Fegato e celiachia

Salvatore Zaru

UOC Gastroenterologia

Osp SS Annunziata - Sassari

Definizione

• La malattia celiaca è un disordine autoimmune che può interessare tutte le fasce di età e colpire più organi

• Si manifesta in individui geneticamente predisposti

- La presenza di antigeni di istocompatibilità DQ2 e/o DQ8 è necessaria ma non

sufficiente

• È un disordine autoimmune “particolare” perché:- Sono conosciuti i fattori ambientali precipitanti (glutine)

- Sono noti gli autoantigeni ( TTg )

- L’eliminazione del fattore trigger porta alla risoluzione completa

Prevalenza media screening 1%

Prevalenza media casi diagnosticati: 0.27%-0,002

3-10 soggetti non identificati per ogni caso diagnosticato

Celiachia: prevalenza nel mondo

The Spectrum of Clinical Presentations of Celiac Sprue

Farrell R and Kelly C. N Engl J Med 2002;346:180-188

Manifestazioni cliniche

• Gastrointestinale ( classica )

• Non gastrointestinale ( atipica )

• Asintomatica

• Associata ad altre malattie autoimmuni o a sindromi cliniche

Manifestazioni gastrointestinali classiche

• Diarrea cronica o ricorrente

• Distensione addominale

• Anoressia

• Ridotto accrescimento

• Perdita di peso

• Dolore addominale

• Vomito

• Stipsi

• Irritabilità

Manifestazioni non gastrointestinali

Più comuni tra i giovani adolescenti e gli adulti

• Dermatite erpetiforme

• Ipoplasia dentale

• Osteopenia/osteoporosi

• Bassa statura

• Pubertà ritardata

• Anemia da carenza di ferro

• Ipertransaminasemia

• Artrite

• Epilessia con calcificazioni occipitali

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• Several genes are involved

• The most consistent genetic component depends on the presence of HLA-DQ (DQ2 and / or DQ8) genes

• Other genes (not yet identified) account for 60 % ofthe inherited component of the disease

• HLA-DQ2 and / or DQ8 genes are necessary (No DQ2/8, no Celiac Disease!) but not sufficient for the development of the disease

HLA

?? ?

?

Gluten

Celiac Disease

+

Genes

Genetics

Green P and Cellier C. N Engl J Med 2007;357:1731-1743

Interaction of Gluten with Environmental, Immune, and Genetic Factors in Celiac Disease

Malattie epatiche associate alla celiachia

Epatite autoimmune tipo 1 e tipo 2

Colangite sclerosante primitiva

NAFLD

Cirrosi biliare primitiva

Cirrosi criptogenetica

Colangite autoimmune

Insufficienza epatica acuta

Ipertransaminasemia isolata con danno parenchimale reversibile in seguito alla dieta priva di glutine (epatite celiaca)

Prevalenza

con malattia celiaca classica• 40% adulti

• 54% bambini

Alterazione delle transaminasi

Hagander B. Lancet 1997

Bardella MT. Hepatology 1995

Bonamico M. Minerva Pediatric 1986

9% dei soggetti adulti con epatopatia criptogenetica

Malattia celiaca

Volta U et al. Celiac disease hidden by criptogenic hypertransaminasemia. Lancet 1998

Bardella MT. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by occult celiac disease.

Hepatology 1999

Patogenesi del danno epatico

Macroscopic arrangement (A) and microscopic composition (B) of intercellular tight junctions.The structural components of intercellular tight junctions can be classified as integralmembrane proteins (occludin, claudins, and JAM), junctional complex proteins (ZO-1, ZO-2,p130 or ZO-3, 7H6, Symplekin, and cingulin), and cell cytoskeleton structures (microtubules,intermediate filaments and microfilaments).

Proposed zonulin intracellular signaling leading to the opening of the intestinal TJs. Zonulin interacts with a specific surface receptor [1] whose

distribution within the intestine varies. The protein then activates phospholipase C [2] that hydrolyzes phosphatidyl inositol [3] to release inositol

1,4,5-tris phosphate (PPI-3) and diacylglycerol (DAG) [4]. PKCα is then activated [5], either directly (via DAG) [4] or through the release of

intracellular Ca2+ (via PPI-3) [4a]. Membrane-associated, activated PKCα [6] catalyzes the phosphorylation of target protein(s), with subsequent

polymerization of soluble G-actin in F-actin [7]. This polymerization causes the rearrangement of the filaments of actin and the subsequent

displacement of proteins (including ZO-1) from the junctional complex [8]. As a result, intestinal TJs become looser (see freeze-fracture electron

microscopy). Once the zonulin signaling is over, the TJs resume their baseline steady state.

Manifestazioni cliniche

• Assenti o lievi-aspecifici (malessere astenia)• Eritema palmare

• Ittero

• Spider naevi

• Epatomegalia

• Splenomegalia

Esami di laboratorio

• Lieve-moderato incremento AST- ALT (spesso unici parametri alterati)

• Gamma-GT : normale

• Bilirubina : normale

• Isolato aumento

• della fosfatasi alcalina origine ossea

• Ipoalbuminemia

• Allungamento malassorbimentotempo di protrombina

Esami strumentali

ecografia

Da normale a disomogeneità ecostruttura

Grado di fibrosi

Alterazioni aspecifiche e lievi (più comuni, circa il 60%)

Infiammazione periportale

Aumento del numero di cellule di Kupffer

Infiltrazione mononucleare degli spazi portali

Steatosi

microvescicolare e macrovescicolare

Fibrosi

Cirrosi

Biopsia del fegato

Utilità della biopsia

Mancata normalizzazione dell’ipertransaminasemia dopo dieta priva di glutine

Individualizzata sull’età

Necessità di informazioni prognostiche e terapeutiche

Comorbidità associate

Hagander et al. Lancet 1977

Bardella. Hepatology 1995

Green. Gastroenterology 2002

Trattamento

Normalizzazione transaminasi nel 75-95% dei casi, entro un anno

Normalizzazione aspetti istologici più lievi ed aspecifici in tutti i pazienti

Dieta priva di glutine

Miglioramento aspetti clinici ed istologici anche negli stadi di malattia più avanzati

Bardella MT. Hepatology 1995

Novacek G. Eur J.Gastroenterol 1999

KauKinen K. Gastroenterology 2002

Cirrosi biliare primitiva

Case Series on Screening of Celiac Disease in Primary Biliary Cirrhosis

Author No. Tested Serology Positive Cases for Serology [n (%)] BiopsyConfirmation

[n (%)]

Dickey et al. 57 EmA 6 (11%) 4 (7%)

Kingham et al. 67 — 4 (6%) 4 (6%)

Gillett et al. 378 tTGA, EmA 11 (2.6%) 5 (1.3%)

Floreani et al. 87 EmA 3 (3.4%) 3 (3.4%)

Volta et al. 173 tTGA, EmA 7 (4%) 7 (4%)

Chatzicostas et al 62 tTGA, EmA 6 (10%) __

Bardella et al. 65 AGA, EmA 0 —

Niveloni et al. 10 AGA, EmA 3 2

Total 899 — 40 (4.4%) 25 (2.7%)

Prevalenza aumentata di 20 volte Studio danese e svedese (8631)

Gut, 1999

Prevalenza aumentata di 3 volte Studio inglese (4732)

Aliment Pharmacol Ther, 2005

Cirrosi biliare primitiva

La malattia celiaca è stata associata anche a

PBC anti-mitocondrio neg.

• Aumentata permeabilità intestinale

• Predispozione autoimmune alle due malattie

Cirrosi biliare primitiva

patogenesi

Impatto della dieta priva di glutine sulla malattia:

Scarsa influenza sul decorso della PBC

Importante comunque una diagnosi precoce in relazione alle complicanze del malassorbimento

Colangite sclerosante primitiva

Prevalenza : di CD in 61 pazienti con PSC, 1,6%Volta, Am J Gastroenterol 2002

di PSC in pazienti con CD aumentata da 4 a 8 volte

Clin Gastroenterol Hepatol, 2007

Anche la colite ulcerosa, da sola, si associa significativamente alla malattia celiaca

Patogenesi: l’associazione tra le due malattie può essere

parzialmente spiegata dalla predisposizione immunogenetica all’autoimmunità per la presenza di alcune classi di HLA condivise (DR3 e DQ2).

Epatite autoimmune

Prevalenza : di CD in pazienti con AIH dal 4 al 6,4 % sia nel tipo 1 che nel tipo 2

patogenesi

Regione HLA-B8DR3 è in stretta associazione sul chr 6 con l’HLA-DQ2

Impatto della dieta priva di glutine :

Necessaria soprattutto per controllare i sintomi e prevenire le complicazioni della celiachia

Volta U.Dig Dis Sci 1998

Villalta D. J Clin Lab Anal 2005

Klein J. NEJM 2000

Prevalenza della malattia: dal 10 al 24% della popolazione generale

L’obesità è il maggior fattore di rischio per la nafld ma questo non esclude la celiachia (circa il 27% degli americani avevano un BMI>25 al momento della diagnosi di celiachia)

Diversi studi riportano una prevalenza di celiachia nei pazienti con nafld circa del 3%

Impatto della dieta priva di glutine

Le alterazione dei test ematochimici nei pazienti con nafld e CDtendono a normalizzarsi dopo 6 mesi di dieta

Frequente persistenza della steatosi

NAFDL

Murray. Am J Clin Nutr 2004

Bardella MT. Dig Liver Dis 2004

Loiacono O. Am J Gastroenterol 2005

Approccio diagnostico

Conclusioni-1

• Le alterazioni epatiche sono una comune manifestazione extraintestinale di celiachia

• Le lesioni epatiche variano da lievi alterazioni a più severi stadi di malattia

• I meccanismi alla base delle lesioni epatiche sono poco compresi

• La dieta priva di glutine è efficace nella grande maggioranza dei pazienti con interessamento epatico

Conclusioni-2

• L’associazione tra CD ed altre malattie epatiche croniche, in particolare le forme autoimmuni, è ben definita

• L’effetto della dieta sulla progressione delle malattie associate è meno definito

• La CD deve essere sospettata ed esclusa prima di una diagnosi di epatopatia criptogenetica

Grazie per la cortese attenzione