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FEGATO

E

GRAVIDANZA

Dott.ssa Debora Murgia

SC Prima Medicina Interna

Azienda Ospedaliera G Brotzu

CAMBIAMENTI FISIOLOGICI NEL FEGATO

DURANTE LA GRAVIDANZA

Frequenza cardiaca

Output cardiaco

Volemia 50%

Pressione venosa centrale

Flusso renale e GFR 30%

Flusso epatico

Pressione arteriosa

Resistenze vascolari

sistemiche

Spider naevi

Eritema palmare

Ridotta motilità della colecisti

N

Iperestrogenismo

Normale istologia epatica

Alterazioni reattive aspecifiche

(Kuppfer cells reattive, minima proliferazione duttuli biliari)

CAMBIAMENTI FISIOLOGICI NEL FEGATO

DURANTE LA GRAVIDANZA

AUMENTO

Fosfatasi alcalina (2-4vv )

Alfa1-2 globuline, beta globuline

Fibrinogeno

Colesterolo, trigliceridi

Leucociti

Alfa-feto proteina

Ceruloplasmina

RIDUZIONE

Emoglobina, azotemia, uricemia

Albumina, protidemia, γglobuline

INVARIATI

Transaminasi, bilirubina, GGt

Ac. Biliari, PLT, INR

PATOLOGIE EPATICHE IN GRAVIDANZA

Interpretare gli esami di laboratorio ricordando le normali

variazioni fisiologiche della gravidanza

Distinzione tra epatopatia correlata alla gravidanza vs

epatopatie coincidenti-preesistenti

Il rischio della biopsia epatica non è aumentato

US sicuri

MRI senza mezzo di contrasto

EPATOPATIE IN CORSO DI GRAVIDANZA

Epatopatie specifiche della gravidanza

Epatopatie che si sviluppano in corso di gravidanza

Gravidanza in pazienti con epatopatie croniche

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA

Iperemesi gravidica I° trimestre

Colestasi intraepatica della gravida II° metà gravidanza

Pre-eclampsia,HELLP,Steatosi acuta della gravidanzaIII° trimestre

Iperemesi gravidica

Colestasi intraepatica della gravidanza

Preeclampsia

HELLP

Steatosi acuta della gravidanza

No associazione con ipertensione Associazione con ipertensione

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA:

Iperemesi gravidica (HG)

Si caratterizza per:

vomito severo con disidratazione e alterazioni elettrolitiche

Incidenza 0,1-2,0% di tutte le gravidanze

Esordio: I trimestre

Risoluzione: verso la XVIII settimana

Fattori di rischio:

Incremento BMI

Malattie psichiatriche

Gravidanza molare

Gravidanze multiple

Diabete mellito

Precedente HG


Iperemesi gravidica (HG)

Patogenesi: multifattoriale non ben conosciuta. Sono coinvolti

HCG, prolattina e estradiolo

Sintomi e segni: Scialorrea, nausea e vomito con disidratazione

Il 60% dei pz presenta ipertiroidismo (> attività tiroide-stimolante

da HCG)

Complicanze: ipotensione posturale, tachicardia, disturbi

elettrolitici, chetosi, perdita muscolare e perdita di peso (5% o più)

Diagnosi: Sintomi clinici e le anomalie biochimiche

incremento urea e creatinina,

l'ipofosfatemia, l'ipomagnesiemia e l'ipokaliemia

incremento di amilasi sierica e lipasi fino a 5 volte i v.n.

HG: Alterazioni epatiche

Il 50% dei pazienti presenta anomalie di funzionalità epatica:

• È comune un lieve di AT (fino a 200 U/l) rari valori >1600 U/l

• ALP 2 vv v.n.

• Ittero è raro (Iperbilirubinemia fino a 4 mg /dL)

La gravità di nausea e vomito nei pz con interessamento epatico

è correlata al grado di elevazione degli enzimi del fegato

HG: Terapia

La maggior parte dei pazienti necessita di ricovero

ospedaliero

Trattamenti di prima linea di HG:

Idratazione endovenosa

antiemetici (metoclopramide, domperidone)

reintroduzione graduale dell’alimentazione per os e

delle vitamine

Tiamina ad alta dose per prevenire l'encefalopatia di

Wernicke

L’ipertiroidismo non richiede trattamento


Colestasi intraepatica della gravidanza (ICP)

È la più frequente causa di colestasi in gravidanza

Si caratterizza per grave prurito, di acidi biliari sierici e AT

Incidenza: tra lo 0.5% e l'1.8% in Europa (> in Scandinavia e Cile)

Esordio: Si manifesta durante la seconda metà della gravidanza (80%

dopo 30 week), rapida risoluzione postnatale (pochi giorni dopo il

parto). Comune ricorrenza in gravidanze successive

Fattori di rischio: colestasi secondaria ad uso di contraccettivi, storia

familiare, precedente ICP

Mortalità: 0.4-1.4% mortalità fetale/perinatale vs 0% materna, 20-40%

sofferenza fetale

Sintomi: Prurito diffuso, peggiora la notte, steatorrea e deficit di

vitamine liposolubili in particolare vit k

Effetti diretti ormoni sessuali femminili

(relazione temporale con livelli ormonali

III° trimestre, gravidanza gemellare

progesterone esogeno III° trimestre)

• Mutazione eterozigoteMDR3 su Cr7q21

(deficit di ABCB4 trasportatore fosfolipidi

attraverso la membrana canalicolare)

nel 15% ICP

• Mutazione eterozigote ATP8B1

• Mutazione eterozigote ABCB11

• Mutazione di ABCC2

Colestasi

Inibizione secrezione

sali biliare

accumulo di metaboliti

del solfato che satura

il sistema di trasporto

epatobiliare

•< PC/ >Acidi biliari

Alterata conformazione

membrana canalicolare

< secrezione s.biIari

Fattori ambienali

1

2

1 2

Si associa a un anomalo trasporto biliare attraverso la membrana

canalicolare


ICP: Patogenesi

COLESTASI INTRAEPATICA DELLA GRAVIDANZA

(ICP): Diagnosi

Prurito che si presenta nella seconda metà della gravidanza

Alterazioni della funzione epatica

Ac.biliari > 10 μmol/L (marker più specifico) valori > 40

μmol/l si associano a esito negativo della gravidanza

AT tra 2 e 10 vv v.n. ma possono > 20 v.n.

GGT nei limiti (se indicativo di mutazione MDR3)

10-25% ittero (bilirubina<5 mg/dl) 2-4 week dopo prurito

Esclusione di altre malattie epatiche (virali e autoimmuni)

Risoluzione del quadro clinico pochi giorni dopo la gravidanza

(diagnosi presuntiva fino a quel momento)

Colestasi occasionalmente complicata da diarrea e steatorrea

Istologia: colestasi canalicolare perivenulare, assenza di necrosi

L'autotaxina sierica (lysophospholipasi D) è un marker altamente

sensibile e specifico di ICP

ICP: Gestione clinica

Deve essere eseguita da un team dedicato

È raccomandato il monitoraggio dei sali biliari sierici (non c’è

consenso sulla correlazione tra complicanze gravi e livelli elevati

di sali biliari)

Terapia di scelta UDCA 15 mg /kg è sicuro ed efficace


Eclampsia e pre-eclampsia

E’ caratterizzata da ipertensione e proteinuria > 300 mg/24h

Le convulsioni differenziano eclampsia da pre-eclampsia

Esordio: III trimestre (dopo XX week entro 24-48 ore dal

parto)

Risoluzione entro 12w post-partum

Incidenza: 5-10%

Mortalità materna 15-20% Mortalità fetale 1-2%

Fattori di rischio: età <16 aa e > 45 aa, primiparietà,

preesistente ipertensione, storia familiare e pregresso

episodio

Patogenesi: perfusione sub-ottimale di utero-placenta con

risposta infiammatoria sistemica e disfunzione dell’ endotelio


Eclampsia e pre-eclampsia

Sintomi: Dolore addominale QS dx, mal di testa, nausea e vomito

Alterazione della funzione epatica: 20-30% dei pz indice di

severità di preeclampsia

AT 10 a 20 vv v. n.

ALP

Bilirubina < 5 mg/dL

Complicanze: rischio > 3 a 25 vv di edema polmonare,

polmonite da aspirazione, insufficienza renale, ALF, CID e ictus

ECLAMPSIA E PRE-ECLAMPSIA: Gestione clinica

Stretto monitoraggio pressorio e della proteinuria.

Terapia I linea ipertensione: labetalolo, metildopa o nifedipina

PA < 150/80-100 mmHg

Profilassi controllo delle convulsioni: solfato di magnesio

Terapia: consiste nell’anticipare il parto appena possibile dopo la

XXXVII week o appena le condizioni materno-fetali iniziano a

deteriorarsi

Normalizzazione profilo biochimico epatico entro 2 sett. dal parto

L'allattamento al seno non è controindicato nelle donne in terapia

antiipertensiva ne in quelle in terapia con solfato di magnesio

Profilassi: Una bassa dose di aspirina iniziata prima della XVI week

potrebbe ridurre il rischio di preeclampsia in future gravidanze


Sindrome HELLP

Variante di severa preeclampsia, si verifica anche in pz normotesi

HELLP: Emolisi, degli enzimi epatici e basse piastrine

Incidenza 0.2-0.6% delle gravidanze; 4-20% delle pre-eclampsia

Esordio: III trimestre (70% tra 27 e 30 weeks) o postpartum.

Mortalità perinatale 6-70%, mortalità materna 1%

Fattori di rischio: età materna avanzata, multiparità e etnia

caucasica

SINDROME HELLP: patogenesi

Sconosciuta. Sembra conseguenza di un insulto e danno endoteliale

microvascolare con attivazione e consumo intravascolare delle

piastrine.

Il danno endoteliale e i depositi di fibrina nei vasi causano anche

anemia emolitica microangiopatica (schistociti)

Nel fegato si sviluppano diffuse piccole aree di emorragia e necrosi

dalla zona 1 per coinvolgere l'intero lobulo

SINDROME HELLP: diagnosi

Sintomi e segni: Dolore addominale, nausea, vomito con o senza

ittero

Classificazione Tennessee: Sono necessari tutti i seguenti criteri:

Anemia emolitica microangiopatica con schistociti caratteristici

B.I. aptoglobina ≤25 mg /dL

PLT ≤100.000 cell/microL

Bilirubina totale ≥1,2 mg / dL

AST del siero> 2 volte v.n. (riflettono sia la necrosi

epatocellulare che l'emolisi)

Diagnosi differenziale: AFLP (possibile overlap), m. Wilson, porpora

trombotica trombocitopenica, s.emolitico-uremica, s. antifosfolipidi

SINDROME HELLP: complicanze

CID

Edema polmonare

Distacco placentare

Complicanze epatiche maggiori: sono rare (5% dei casi):

1. Emorragia intraparenchimale

2. Infarto epatico

3. Ematoma subcapsulare

4. Rottura epatica

5. Insufficienza epatica

SINDROME HELLP: Terapia

L’ unico trattamento definitivo è il parto

Se l'età gestazionale è >24 e <34 weeks si somministrano

corticosteroidi per promuovere la maturità polmonare fetale.

Il monitoraggio della madre deve continuare nelle 48h

postpartum perché si può avere peggioramento della

trombocitopenia e di LDH

L'allattamento al seno non è controindicato nelle donne in

terapia antiipertensiva: nifedipina, labetalolo, atenololo,

metildopa, captopril e enalapril sono sicuri


Steatosi acuta della gravidanza (AFLP)

È caratterizzata da un'infiltrazione grassa microvescicolare degli

epatociti

È un'emergenza medica e ostetrica con una significativa

mortalità materna e perinatale

Mortalità materna dal 7% al 18% Mortalità fetale dal 9% al 23%

Esordio: III trimestre spesso tra XXVIII e XL week

Incidenza: È un disturbo raro 1: 7000 a 1: 16.000 gravidanze

Fattori di rischio: primiparità, pre-eclampsia, gravidanza

gemellare, gravidanza con un feto maschio, basso BMI

Eziologia: sconosciuta

Si associa a difetti genetici del feto nella FAO

Deficit 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD)

fetale-omo/eterozigote e materna-eterozigote

EPATOPATIA MITOCONDRIALE :

dovuta a un difetto nell’ossidazione degli acidi grassi

AFLP: patogenesi

AFLP patogenesi: ruolo della placenta

AFLP: clinica

Esordio acuto

Manifestazioni cliniche: Astenia, nausea, vomito, dolore addominale,

ittero, segni di preeclampsia (50%), ipoglicemia

• Alterazione della funzione epatica: AT (fino 1000 UI/L, di solito 300-

500), bilirubina (> 5 mg /dL), Ittero entro 2 wk dall’ esordio dei

sintomi (assente 10%), ipoalbumina, iperammonemia

• Anemia, leucocitosi, trombocitopenia

• Iperuricemia

• Insufficienza renale con acidosi metabolica

• Pancreatite biochimica

Complicanze: ALF, encefalopatia, trombocitopenia, CID e insufficienza

renale

Symptoms Abdominal pain

Vomiting

Polydipsia/polyuria

Encephalopathy

Laboratory parametersHyperbilirubinemia

Raised aminotransferase

Hypoglycaemia

Coagulopathy

Deranged renal function

Hyperuricemia

Hyperammonemia

Leucocytosis

Radiology and histologyAscites/bright liver on ultrasound

Diffuse/perivenularmicrovesicularsteatosis on liver biopsy

AFLP

6 o più dei

seguenti parametri

in assenza

di altra causa

AFLP: Criteri diagnostici Swansea

La biopsia del fegato è il gold standard evidenzia

steatosi diffusa/perivenulare microvescicolare

La presenza di tutti e tre i criteri è necessaria per la diagnosi

presunta di AFLP:

1. Comparsa nella gravidanza tardiva (fine II o III trimestre)

2. Insufficienza epatica acuta: ittero con coagulopatia e/o

ipoglicemia e/o encefalopatia

3. Nessuna altra spiegazione per l'insufficienza epatica

AFLP: Criteri diagnostici semplificati

Goel A, Ramakrishna B, Madhu K, Zacharaiah U, Eapen CE, Chandy G. Simplified diagnostic criteria

for acute fatty liver of pregnancy. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:A113.

AFLP: gestione clinica

La diagnosi tempestiva e un'adeguata gestione migliorano le

condizioni cliniche in 1- 4 settimane postpartum.

La gestione dell'AFLP richiede:

• stabilizzazione materna in terapia intensiva con adeguata terapia

di supporto (dieta a basso contenuto di grassi e proteine e elevato

contenuto di carboidrati, emocomponenti, emodialisi, antibiotici ad

ampio spettro, idratazione)

• Parto rapido: Entro 1 settimana. Se il parto per via naturale non

può essere ottenuto rapidamente è necessario il cesareo.

• L'allattamento al seno non è controindicato, ma dovrebbe essere

valutato sulla base della terapia di supporto necessaria per la

stabilizzazione materna


Diagnosi differenziale AFLP e HELLP

I disturbi epatici correlati alla gravidanza sono rari ma sono

importanti cause di morbilità e mortalità materna /fetale.

Le patologie epatiche correlate alla gravidanza possono

causare lievi alterazioni funzionali ma anche ALF

È necessaria una rapida diagnosi differenziale con altre

epatopatie e management in centri specializzati

La sopravvivenza materno/fetale è migliorata dalla maggiore

conoscenza della patogenesi da i più alti standard

assistenziali


CONCLUSIONI

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

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