Mariela MARINOVA1, MD, PhD

Mitja NABERGOJ2, MD

Azienda Ospedaliera-Università degli Studi, Padova 1 UOC Medicina di Laboratorio, 2 Ematologia ed Immunologia Clinica

P.B., donna, 50 anni: giorno -7 dal ricovero

Al risveglio per intensa cefalea assume 1 bustina di dexketoprofene

La sera riferisce comparsa di eritema pomfoide al volto, lievemente

pruriginoso, che si estende in qualche ora al tronco e agli arti

Contestualmente al peggioramento del rash, compare febbre, con

brivido, fino a 38.5 °C e faringodinia

Giorno -6: 1° accesso in Pronto Soccorso

Il mattino seguente per il protrarsi di iperpiressia (>38°C), pomfi diffusi e

odinofagia si reca in PS, dove, eseguiti EEC, viene posta diagnosi di

«orticaria e febbricola». Vengono somministrati Betametasone e

Clorfenamina, con riferito lieve beneficio clinico, e la paziente viene dimessa.

Si consiglia terapia con Levofloxacina e visita dermatologica.

• GB 19.3 x 10 9/ L (79% Neutrofili)

• Hb 148 g/l

• PLT 314 x10 9/L

• PCR 85.0 mg/L

• AST, ALT nella norma

• Ionemie, funzionalità renale nella norma

Giorno -5: visita dermatologica e inizio terapia

• Visita dermatologica eseguita il giorno seguente con diagnosi di orticaria e

consigliata assunzione di Prednisone 25 mg/die e Desloratadina (5 mg x

2/die) in associazione all’antibiotico

• Oltre all’orticaria diffusa, la faringodinia e la febbre ormai a carattere

remittente, con brivido, la paziente riferisce comparsa di forte astenia e

mialgie diffuse, che si aggravano in corrispondenza delle puntate febbrili

Giorno -3: esami ematochimici di controllo

• GB 19.2 x 10 9/ L (81% Neutrofili)

• PCR 257.5 mg/L, VES 73 mm/h

• AST 46 U/L, ALT 76 U/L, gGT 210 U/L

Giorno 0: 2° accesso in PS e ricovero

• Per il persistere della febbre, dell’orticaria, delle mialgie diffuse,

faringodinia e scarsa risposta della febbre agli steroidi, agli

antibiotici e alla Novalgina, la paziente torna in PS

Ripete EEC e Rx torace:

• Rx torace: focale rinforzo della trama parenchimale polmonare

alla base di sinistra

• EEC: leucocitosi neutrofila, innalzamento indici citolisi

epatica, ulteriore aumento PCR

Ricovero: giorno +1

• Al ricovero, pz. piretica (37,7 °C), con

lesioni di tipo eritematoso, rilevate e

confluenti su tutta la superficie corporea

(simil-orticarioidi) con fenomeno di

Koebner, piccole linfoadenomegalie

laterocervicali, FC 110 R, epatomegalia

palpabile a 2 cm dall’arcata costale di

consistenza parenchimatosa, iperemia

faringea

• Lamenta mialgie diffuse, faringodinia,

astenia e lieve prurito in corrispondenza

delle puntate febbrili

Ricovero: giorno +1 EEC

• Leucocitosi neutrofila 20.8 x 10 9/ L (87.5% Neutrofili)

• Lieve anemia normocromica normocitica (121 g/L)

• Aumento delle proteine dell’infiammazione: PCR 300 mg/L, VES

62 mm/h, fibrinogeno 10.6 g/L, tracciato elettroforetico compatibile

con stato infiammatorio (ipoalbuminemia 31 g/L, α2 22.5%)

• AST 44 U/L, ALT 62 U/L, gGT 211 U/L, LDH 566 U/L

• PT, PTT nella norma

Per la presenza del rash orticarioide, febbre e

comparsa di artralgie a livello dei polsi, mani e ginocchia

bilateralmente iniziata terapia con

METILPREDNISOLONE 40 mg e CEFTAZIDIME 1 g x 3

Esami strumentali

• TC collo torace addome: linfoadenopatie diffuse a livello

cervicale, un po’ più rappresetato il

tessuto linfoide alla base della lingua verso

destra. Nodulo ipodenso di 9 mm al terzo

medio della tiroide a sinistra… Non

linfoadenopatie mediastiniche… Fegato con

dimensioni ai valori grandi di norma e

densitometria di tipo steatosica (verosimile

angioma al VII° segmento)… diverticolosi

del colon… alcuni linfonodi nelle

principali stazioni addominali, più

rappresentati nelle sedi iliache

(dimensione massima 15 mm).

• ECG: ritmo sinusale a 95 bmp

• RX torace: focale rinforzo della trama

parenchimale polmonare alla base di sinistra

• ECO addome: epatomegalia in quadro

compatibile con steatosi epatica, milza ai limiti

superiori di norma

• Ecocardiogramma: prolasso mitralico,

dilatazione atriale (91 ml/m2) e presenza di

aneurisma destro convesso del setto

interatriale; non vegetazioni valvolari

• Ecografia del collo: tiroide di dimensioni

ridotte, disomogenea, vascolarizzazione nella

norma; nodulo ipoecogeno di 9,4x8,5x8,6mm

al lobo sn con margini sfumati e

vascolarizzazione periferica. Multipli

linfonodi di aspetto reattivo in sede

laterocervicale bilaterale (dimensione

massima 17 mm)

Approfondimenti diagnostici in corso di ricovero

Ferritina (20 920 mg/L)

• Procalcitonina (0.6 mg/L negativi ai successivi controlli)

• CPK neg, mioglobina neg, Aldolasi 16.2 U/L (poi negativa)

• C3, C4 nella norma

• FR neg, dsDNA neg, ANCA neg

• ANA a basso titolo 1:20, aspetto finemente punteggiato

• ENA: presenza di Ab anti-SSA dubbia

• IgG, IgM, IgE nella norma

• Ripetute emocolture ed urocolture

all’ingresso negative

• Tampone faringeo negativo

• Negatività per: Parvovirus B19

(ab+DNA), VZV (IgG), EBV e CMV,

Rosolia (IgG), Morbillo (IgG), TAS

(174=negativo) e virus epatotropi

(neg HAV, HBV, HCV)

• La Malattia di Still dell’Adulto è una rara patologia

infiammatoria sistemica caratterizzata da elevate

puntate febbrili, rash rosa salmone evanescente

e artrite, frequentemente accompagnato da mal di

gola, mialgie, linfoadenopatie, spleno ed

epatomegalia e leucosi neutrofila.

• Numerose malattie infettive, neoplastiche e

autoimmuni possono mimare i sintomi dell’AOSD e

quindi bisogna innanzitutto escludere tali patologie

prima di considerare la M. di Still («reasonably

considering AOSD»)

• La diagnosi si basa su diversi criteri diagnostici:

Yamaguchi, ma anche criteri di Fautrel.

Infectious diseases

Pyogenic bacteria septicaemia (chronic Meningococcemia)

Infectious endocarditis

Syphilis, Lyme disease, Brucellosis, tuberculosis, yersiniosis

Biliary, colic or urinary occult infection

Viral infection (rubella, parvovirus B19, coxsackie, HBV, EBV, CMV, HIV)

Malignant diseases

Hodgkin disease or non-Hodgkin lymphoma

Angio-immunoblastic lymphadenopathy

Solid cancers: kidney, colon, lung

Myeloproliferative disorders

Paraneoplastic syndrome

Systemic diseases Polyarteritis nodosa or other vasculitis (Takayasu, Wegener granulomatosis)

Post-streptococcal arthritis or other reactive arthritis

Polymyositis, dermatopolymyositis, systemic lupus

Seronegative rheumatoid arthritis

Sweet syndrome

Whipple disease

Sarcoidosis

Drug-related hypersensitivity syndrome or pseudo-lymphoma

Schnitzler syndrome

Auto-inflammatory

syndromes

Familial mediterranean fever, criopirinopathies, familial cold autoinflammatory syndrome,

hyper-IgD syndrome, PAPA syndrome, TRAPS, PFAPA syndrome, SAPHO syndrome

Yamaguchi criteria for classification of adult Still's disease

Presence of 5 or more criteria, of which at least 2 are Major

(96% sensitivity; 92% specificity)

Major Criteria

Temperature of >39°C for >1 wk

Leukocytosis >10,000/mm3 with >80% PMNs

Typical rash

Arthralgias >2 wk

Minor Criteria

Sore throat

Lymph node enlargement and/or splenomegaly

Liver dysfunction (high AST/ALT)

Negative ANA, RF

Yamaguchi et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol. 1992 Mar;19(3):424-300

Rash color rosa salmone

Non avendo avuto la paziente il rash tipico non è possibile porre diagnosi certa di

Malattia di Still dell’adulto, in quanto sono stati soddisfati 4 dei 5 criteri richiesti

(febbre, leucocitosi, disfunzione epatica, negative ANA/RF)

Frazione glicosilata della ferritina, GF<20%

TEST RARAMENTE DISPONIBILE NELLA

ROUTINE DI LABORATORIO

STOP antibiotici

Prednisone (1 mg/kg/die)

Ciclosporina A (1 mg/kg/die)

A seguito dell’elevata concentrazione di ferritina riscontrata

nel plasma, viene richiesta la determinazione della frazione

glicosilata della ferritina che risulta essere del 14%. Questo

dato ha portato ad una diagnosi certa per AOSD.

• Progressiva defervescenza

• Non più faringodinia, mialgie, artralgie

• Riduzione degli indici di citolisi epatica: (AST 4419, ALT 6245U/L, gGT 211134), LDH (566730410)

METODO DI WORWOOD: sistema cromatografico che permette la

separazione tra Ferritina glicosilata e Ferritina non-glicosilata

RANGE DI NORMALITÁ

Ferritina glicosilata: 60-80%

Ferritina non glicosilata: 20-40%

UTILIZZO CLINICO

Morbo di Still dell’Adulto (AOSD)

Sindrome emofagocitica (SE)

FG risulta diminuita in molte malattie

infiammatorie (FG: 20-40%), ma AOSD e

SE sono caratterizzate da una marcata

riduzione dei valori di FG (<20%)

Resina di agarosio al 4% per

purificazione del campione

La Concanavalina è una lectina vegetale in grado

di legare in modo specifico il sito glicosilato

della ferritina

RESINA SEPHAROSE 4B:

MISURAZIONE DELLA FERRITINA

TOTALE

INCUBAZIONE DELLE PROVETTE SULL’AGITATORE ROTANTE a T° amb per 1h 30 min

CENTRIFUGARE a 3000 giri/min per 15 min METODO IMMUNOMETRICO

elettrochemiluminescenza

Range di linearità: 0.2-2000 μg/L

% NON-GLYCOSYLATED FERRITIN = Ferritin concentration of the Con A Sepharose 4B supernatant

Ferritin concentration of the Sepharose 4B supernatant X 100

% GLYCOSYLATED FERRITIN = 100 - % NON-GLYCOSYLATED FERRITIN

RESINA CONCANAVALINA A SEPHAROSE 4B:

MISURAZIONE DELLA FERRITINA NON

GLICOSILATA

Soggetti sani, n=30:

• FERRITINA TOT: 31-300 µg/L

• FG: 60-85%.

IMPRECISIONE NELLA SERIE

Soggetti con FERRITINA TOT

1500-15700 µg/L, n=5:

• FG: 40-55%

Soggetto A, n=7

Soggetto B, n=5

Soggetto C, n=8

Soggetto D, n=8

Media 71.7

Media 85.4

Media 74.5

Media 71.8

DS 1.7

DS 0.8

DS 0.9

DS 0.7

CV 2.37%

CV 0.9%

CV 1.26%

CV 0.97%

media 60.7

DS 5.20

CV 8.6%

n=10 Soggetto E n=6

media 16.6 DS 2.43 CV 14.6%

Soggetto F

<15%

In letteratura vi è ancora un numero esiguo di casi segnalati di Mallatia di Still dell’Adulto che si

manifesta con eruzioni cutanee atipiche che possono determinare un ritardo diagnostico;.

In questo caso la paziente si è presentata con febbre e rash orticarioide che ha preceduto

la comparsa degli altri sintomi;

Al principio del ricovero veniva iniziata terapia antibiotica e steroidea a basso dosaggio

empirica, senza tuttavia ottenere alcuna risposta clinica sul rash e la febbre;.

Successivamente nel crescente sospetto di AOSD e la determinazione della FG che è

risultata cruciale per la corretta diagnosi, veniva sospesa la terapia antibiotica, aumentata la

posologia dello steroide e veniva quindi associata ciclosporina A. A tale intervento terapeutico è

seguito un graduale ma significativo miglioramento clinico e laboratoristico;

Oggi, a distanza di circa 10 mesi dal ricovero, la paziente sta bene, non ha più avuto sintomi

sistemici e i suoi esami si sono completamente normalizzati. Gradualmente è stata ridotta la

posologia di Prednisone e Ciclosporina A, che tutt’ora sta assumendo a basse dosi;

Nonostante il metodo utilizzato per la determinazione della FG sia laborioso e presenti

numerose fonti di variabilità, dimostra prestazioni analitiche idonee alla sua applicazione

nella pratica routinaria.