IPERTRANSAMINASEMIA IN ETA’ PEDIATRICA - Dr. Fabrizio … pediatrico ragusa 2009... · sindrome...

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Dr. Fabrizio Dr. Fabrizio ComisiComisiDirettore S.C. di Pediatria Direttore S.C. di Pediatria –– P.O. Guzzardi P.O. Guzzardi -- VittoriaVittoria

IPERTRANSAMINASEMIA IPERTRANSAMINASEMIA IN IN ETAETA’’ PEDIATRICAPEDIATRICA

Gli indici di funzionalitGli indici di funzionalit àà epaticaepatica

Ragusa 3Ragusa 3 --4 aprile 20094 aprile 2009

••TransminasiTransminasi

••Gamma GTGamma GT

••Fosfatasi AlcalinaFosfatasi Alcalina

••BilirubinaBilirubina

••AlbuminaAlbumina

••AttivitAttivit àà ProtrombinicaProtrombinica

••Acidi BiliariAcidi Biliari

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Le TransaminasiLe Transaminasi

Enzimi intracellulari liberati nel sangue in caso di danno di membrana

Alanina aminotransferasi (ALT / GPT) si trova in fegato e muscolo

Aspartato aminotransferasi (AST / GOT) si trova in vari organi e tessuti

Indici sensibili di danno epatico, ma non discriminano fra le epatopatie


Altri indicatoriAltri indicatori

Gamma GT – enzima microsomiale prodotto dal colangiocita

Fosfatasi Alcalina – versante canalicolare dell’epitelio biliare

Bilirubina – totale (diretta/indiretta)

Albumina – protidosintesi epatica, patologica <3,5 g/dl

Attività protrombinica – sintesi fatt. coagulazione (II –VII – X –V)


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Bilancio epaticoBilancio epatico

AST / ALT: indici di citolisi

FA / Gamma GT/ Ac Biliari: danno biliare - colestasi

Bilirubina: ↑ misto o diretta nel danno di parechima o biliare

Albumina / PTT : capacità protidosintetica


IpertransaminasemiaIpertransaminasemia

>10N>10NGraveGravePersistente : se elevata in 2 determinazioni nellPersistente : se elevata in 2 determinazioni nell ’’arco di 3 mesiarco di 3 mesi

>2N <10N>2N <10NModerata Moderata <2N<2NLieveLieve


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Cause maggiori di Cause maggiori di IpertansaminasemiaIpertansaminasemia

InfezioniInfezioniHAV, HBV, HCV, HAV, HBV, HCV, HEV, HGV, TTV, HEV, HGV, TTV, EBV, CMVEBV, CMVBrucellosi, Brucellosi, Salmonellosi, Salmonellosi, TBC TBC Leishmaniosi, Leishmaniosi, ToxoplasmosiToxoplasmosi

Epatite Epatite autoimmuneautoimmune

Malattie Malattie metabolichemetaboliche

Patologie delle Patologie delle vie biliarivie biliari

Cause Cause extraepaticheextraepatiche


di altra naturadi altra natura

Tipo 1 (ANA e/o SMA ) Tipo 1 (ANA e/o SMA ) Tipo2 (LKMTipo2 (LKM --1)1)

Deficit a1Deficit a1 --antitripsina antitripsina M. di Wilson M. di Wilson EmocromatosiEmocromatosiGalattosemiaGalattosemia FruttosemiaFruttosemiaGlicogenosiGlicogenosi Deficit di OCT Deficit di OCT

ObesitObesit àà Farmaci Celiachia Farmaci Celiachia Fibrosi cistica S. di Fibrosi cistica S. di TurnerTurner

Miopatie Miopatie MiocardiopatieMiocardiopatieDisordini emoliticiDisordini emoliticiPancreatopatiePancreatopatie Nefropatie Nefropatie MacroMacro --AST AST

Calcolosi Cisti del coledoco Calcolosi Cisti del coledoco Malattia di Malattia di CaroliCaroliColangiti infettiveColangiti infettiveColangite sclerosante Colangite sclerosante primitiva primitiva


Approccio clinicoApproccio clinico

Sindrome citolitica acuta “pura”

Sindrome citolitica acuta “mista”

Sindrome citolitica cronica “pura”


Sindrome citolitica cronica “mista”

Maggiore G: Approccio al bambino con enzimi epatici elevati – Pacini Ed. - 2008

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Approccio clinico Approccio clinico –– S. S. CitoliticaCitolitica acuta acuta ““ purapura ””



••Generalmente sintomaticaGeneralmente sintomatica

••Marcato aumento transaminasi (Marcato aumento transaminasi ( ≥≥ 10 N)10 N)

••Gamma GT N o Gamma GT N o ≤≤ 2N2N

Danno acuto isolato dellDanno acuto isolato dell ’’epatocita, con possibile epatocita, con possibile insufficienzainsufficienza

DD con rabdomiolisi acutaDD con rabdomiolisi acuta




••Virus Virus epatotropiepatotropi (A, B, C, D, E)(A, B, C, D, E)

••Malattie Malattie autoimmuniautoimmuni del fegatodel fegato

••EpatopatieEpatopatie metabolichemetaboliche

••FarmacFarmac e sost. Tossichee sost. Tossiche

••IschemiaIschemia epaticaepatica

CauseCause

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Epatite A ormai rara in Italia, possibile evoluzione in coles tatica (gamma GT)

Rarissimo decorso fulminante (<0,1%)

Diagnosi: IgM anti HAV

CauseCause

Epatite B riscontro eccezionale (vaccinazione)

Ridotta anche circolazione HDV, divenuto pressoché ir rilevante

Diagnosi: ••HBsAgHBsAg : : infezione in attoinfezione in atto (se > 6 mesi:cronica)(se > 6 mesi:cronica)••HBsAbHBsAb : : superamento dellsuperamento dell ’’ infezioneinfezione••HBeAgHBeAg : : replicazionereplicazione virale attivavirale attiva••HBeAbHBeAb : : 33°° mese mese --> anni dopo> anni dopo••HBcAbHBcAb IgM: IgM: 22°°--55°° mese mese infezione attivainfezione attiva••HBcAbHBcAb IgG: IgG: 22°° mese mese --> anni dopo avvenuta infezione> anni dopo avvenuta infezione




Epatite C rara in età pediatrica, raro quadro acuto (di norma < 10N)

Di solito contagio verticaleDiagnosi:

••Anti HCV: Anti HCV: avvenuto contattoavvenuto contatto••HCVHCV--RNA qualitativo : RNA qualitativo : infezione in attoinfezione in atto

CauseCause

Epatite E sporadica, casi descritti in Sicilia

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Neonato da Madre HCV positivaNeonato da Madre HCV positivaLL’’epatite C in etepatite C in et àà pediatrica dipende quasi esclusivamente dalla trasm issione vertpediatrica dipende quasi esclusivamente dalla trasm issione vert icale icale

del virus, influenzata dalla carica virale materna.del virus, influenzata dalla carica virale materna.

> 18 mesi> 18 mesi99--1212°° mesemese33°° mesemese

ALT N ALT N antianti --HCVHCV --

antianti --HCVHCV ++

NO

N

NO

N

INF

ET

TO

INF

ET

TO

INF

ET

TO

INF

ET

TO

ALT ALT ALT ALT ALT ALT ALT ALT elevataelevataelevataelevataelevataelevataelevataelevata

ALT ALT ALT ALT ALT ALT ALT ALT normalenormalenormalenormalenormalenormalenormalenormale

RNA RNA negativonegativo

HCVHCV--RNA RNA negativonegativo

HCVHCV--RNA RNA positivopositivo

HCVHCV--RNA RNA negativonegativo

HCVHCV--RNA RNA positivopositivo

ALT

A

LT

anti

anti

-- HC

VH

CV

ALT

HC

VA

LT H

CV

-- RN

AR

NA

HC

VH

CV

-- RN

A

RN

A

ALT

A

LT

Persistenza di anti Persistenza di anti ––HCV o HCV o HCVHCV--RNA + dopo il 18RNA + dopo il 18 °°

mesemese

MA

DR

E

MA

DR

E

RN

A +

RN

A +

MA

DR

E

MA

DR

E

RN

A

RN

A --

RNA RNA positivopositivo

ALT > N ALT > N antianti --HCVHCV --


Position paper guidelines for the screening and follow-up of infants born to anti-HCV positive mothersM.Resti, F.Bortolotti, P.Vajro, G. Maggiore (on behalf of the Committee of Hepatology – SIGEP)

Digestive and Liver Disease 2003;35:453-457




CauseCause

Altri Virus

•CMV: pauci/asintomatico, spesso scoperta occasionale

•EBV: possibile epatocolangite, anche senza S. Mononucleosica

•Adenovirus - Enterovirus: anitterica, asintomatica

•Parvovirus B19: sotto i 5 anni possibile epatite acuta grave

•Herpes Virus: occasionale, anche severa

Toxoplasma, Leishmania, Brucella: rare

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CauseCause

Malattie Autoimmuni epatiche

•Possibile evoluzione fulminante;

•Ipergammaglobulinemia (IgG)

•Autoanticorpi (titolo almeno 1:100)

•Tipo 1 : ANA, ASMA

•Tipo 2: LKM, LC 1

Epatite gigantocellulare :

rara forma del lattante con emolisi autoimmune coombs positiva

Aumento delle gamma GT (quadro “misto”)




CauseCause

Epatopatie metaboliche

•Difetto di OCT

•Fruttosemia

•Glicogenosi

•Wilson (dopo i 5 anni)

• Rari difetti ossidazione ac. Grassi

•Disturbi metabolismo mitocondriale

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CauseCause

Farmaci / sost. tossiche

•Isoniazide (st. in associazione con rifampicina e/o fenobarbitale)

•Paracetamolo

•Valproato

•Cocaina, extasy, colle, solventi

Ischemia epatica

•Patologia acuta con insufficienza cardio respiratoria

•Cardiopatie congenite

•Mal di Budd-Chiari (ostruzione vene sovraepatiche)

Leucemia - Linfoma

Approccio clinico Approccio clinico –– S. S. CitoliticaCitolitica acuta acuta ““ mistamista ””



••Generalmente sintomaticaGeneralmente sintomatica

••Marcato aumento almeno una transaminasi (Marcato aumento almeno una transaminasi ( ≥≥ 10 N)10 N)

••Gamma GT Gamma GT ≥≥ 5 N5 N

Danno marcato sia dellDanno marcato sia dell ’’epatocita che della epatocita che della componente colangiocellularecomponente colangiocellulare

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CauseCause

Ostruzione dell’albero biliare

•Colelitiasi ECOGRAFIA•Cisti del coledoco

Virus

•HAV

•EBV

•Adenovirus




CauseCause

Vasculiti all’esordio (raro – esordio viscerale)

•Kawasaki

•Schonlein Henoch

Epatite gigantocellulare con anemia emolitica autoimmune

Alcune glicogenosi

per distorsione architettura

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CauseCause

Colangite autoimmune (sclerosante)

Processo infiammatorio fibrosante delle vie biliari intra ed extraepatiche, caratterizzato da restringimenti e dilatazioni irregolari dell'albero biliare ("corona di rosario").

••Evolve verso la cirrosi biliareEvolve verso la cirrosi biliare••Possibile esordio neonatalePossibile esordio neonatale

Associazione frequente con MICI (CU 90%, MC 10%), Associazione frequente con MICI (CU 90%, MC 10%), IstiocitosiIstiocitosi a cellule di a cellule di LangerhansLangerhans , epatite autoimmune, immunodeficienze., epatite autoimmune, immunodeficienze.

Possibile presenza di pPossibile presenza di p --ANCA, ANA, SMA, LKMANCA, ANA, SMA, LKMQuasi sempre elevata la Quasi sempre elevata la gammaGTgammaGT ..Diagnosi:Diagnosi:

Istologia (fibrosi Istologia (fibrosi periduttaleperiduttale a a ““ bulbo di cipollabulbo di cipolla ”” ))ERCPERCPUtile Utile colangiocolangio --RMNRMN nei bambini pinei bambini pi ùù grandi.grandi.

Approccio clinico Approccio clinico –– S. S. CitoliticaCitolitica cronica cronica ““ purapura ””



••Generalmente pauci / asintomaticaGeneralmente pauci / asintomatica

••Aumento transaminasi fra 2 e 10 NAumento transaminasi fra 2 e 10 N

••Gamma GT = NGamma GT = N

Danno puro dellDanno puro dell ’’epatocita che non tende alla epatocita che non tende alla risoluzione nel temporisoluzione nel tempo

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CauseCause

Malattie muscolari o metaboliche

•Duchenne (CPK)

•Addison

Macro AST (aumenta solo AST – macrocomplesso con IgG / IgA)




CauseCause

Malattie epatobiliari

•Epatite virale cronica (B, C, D)

•Raro ep. Autoimmune

•Steatoepatite

•Celiachia (aTTG – EMA)

•Wilson (ceruloplasmina, cupruria -> biopsia)

•Glicogenosi

•Mucopolisaccaridosi

•Emocromatosi

Ipertransaminasemia cronica idiopatica

•Solo aumento AST e ALT , ≤ 5N, asintomatico, escluse altre cause

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Ipertransaminasemia cronica Ipertransaminasemia cronica idiopaticaidiopaticaaumento isolato delle transaminasiaumento isolato delle transaminasiriguarda entrambe le transaminasi e non supera 5 riguarda entrambe le transaminasi e non supera 5 xNxNresiste a qualunque approccio diagnosticoresiste a qualunque approccio diagnosticoil paziente il paziente èè assolutamente assolutamente asintomaticoasintomaticoIl quadro clinico Il quadro clinico èè completamente silentecompletamente silente

Risoluzione spontanea nel 25% dei casi durante il periodo di ossRisoluzione spontanea nel 25% dei casi durante il periodo di osservazioneervazione

Nei soggetti sottoposti a biopsia:Nei soggetti sottoposti a biopsia:

��2020--30% istologia normale o alterazioni lievi e non significative30% istologia normale o alterazioni lievi e non significative

��Una minoranza presenta quadro grave (es. cirrosi conclamata)Una minoranza presenta quadro grave (es. cirrosi conclamata)

��La rimanente parte presenta La rimanente parte presenta steatosisteatosio o steatoepatitesteatoepatitecon vari gradi di con vari gradi di fibrosi, malattia infiammatoria fibrosi, malattia infiammatoria criptogeneticacriptogeneticamoderata.moderata.

Scarsi i dati sulla condizione, considerata benigna nella maggioScarsi i dati sulla condizione, considerata benigna nella maggior parte dei casi. r parte dei casi. Forse virus non ancora identificati sono causa dei quadri infiamForse virus non ancora identificati sono causa dei quadri infiam matori.matori.


Approccio clinico Approccio clinico –– S. S. CitoliticaCitolitica cronica cronica ““ mistamista ””



••Rara, generalmente Rara, generalmente paucisintomaticapaucisintomatica

••Epatomegalia di consistenza aumentataEpatomegalia di consistenza aumentata

••Transaminasi fra 2 e 10 NTransaminasi fra 2 e 10 N

••Gamma GT fra 2 e 10 NGamma GT fra 2 e 10 N

Danno persistente misto Danno persistente misto

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Approccio clinico Approccio clinico –– S. S. CitoliticaCitolitica cronica cronica ““ mistamista ””



CauseCause

•Colangite sclerosante

•Dilatazione cistica coledoco

•Colestasi progressiva familiare tipo 3

•S. di Alagille

•Deficit alfa-1-AT

•Sarcoidosi

•Fibrosi cistica

•GVHD

Ipertransaminasemia: che fare?Ipertransaminasemia: che fare?


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Se aumenta solo AST, escludere Macro AST

Quindi escludere malattie severe e/o curabili quali

Ep. Autoimmune, M. di Wilson, Celiachia

In corso di ipertransaminasemia severa o moderata, e persistente, valutare in primo luogo CPK , gamma-GT, Markers virali

>10N>10NGraveGravePersistente : se elevata in 2 determinazioni nellPersistente : se elevata in 2 determinazioni nell ’’arco di 3 mesiarco di 3 mesi

>2N <10N>2N <10NModerata Moderata <2N<2NLieveLieve


Ipertransaminasemia Ipertransaminasemia –– DiagnosticaDiagnostica

ALTALT

ASTASTCPKCPK GGTGGT

NORMALENORMALE

AUMENTATOAUMENTATO

MIOPATIAMIOPATIA

NORMALENORMALE

AUMENTATOAUMENTATO

COLESTASICOLESTASI

EPATOPATIA EPATOPATIA NON NON

COLESTATICACOLESTATICA

ECOGRAFIAECOGRAFIA

CALCOLOSICALCOLOSI

CISTI DEL CISTI DEL COLEDOCOCOLEDOCO

M. DI CAROLIM. DI CAROLI

ANAMNESI FARMACOLOGICA E ANAMNESI FARMACOLOGICA E ALIMENTAREALIMENTARE

ECCESSO PONDERALEECCESSO PONDERALE

TEST INFETTIVOLOGICI TEST INFETTIVOLOGICI

TEST METABOLICITEST METABOLICI

MARKER MARKER AUTOIMMUNITAAUTOIMMUNITA ’’

TEST CELIACHIATEST CELIACHIA

TEST DEL SUDORETEST DEL SUDORE

NORMALENORMALE

MIOSITE VIRALE O MIOSITE VIRALE O AUTOIMMUNEAUTOIMMUNE

DISTROFIA DISTROFIA MUSCOLAREMUSCOLARE

MIOPATIA MIOPATIA DISMETABOLICADISMETABOLICA

MIOPATIA DA MIOPATIA DA FARMACIFARMACI


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Ipertransaminasemia Ipertransaminasemia –– Diagnostica (2)Diagnostica (2)

Stato settico, insufficienza cardiaca, Stato settico, insufficienza cardiaca, ipovolemiaipovolemia , , epatosplenomegaliaepatosplenomegalia , , ittero, anemia, obesitittero, anemia, obesit àà, malnutrizione, facies, debolezza muscolare, malnutrizione, facies, debolezza muscolare

EmocromoEmocromo , VES,PCR, anti HAV IgM, , VES,PCR, anti HAV IgM, HBsAgHBsAg , , HBcAbHBcAb IgM, anti HCV, CMV IgM, anti HCV, CMV IgM, anti EBV etc.IgM, anti EBV etc.

AlfaAlfa --11--antitripsina, ceruloplasmina, antitripsina, ceruloplasmina, cupremiacupremia , cupruria, stato del ferro, , cupruria, stato del ferro, glicemia, azotemia, glicemia, azotemia, ammoniemiaammoniemia , es.urine, , es.urine, clinitestclinitest , , clinistixclinistix , EAB, , EAB, acac. . Lattico, Lattico, aminoacidemiaaminoacidemia , , aminoaciduriaaminoaciduria

ProtidogrammaProtidogramma , , IgIg, ANA, ASMA,, LKM, LC, ANA, ASMA,, LKM, LC --1, p1, p--ANCAANCA

AGA, AGA, htTGhtTG , EMA, biopsia duodeno, HLA, EMA, biopsia duodeno, HLA

Test sudore, ECG, Test sudore, ECG, ecocardiografiaecocardiografia , TC, ERCP, indagini genetiche, Biopsia , TC, ERCP, indagini genetiche, Biopsia epatica, biopsia muscolare, EMG, PEG test, etc. epatica, biopsia muscolare, EMG, PEG test, etc.

AnamnesiAnamnesi

Contesto Contesto clinicoclinico

Test Test infettivologiciinfettivologici

Test Test metabolicimetabolici

Markers Markers autoimmunitautoimmunit àà

Markers Markers celiachiaceliachia

Ipertransaminasemia


Altri testAltri test

Indicazioni alla biopsia epaticaIndicazioni alla biopsia epatica

La biopsia epatica non La biopsia epatica non èè di solito utile nella diagnostica, di solito utile nella diagnostica, poichpoich éé nella maggior parte dei casi insulti diversi nella maggior parte dei casi insulti diversi

determinano lo stesso quadro istologico.determinano lo stesso quadro istologico.

Le principali indicazioni sono:Le principali indicazioni sono:

••M. Di Wilson (determinazione rame epatico)M. Di Wilson (determinazione rame epatico)

••Epatite autoimmune (valutazione del danno e dellEpatite autoimmune (valutazione del danno e dell’’ infiltrato)infiltrato)

••StadiazioneStadiazionedel danno (infiammazione, fibrosi, cirrosi)del danno (infiammazione, fibrosi, cirrosi)

••Ricerca di segni specifici nelle Ricerca di segni specifici nelle colestasicolestasinon definitenon definite

••Ricerca di segni specifici nelle Ricerca di segni specifici nelle epatopatieepatopatienon definitenon definite


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ConclusioniConclusioniUnUn’’ ipertransaminasemiaipertransaminasemia lievelieve --moderata può occorrere nel contesto di moderata può occorrere nel contesto di malattie infettive acute, e si risolve alla conclus ione del procmalattie infettive acute, e si risolve alla conclus ione del proc esso infettivo.esso infettivo.

Se una ipertransaminasemia isolata persiste nel temp o (3Se una ipertransaminasemia isolata persiste nel temp o (3--6 mesi) 6 mesi) èènecessario indagare.necessario indagare.

Una ipertransaminasemia severa, accompagnata o meno da sintomi sUna ipertransaminasemia severa, accompagnata o meno da sintomi s istemici, istemici, richiede sempre approfondimenti diagnostici che richiede sempre approfondimenti diagnostici che èè opportuno eseguire in opportuno eseguire in ambiente ospedaliero.ambiente ospedaliero.

La presenza di La presenza di ipoalbuminemiaipoalbuminemia e/o e/o ipoprotrombinemiaipoprotrombinemia èè indice probabile di indice probabile di insufficienza epatica: il ricovero insufficienza epatica: il ricovero èè mandatoriomandatorio ..

LL’’associazione di ipertransaminasemia di qualunque gr ado e sintomiassociazione di ipertransaminasemia di qualunque gr ado e sintomisistemici importanti (febbre, astenia, segni neurol ogici, insuffsistemici importanti (febbre, astenia, segni neurol ogici, insuff icienza icienza dd’’organo, etc.) organo, etc.) èè indicazione al ricovero ospedaliero.indicazione al ricovero ospedaliero.

La biopsia epatica NON La biopsia epatica NON èè un esame diagnostico di routine.un esame diagnostico di routine.


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