteriore del piede e portandosi dietro il resto del corpo) il comportamento di ritrazione della branchia, il più semplice tra quelli controllati dal ganglio addominale (2000 cellule). La branchia è un organo esterno che l’animale usa per la respirazione, situato nella cavità del mantello, in una piega della pelle che termina con il sifone, che espelle acqua e detriti: un contatto leggero sul sifone produce la ritrazione difensiva della branchia, che può essere modificata per abituazione e per sensibilizzazione.

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La strategia riduzionista è particolarmente adatta all’Aplysia, animale invertebrato dotato di un’architettura neurale “incredibilmente precisa”, dotata di “specificità e invarianza” nei diversi esemplari: molti dei suoi neuroni sono unici e distinguibili, e Kandel fa una mappatura delle connessioni sinaptiche: inserendo un microelettrodo in una cellula bersaglio e stimolando potenziali d’azione in altre cellule, una alla volta, individua le cellule presinaptiche e scopre il circuito neurale che controlla il comportamento.

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Già alla fine degli anni sessanta, Kandel ha individuato i 6 motoneuroni del riflesso di ritrazione della branchia, stimolabili direttamente da 6 dei 24 neuroni sensoriali della pelle del sifone e, indirettamente, attraverso degli interneuroni. Nei diversi esemplari, le stesse cellule formavano sempre le stesse connessioni reciproche. L’invarianza delle connessioni fa ipotizzare l’invarianza delle loro funzioni ed è preliminare alla questione: che accade in un cervello che apprende?

Il successo del gruppo di Kandel influenza anche gli studiosi dei vertebrati, anche se in organismi complessi l’ipotesi dell’invarianza non tiene. In particolare, G. Edelman prende le mosse proprio dalla considerazione che il genotipo umano non può specificare il numero di connessioni sinaptiche di un cervello così complesso (30 miliardi di cellule e un milione di miliardi di connessioni) e ipotizza un processo di selezione esperienziale.

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Kandel scrive che l’idea “che le sinapsi potessero essere rafforzate dall’apprendimento e quindi contribuire all’immagazzinamento mnemonico” non godeva affatto di una condivisione generalizzata. Riscuoteva credito l’idea “che la memoria fosse mantenuta per mezzo di cambiamenti dinamici e continuativi all’interno di un ristretto gruppo di neuroni autoeccitatori” (Lorente de No’, circuiti riverberanti di Hebb per la memoria a BT). Sulla scia di Lashley (cfr. Alla ricerca dell’engramma) e dei gestaltisti, dominava l’idea che “nessun neurone isolato si è dimostrato in grado di immagazzinare informazioni nella concezione usuale di memoria”.

Kandel sostiene invece che l’apprendimento consiste in variazioni fisiche delle sinapsi in circuiti neurali fissi e nel 1970 pubblica la dimostrazione sull’Aplysia in tre articoli su Science. I processi genetici e evolutivi determinano le connessioni tra i neuroni, ma l’efficacia a lungo termine delle connessioni sinaptiche è regolata dall’esperienza che le seleziona e ne modifica la forza.

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Nel 1971, con Tom Carew, Kandel studia la memoria a lungo termine che si ottiene nell’Aplysia alternando l’apprendimento a periodi di riposo che favoriscono il consolidamento: 10 stimoli al giorno per 4 giorni producono abituazione che dura settimane. Nel 1983 ottengono il condizionamento classico del riflesso.

“l’architettura del cervello di ogni persona è unica. Anche due gemelli identici con geni identici hanno due cervelli differenti per via delle loro diverse esperienze di vita”.

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L’omuncolo sensoriale (mappa sensoriale del corpo rappresentata nella corteccia somato-sensoriale del lobo parietale) secondo Wilder Penfield e l’omuncolo motorio

M.Merzenich trova variazioni delle mappe corticali tra una scimmia e l’altra e in seguito a apprendimento; T. Ebert confronta immagini cerebrali di musicisti (violinisti) e non musicisti e trova rappresentazioni diverse delle dita della mano sinistra.

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Il neurochirurgo Wilder Penfield (1891-1976) operò più di mille pazienti affetti da epilessia focale resistente, senza anestesia perché il cervello non contiene recettori del dolore. Usava una lieve stimolazione elettrica della corteccia per accertare le funzioni dei tessuti da rimuovere e ridurre al minimo i danni.

Lo psicoanalista Kubie registrò quello che i pazienti dicevano, e si convinse che il lobo temporale immagazzinasse l’inconscio preconscio. Penfield individuò la corteccia temporale come localizzazione della memoria.Si pensò poi che la stimolazione suscitasse “aure” epilettiche, fenomeni allucinatori, e poiché i resoconti contenevano elementi di fantasia, che fossero simili ai sogni più che ai ricordi.

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I due tipi di recettori di Sutherland

16-2 I recettori ionotropici producono alterazioni che durano millisecondi, quelli metabotropici effetti che durano fino a minuti e si diffondono in tutta la cellula

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MBT (BIOCHIMICA)

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MBT

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Secondo Kandel, si conciliano due visioni filosofiche della mente:L’anatomia del circuito neurale corrisponde alla conoscenza a priori di Kant, mentre le variazioni nella forza delle connessioni riflettono l’influenza dell’esperienza e, secondo l’idea di Locke che la pratica porta alla perfezione, la loro persistenza è alla base della memoria.

Una sinapsi chimica può essere modificata in due modi, a seconda di quale dei due circuiti neurali viene attivato dall’apprendimento: un CIRCUITO MEDIATORE (che produce direttamente apprendimento del comportamento motorio, con il mediatore chimico glutammato) o un CIRCUITO MODULATORE (che lo regola indirettamente, attraverso gli interneuroni e il neurotrasmettitore serotonina). Kandel paragona il primo allo studente kantiano e il secondo all’insegnante lockiano.

Divagazioni filosofiche

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Attraverso la riflessione sulle proteine che regolano l’espressione dei geni, viene riformulata “in termini molecolari la domanda concernente il modo in cui la memoria a breve termine viene convertita in memoria a lungo termine” (p. 609) Le variazioni a lungo termine richiedono la sintesi di nuove proteine: 1971, ipotesi che sia implicato l’AMP (adenosinmonofosfato) ciclico, secondo messaggero coinvolto nella trasduzione del segnale all’interno delle cellule viventi in risposta all’adrenalina, che non può attraversare la membrana cellulare. Allora l’AMP attiva la proteinchinasi A, che regola il passaggio di calcio attraverso i canali ionici, oppure porta alla degradazione del glicogeno e all’aumento del glucosio.

Francois Jacob: la vita usa sempre gli stessi mattoni

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Neuroni di Aplysia allevati in coltura neuronale. Usati in lavori sulla morfologia, formazione delle sinapsi, proprietà elettriche (neurofisiologia) e espressione genica

La tecnica di coltura neuronale

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Domanda: Il processo di consolidamento a lungo termine avviene nella stessa localizzazione della facilitazione a breve termine - la connessione fra le cellule sensoriali e quelle motorie - o è necessaria una nuova sede? Dei meccanismi cellulari della memoria a lungo termine, che costituisce la base fisiologica dell’individualità, non si sapeva nulla.Kandel cita Ebbinghaus, William James e la distinzione memoria primaria-secondaria, per ricostruire la genesi dell’idea di CONSOLIDAMENTO mnemonico, quello che manca nell’amnesia classica. Kandel studia la memoria implicita e trova che nell’Aplysia la localizzazione della memoria a BT e a LT è la stessa, ma i meccanismi no: a LT avvengono cambiamenti anatomici strutturali con modificazioni del numero delle sinapsi nel circuito neurale.

Il consolidamento

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La struttura cerebrale principale coinvolta nella memoria è l'IPPOCAMPO: nelle cellule dell'ippocampo è stato verificato, in vivo, il processo di potenziamento a lungo termine. Il danno selettivo all'ippocampo causa amnesia anterograda (famoso è il caso del paziente H.M. (Henri Molaison) di B. Milner, che subì l'asportazione dei lobi temporali, e quindi dell'ippocampo, bilateralmente, e riportò un grave deficit di memoria esplicita per i fatti successivi all'intervento per il resto della sua vita).

L'ippocampo e le corteccie circostanti (corteccia entorinale e paraentorinale) svolgono un ruolo nel processo di memorizzazione: lesioni anche molto gravi in queste aree causano amnesia anterograda (per il ricordo cosciente delle nuove esperienze), ma non retrograda (ovvero, della memoria già immagazzinata, che deve essere registrata altrove, probabilmente nelle aree associative delle cortecce prefrontale e frontale).

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Basi cellulari dell’apprendimento e della memoria

La stimolazione elettrica ad alta frequenza di sinapsi ippocampali produce un aumento dell’intensità delle risposte sinaptiche che si mantiene per giorni o settimane. Il potenziamento a Lungo Termine (LTP) richiede un recettore NMDA (legame del glutammato presinaptico e forte depolarizzazione della membrana post-sinaptica) con afflusso di ioni calcio e un aumento del potenziale post-sinaptico eccitatorio.

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La ripetuta stimolazione elettrica di un assone incrementa a lungo termine i potenziali post-sinaptici. L'incremento della risposta postsinaptica a uno stimolo costante, fa pensare a un meccanismo di fissazione mnestica che poggia dapprima su ALTERAZIONI MOLECOLARI TEMPORANEE poi, in un secondo tempo, su ALTERAZIONI STRUTTURALI, cioè modificazioni della forma e selezione per la sopravvivenza di spine dendritiche, con aumento delle ramificazioni che collegano i neuroni fra loro, del numero delle sinapsi, con conseguente formazione di nuovi circuiti nervosi.

Evidenze dalla registrazione dell'attività elettrica di singole cellule nervose, ad opera di Erich Kandel sulla sensibilizzazione e l'apprendimento negli invertebrati (Aplysia).

Potenziamento a Lungo termine

Long term Potentiation (LTP) T.V.P. Bliss, T. Lømo , 1973.

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il Potenziamento a Lungo Termine richiede più tempo e coinvolge anche vie metaboliche differenti, che finiscono con l'attivare proteine capaci di modificare l'espressione genica, e rinforzano in maniera molto più duratura le sinapsi. E’ responsabile del consolidamento dell’apprendimento e dei ricordi

Neurobiologia della memoria

il Potenziamento a Breve termine è quello coinvolto nella nella memoria a breve termine o di lavoro, e consiste in una alterazione temporanea delle sinapsi coinvolte, che vengono ipersensibilizzate tramite la sintesi di nuovi recettori di membrana.

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La biochimica dei vari tipi di processi, studiata in sezioni di ippocampo che continuano a funzionare per ore, consentirono di individuare le molecole chiave del LTP: l’amminoacido GLUTAMMATO, principale trasmettitore eccitatorio che agisce sui recettori ionotropici AMPA e NMDA. Stimolando un neurone presinaptico, il recettore AMPA genera un potenziale sinaptico che depolarizza la membrana cellulare e induce l’apertura di un canale ionico nel recettore NMDA, consentendo al calcio di entrare nella cellula. Il flusso degli ioni calcio nella cellula postsinaptica agisce come un SECONDO MESSAGGERO, innescando un potenziamento a lungo termine. Quindi il recettore NMDA può tradurre il segnale elettrico del potenziale sinaptico in un segnale biochimico. Inoltre il recettore NMDA agisce come un RILEVATORE DI COINCIDENZA, fra due eventi neurali, uno presinaptico e uno postsinaptico, come previsto da D.Hebb nel 1949, e potrebbe costituire la BASE DEL PROCESSO ASSOCIATIVO DUREVOLE.

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1)Marcatura sinaptica (1986) Le singole sinapsi possono essere modificate in modo indipendente. A tutte le sinapsi sono inviate nuove proteine, ma solo quelle stimolate con la serotonina le usano per dare avvio alla crescita di terminazioni assonali, con processo di sintesi proteica locale.

2) Scoperta della proteina Cpeb, con i caratteri del prione. Può assumere due forme, una dominante e una recessiva, e quella resa dominante dalla serotonina è una molecola autoperpetuantesi, che può spiegare il mantenimento del ricordo a LT “malgrado la costante degradazione delle proteine e il loro scambio continuo” (p.644)

Il livello biochimico presenta due problemi: 1)la mancanza di specificità della stimolazione e 2) la persistenza del cambiamento legato a sostanze degradabili con il tempo.

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Qual è l’interruttore del consolidamento nella memoria a lungo termine? Il progetto di Kandel di applicare la biologia molecolare alla memoria inizia con la dimostrazione che, in colture neuronali di neurone sensoriale, motoneurone e interneurone modulatore, iniezioni di SEROTONINA producono rafforzamento delle sinapsi e crescita di nuove connessioni sinaptiche, il che implica la sintesi di nuove proteine.

Nelle colture di Aplysia la serotonina eccita come la sensibilizzazione e l’iniezione di AMP ciclico rafforza la sinapsi anche a lungo termine. La proteinchinasi A si sposta nel nucleo della cellula, dove attiva i geni (mediante MAP chinasi, mitogen-activated-protein) mediante CREB, proteina regolatrice che si lega al fattore di risposta AMP ciclico, che è un promotore. Bloccando l’azione di CREB in coltura si impedisce il rafforzamento a lungo termine, ma non la facilitazione a breve termine. Basta un’iniezione di CREB a attivarlo. Creb 1 attiva e Creb 2 sopprime l’espressione genica e insieme integrano azioni opposte, sono gli interruttori della memoria a lungo termine.

ANNI OTTANTA:BIOLOGIA MOLECOLARE E GENETICA

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La struttura a doppia elica del DNA (acido desossiribonucleico) (J. Watson, F. Crick, Nature, 1953)

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1961 James Watson e Francis Crick decifrano il codice genetico, un "alfabeto" di quattro lettere corrispondenti ad altrettante basi azotate - adenina, guanina, citosina e timina. Il codice genetico è composto dalla loro organizzazione in triplette, per ordinare la fabbricazione di ognuno dei 20 amminoacidi, cioè i "mattoni fondamentali" che formano le proteine. Le possibili combinazioni sono 64, ma la base in terza posizione è spesso trascurabile, quindi ci sono almeno tre modi diversi di specificare il medesimo amminoacido. Nella sintesi proteica, molecola intermedia nel processo di trascrizione genica è l’RNA (acido ribonucleico) messaggero (dove la timina è sostituita dall’uracile)

Il codice genetico

G. Edelman ne ricava la proprietà della “degenerazione”(degeneracy) nel S N.

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Il meccanismo molecolare per la regolazione dei geni (J. Monod e F. Jacob)

Ogni cellula contiene tutti i geni, ma un mix esclusivo di proteine, quindi alcuni geni sono accesi e altri spenti, alcuni sono sempre espressi, altri lo divengono in risposta a segnali provenienti dall’intero del corpo o dall’ambiente. Distinzione fra GENI EFFETTORI, che codificano per proteine effettrici come gli enzimi e i canali ionici, che mediano specifiche funzioni cellulari; e GENI REGOLATORI codificano per proteine regolatrici, che accendono o spengono i geni effettori. Ogni gene effettore ha nel proprio DNA una regione di controllo o SITO PROMOTORE al quale si legano le proteine regolatrici, separando i due filamenti di DNA e copiandolo nel RNA messaggero (processo di trascrizione) che porta istruzioni per la sintesi proteica al citoplasma, dove i ribosomi lo traducono in proteina. Monod e Jacob scoprirono anche i primi regolatori della trascrizione: GENI REPRESSORI, che codificano per proteine regolatrici che spengono i geni, cfr. ricerche sull’Escherichia coli e la disponibilità di lattosio nell’ambiente, e poi individuazione di geni attivatori).

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Francois Jacob (1920-2013)

Jacques Monod(1910-1976)

Nobel 1965 per «le scoperte riguardanti il controllo genetico della sintesi di virus ed enzimi».

1970 Il caso e la necessità

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1992 Lo studio dei neuroni dell’ippocampo in topi geneticamente modificati ha permesso a Kandel di verificare sull’animale integro il ruolo del LTP nell’apprendimento di mappe spaziali. Con la GENETICA INVERSA, si introduce o rimuove dal genoma di un topo uno specifico gene per esaminare gli effetti sulle variazioni sinaptiche e sull’apprendimento. I topi privi del gene che codifica per una proteina chiave del potenziamento a LT non imparano la strategia spaziale che richiede l’ippocampo, cioè a scegliere il buco allineato con un segno nella parete che conduce al cibo.

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Nella memoria implicita l’attenzione è bottom up: in quella esplicita top-down.

“Il fattore determinante che distingue la memoria implicita da quella esplicita è la maniera in cui viene utilizzato il segnale attenzionale di salienza”, se è percepito consapevolmente o meno (quindi anche dal topo!).

Due forme di attenzione: involontaria e volontaria (W .James)

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Nella fase avanzata del potenziamento a lungo termine incidono gli interneuroni modulatori, che nei topi rilasciano dopamina (neurotrasmettitore solitamente implicato nell’attenzione e nelle azioni di rafforzamento); questa fa aumentare l’AMP ciclico nella cellula postsinaptica, rendendo operante la proteinchinasi A e altre proteine chinasi, inducendo l’attivazione di CREB e l’accensione dei geni effettori. La memoria esplicita nel cervello dei mammiferi richiede numerosi regolatori genetici oltre a CREB.

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Teoria della Selezione dei Gruppi Neuronali (TSGN)(1987) Darwinismo neurale, Einaudi, Torino 1995.

(1988) Topobiologia : introduzione all'embriologia molecolare, Bollati Boringhieri, Torino 1993. La rete neuronale del cervello del neonato si stabilisce con lo sviluppo embrionale, riducendo il numero delle sinapsi attive.

(1990) Il presente ricordato : una teoria biologica della coscienza, Rizzoli, Milano 1991. (1992) Sulla materia della mente, Adelphi Milano 1993. Con G.Tononi (2000) Un universo di coscienza, Einaudi, Torino 2001.(2004) Più grande del cielo. Lo straordinario dono fenomenico della coscienza. Einaudi, Torino 2004. (2006) Seconda natura. Scienza del cervello e conoscenza umana, Cortina, Milano 2007.

Gerald M. Edelman (1929-2014) premio Nobel 1972 per le sue ricerche di immunologia sugli anticorpi.

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Teoria della Selezione dei Gruppi Neuronali (TSGN) Darwinismo neurale

1) selezione nello sviluppo (formazione di un repertorio primario di gruppi neuronali estremamente diversi fra loro, neuroanatomia)2) selezione con l’esperienza (formazione di un repertorio secondario di circuiti neurali preferenziali come risultato di variazioni nella forza delle connessioni e delle sinapsi)3) processo di segnali rientranti (lungo connessioni reciproche all’interno o tra gruppi neuronali distribuiti o mappe, per assicurare la correlazione spazio-temporale di eventi neurali selezionati)

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Edelman e Tononi, cap.9 Il presente ricordato

COSCIENZA PRIMARIA

Capacità di costruire scene mentali

COSCIENZA SECONDARIA

di ordine superioreSenso del sé e capacità di

costruire scene passate e futureCapacità semantica e linguistica

REQUISITI:1) categorizzazione percettiva2) sviluppo dei concetti3) memoria categoriale che risponde al valore4) rientro

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1) CATEGORIZZAZIONE PERCETTIVA“Capacità di suddividere il mondo dei segnali in categorie utili a una specie in un ambiente che obbedisce a leggi fisiche, ma che non contiene tali categorie” (p.123). Nei vertebrati superiori è il risultato di segnali rientranti tra le diverse aree del cervello incluse nei mappaggi globali e avviene simultaneamente per diverse modalità sensoriali

2) SVILUPPO DEI CONCETTI“Capacità di combinare diverse categorizzazioni percettive correlate a una scena o a un oggetto e di costruire un ‘universale’ che rifletta l’astrazione di un carattere comune dopo una serie di tali percetti” (p.124). Le mappe di ordine superiore del cervello di un gatto producono il segnale in uscita “movimento in avanti di un oggetto” verso il corpo del gatto.

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3) MEMORIA VALORE-CATEGORIAIl SN selettivo non è preprogrammato da istruzioni, ma sono sufficienti vincoli di valore (di sopravvivenza e “affettivi”) per sviluppare risposte categoriali adattative. Esempio di memoria valore-categoria: un ricordo flashbulb“L’assassinio del presidente Kennedy fu accompagnato da un forte impatto emotivo. Molte persone riferiscono infatti di ricordarsi esattamente cosa stavano facendo e dove si trovavano nel momento in cui udirono la notizia” (p.125)

4) RIENTRO (reentry): meccanismo integrativo dei cervelli superiori, principio della TSGN (Teoria Selezione Gruppi Neuronali). Processo di segnalazione dinamica in parallelo e ricorsivo lungo connessioni anatomiche, per lo più reciproche, tra mappe cerebrali, aree bersaglio che il rientro modifica e da cui è modificato.

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Problema del legame BINDING PROBLEM

Integrazione delle risposte neuronali di mappe separate e con diverse funzioni (p. es. specializzate in differenti sottomodalità visive: colore, forma, movimento e a livello superiore tra mappe distribuite per le varie modalità sensoriali), senza che ci sia una mappa di ordine superiore a controllare e coordinare, in una scena percettiva coerente. Grazie al rientro, che non è semplice feedback, ma attività lungo connessioni reciproche complesse anche in assenza di stimoli esterni, si stabilisce una sincronia tra le attività di gruppi neuronali anche molto distanziati nelle diverse mappe.Il segnale in uscita è coerente, senza che un livello superiore guidi il processo: analogia con un quartetto d’archi che, senza partitura né direttore, improvvisa coordinandosi, come in una session jazz.

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Il presente ricordato

Connessioni talamo-corticali tra segnali del mondo esterno categorizzati percettivamente e stati interni creano la scena cosciente, che viene categorizzata concettualmente associandola a significati “affettivi” dovuti all’adattamento (memoria valore-categoria) e connessa grazie a circuiti rientranti con i “valori” di oggetti ed eventi in funzione della propria storia individuale contingente di comportamenti adattativi (coscienza primaria con valore di sopravvivenza).

I “valori” dipendono dalle connessioni a ventaglio di un numero relativamente modesto di cellule nervose dei nuclei del tronco cerebrale e dell’ippocampo che si irraggiano per tutta la corteccia cerebrale, connettendo fra loro una quantità enorme di neuroni con effetti neuromodulatori (p.55)

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La coscienza secondariadi ordine superiore

Emerge nella specie umana grazie al linguaggio e alle connessioni rientranti con i centri concettuali (autoelevazione (bootstrapping) semantica che collega simboli e concetti) che consentono RICATEGORIZZAZIONE (i significati possono cambiare di continuo e cambiano) e conferisce continuità e coerenza al sé. Grazie al rientro in un sistema degenerato * si ottiene continuità nonostante le continue variazioni, interne ed esterne.

*Per degenerazione (degeneracy) s’intende che nei sistemi selettivi “esistono molti differenti modi, non necessariamente identici in senso strutturale, mediante i quali si può manifestare un segnale in uscita” (p.103)

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Plasticità cerebrale e memoria

Edelman formula l’ipotesi di una MEMORIA DINAMICA, grazie alla riorganizzazione neuronale a seguito delle nuove esperienze e al meccanismo del rientro.Dal punto di vista strutturale, ci sono evidenze di neurogenesi ippocampale nell’adulto.

Complessità della biochimica della memoria

Baddeley dice che il riduzionismo biologico nel campo della memoria è come se volessimo spiegare la costruzione di una certa cattedrale, con la sua storia e il suo stile, a partire dalla struttura atomica dei mattoni e delle pietre con cui è costruita.

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La MEMORIA NON RAPPRESENTAZIONALE (Edelman e Tononi, 2000, cap.8)

La memoria non implica attività simbolica né ricorre ad alcun “sistema di archiviazione codificato o replicativo” (p.112), è la capacità di ri-creare un atto dopo un certo tempo, è una forma di ricategorizzazione costruttiva di un’esperienza in corso. Un ricordo non è una rappresentazione ma “rispecchia il modo in cui un cervello ha modificato la propria dinamica per consentire la ripetizione di una prestazione” (p.113).

La memoria biologica è la capacità di un sistema dinamico, plasmato dalla selezione naturale e che manifesta DEGENERAZIONE (cioè ha molti modi di produrre un certo segnale in uscita), di ripetere o eliminare un atto mentale o fisico. È robusta (consente vicarianza e riabilitazione a seguito di lesioni) perché un ricordo non dipende dai circuiti neuronali che di volta in volta si attivano quando viene recuperato e “non va identificato con un unico e specifico insieme di variazioni sinaptiche” (p.116).

Per usare una metafora alpina, “la memoria assomiglia più alla fusione e al ricongelamento di un ghiacciaio piuttosto che a un’iscrizione su di una roccia” (p.111).

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La MEMORIA non e un’ISCRIZIONE su una ROCCIA

Non ha a che fare con sistemi di segnali del tipo dei segni e simboli, che hanno relazione stabile di corrispondenza biunivoca con i significati, e quindi il ricordo non è replicabile facendo ricorso a un codice, a regole di corrispondenza fisse, ma è costruttiva e creativa….

È una traccia, ma non su di un supporto immodificabile, che implicherebbe fissità della traccia stessa, nel senso della sua conservazione nella forma in cui è stata impressa, e semmai attenuazione per consunzione o disuso; è soggetta invece a trasformazioni dovute alla natura del supporto materiale (l’hardware neuronale, biologico) e ai meccanismi di base per cui il suo stesso funzionamento produce modificazioni del sistema nervoso, in cui consiste, appunto, la memoria….

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La serie Darwin inizia nel 1981 con programmi software. Dal 1992 (Darwin IV) diventano BBD (Brain Based Device) con un corpo fisico in movimento nell’ambiente, quindi veri e propri robot.

La teoria di Edelman è verificata empiricamente tramite simulazione, cioè costruendo modelli del sistema nervoso funzionanti secondo le previsioni. Ai robot non vengono fornite istruzioni che ne programmino il comportamento, ma solo vincoli di valore (come in un organismo fototropico, la “bontà” della luce), in base ai quali apprendono autonomamente, come le macchine connessioniste.

Darwin III impara a controllare un braccio virtuale per cacciare via oggetti nocivi.

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Darwin VII-VIII-IX

Darwin XI

Darwin X