Interazioni tra farmaci - Interazioni tra farmaci Clinicamente significative con esito negativo...

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    Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

    Mauro Miselli

    Interazione Interazione clopidogrelclopidogrel --PPIPPI

    ??

  • 2

    MaggioMaggio 20092009

    Tutti i PPITutti i PPI

    Tutti PPI tranneTutti PPI tranne pantoprazolopantoprazolo

  • 3

    Dicembre 2009

    PrasugrelPrasugrel non interagiscenon interagisce

    PRASUGRELPRASUGREL PrasugrelPrasugrel propro--farmaco farmaco tienopiridinicotienopiridinico

    (come clopidogrel) (come clopidogrel) Studio TRITONStudio TRITON--TIMI 38: clopidogrel + ASA TIMI 38: clopidogrel + ASA vsvs

    prasugrelprasugrel + ASA in 13.608 + ASA in 13.608 pzpz con sindrome con sindrome coronarica acuta candidati a PCIcoronarica acuta candidati a PCI

    ((WiviotWiviot SD SD etet al. al. New New EnglEngl J J MedMed 2007; 2007; 357357:2001:2001--15)15)

    Analisi a posteriori: esiti CV in 4.529 Analisi a posteriori: esiti CV in 4.529 pzpz trattati con trattati con PPI (33%) PPI (33%) vsvs non trattatinon trattati⇒⇒ no no ↑↑rischio IMA, ictus, rischio IMA, ictus,

    morte morte ((OO’’DonoghueDonoghue MLML etet al. al. LancetLancet 2009; 2009; 374374:989:989--96)96) Valore Valore probatorio=probatorio= studio studio osservazionaleosservazionale di modeste di modeste

    dimensionidimensioni

  • 4

    Marzo 2010

    Solo omeprazolo e esomeprazolo

    Contrordine

    Aprile 2010

    Probabilmente non esiste, perciò quando serv e PPI

  • 5

    Settembre 2010

    NO interazione

  • 6

    Studio coorte daneseStudio coorte danese

    PzPz dimessi dopo primo IMA (2000dimessi dopo primo IMA (2000--2006) 2006) FollowFollow up 1 anno (a 7,14, 21, 30gg)up 1 anno (a 7,14, 21, 30gg)

    OutcomeOutcome: : riospedalizzazioneriospedalizzazione per IMA, per IMA, ictus, morte CVictus, morte CV 56.406 56.406 pzpz inclusiinclusi

    9.137 (16,2%) 9.137 (16,2%) riospedalizzatiriospedalizzati 24.702 24.702 pzpz (43,8%) clopidogrel, 6.753 (43,8%) clopidogrel, 6.753

    (27,3%) + PPI (27,3%) + PPI

    OttobreOttobre 20102010

    COGENTCOGENT

    Il primo studio Il primo studio randomizzatorandomizzato

    vs placebovs placebo

  • 7

    NO interazione

    Risultati studio COGENTRisultati studio COGENT

    A 180 A 180 gggg eventi GI (1,1% eventi GI (1,1% vsvs 2,9% placebo)2,9% placebo)⇒⇒ HR HR omeprazolo=omeprazolo= 0,340,34

    Eventi CV (4,9% Eventi CV (4,9% vsvs 5,7%)5,7%)⇒⇒

    HR per omeprazolo 0,99 (IC 95% 0,68HR per omeprazolo 0,99 (IC 95% 0,68--1,44) 1,44) Limiti: termine anticipato (3.873 randomizzati vs Limiti: termine anticipato (3.873 randomizzati vs

    5.000 pianificati)5.000 pianificati)⇒⇒ ↓↓potenza statistica (meno potenza statistica (meno eventi CV rispetto a quelli previsti)eventi CV rispetto a quelli previsti)

    Intervalli Confidenza (IC) ampi relativi ad Intervalli Confidenza (IC) ampi relativi ad HazardHazard RatioRatio (HR) per eventi CV(HR) per eventi CV

  • 8

    Fine 2010Fine 2010 Variante geneticaVariante genetica

    PPI v eri responsabili?

  • 9

    Fine 2011 No interazione

    Metanalisi

    Luglio 2012 NO interazione

    Studio osserv azionale

  • 10

    Heart 2013 No interazione

    Rev isione sistematica

    Che fare?Che fare?

    Clopidogrel da solo: NON serve Clopidogrel da solo: NON serve gastroprotezionegastroprotezione

    Clopidogrel + ASA: Clopidogrel + ASA: misoprostolomisoprostolo a dosi piene a dosi piene (se tollerato) o (se tollerato) o PPI PPI solosolo in in pzpz di etdi etàà avanzata avanzata con fattori di rischio concomitanti (pregressa con fattori di rischio concomitanti (pregressa

    emorragia GI, uso AO o cortisonici, alcolismo)emorragia GI, uso AO o cortisonici, alcolismo) LL’’HH..pyloripylori aumenta il rischio emorragico in corso aumenta il rischio emorragico in corso di terapia antiaggregante (ricercare ed di terapia antiaggregante (ricercare ed eradicareeradicare

    in caso di positivitin caso di positivitàà))

  • 11

    Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

    Clinicamente significativeClinicamente significative con esito negativo grave (ospedalizzazione) con esito negativo grave (ospedalizzazione)

    documentato (studi caso controllo/coorte, documentato (studi caso controllo/coorte, case report, pubblicati) sul pazientecase report, pubblicati) sul paziente

    Soluzioni possibiliSoluzioni possibili

    Cambiare farmaco Aggiustare dosiCambiare farmaco Aggiustare dosi Monitoraggio strettoMonitoraggio stretto

    InterazioniInterazioni La medicina non La medicina non èè una scienza esattauna scienza esatta Approccio istituzionale approssimativo, Approccio istituzionale approssimativo,

    scorretto nel scorretto nel merito merito e nel e nel metodo metodo Certezze Certezze vsvs ProbabilitProbabilitàà//↑↑rischiorischio

    Autoritarismo Autoritarismo vsvs autorevolezza dati autorevolezza dati ““RegoleRegole”” vs vs presa di coscienzapresa di coscienza

    (collaborazione (collaborazione ⇒⇒ raccolta dati raccolta dati ⇒⇒ costruzione database, farmacovigilanza) costruzione database, farmacovigilanza) Obbedienza Obbedienza vsvs autonomia decisionaleautonomia decisionale (giudizio clinico, valutazione variabili (giudizio clinico, valutazione variabili coesistenti/alternative, monitoraggio) coesistenti/alternative, monitoraggio)

  • 12

    InterazioniInterazioni

    Due o piDue o piùù farmaci somministrati farmaci somministrati contemporaneamente possono contemporaneamente possono

    esercitare i loro effetti esercitare i loro effetti indipendentemente o interagireindipendentemente o interagire

    InterazioneInterazione

    EsitoEsito

    Potenziamento Potenziamento rispostarisposta

    Antagonismo Antagonismo rispostarisposta

    Effetti Effetti inattesiinattesi

  • 13

    Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci

    Stato di fattoStato di fatto Marcata distanza tra evoluzione Marcata distanza tra evoluzione

    conoscenze teoriche e traduzione conoscenze teoriche e traduzione in regole pratichein regole pratiche

    Reale conoscenza fenomeno e Reale conoscenza fenomeno e previsione conseguenze (= esiti previsione conseguenze (= esiti

    per il paziente) largamente per il paziente) largamente incompiuteincompiute

    I limiti delle conoscenzeI limiti delle conoscenze

    Una interazione può sfuggire perché altera alcuni parametri farmacocinetici

    senza causare segni e/o sintomi viene scambiata per problemi di

    resistenza e/o ipersensibilità viene attribuita ad una malattia di cui il

    paziente è affetto

  • 14

    DifficoltDifficoltàà di rilevazionedi rilevazione Effetto di un farmaco non sempre Effetto di un farmaco non sempre controllabile (quantitativamente)controllabile (quantitativamente) Interazioni di Interazioni di ipoglicemizzantiipoglicemizzanti, ,

    anticoagulanti, antipertensivi, identificabili anticoagulanti, antipertensivi, identificabili sul piano clinico (monitoraggio glicemia, sul piano clinico (monitoraggio glicemia,

    INR, PA)INR, PA) PiPiùù difficile misurare azioni di tipo difficile misurare azioni di tipo

    qualitativo (es. analgesici, antinfiammatori, qualitativo (es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici, antidepressivi)ansiolitici, antidepressivi)

    InattendibilitInattendibilitàà dati sperimentalidati sperimentali Condizioni di studio Condizioni di studio prepre --commercializzazionecommercializzazione ≠≠

    da quelle in cui verrda quelle in cui verr àà impiegatoimpiegato Estrapolazione allEstrapolazione all’’uomo di risultati ottenuti uomo di risultati ottenuti

    sullsull’’animaleanimale (differenze (differenze qualiquali--quantitativequantitative enzimi enzimi metabolizzanti) metabolizzanti) IMPOSSIBILEIMPOSSIBILE

    PredittivitPredittivitàà in vivo in vivo (paziente) di dati (paziente) di dati in vitroin vitro su su microsomimicrosomi, epatociti , epatociti LIMITATALIMITATA

    Studi in Studi in volontari sanivolontari sani ((non trasferibili a non trasferibili a condizioni dcondizioni d’’uso abituali) uso abituali) INCAPACIINCAPACI di di

    determinare rilevanza clinica interazionedeterminare rilevanza clinica interazione Farmaci nuovi = incogniteFarmaci nuovi = incognite

    >parte interazioni pi>parte interazioni piùù significative identificata da significative identificata da osservazioni casuali, NO ricerche programmateosservazioni casuali, NO ricerche programmate

  • 15

    Assenza riferimenti univociAssenza riferimenti univoci

    Assenza punti di riferimento univociAssenza punti di riferimento univoci

    Elenco validato-condiviso interazioni clinicamente rilevanti

    NON ESISTE Elenchi, data- base, testi

    NUMEROSI (≠≠≠≠criteri valutazione) Schede tecniche farmaci (RCP)

    DIFENSIVA

    Sovrastima del rischioSovrastima del rischio

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    Biorkman I et al. Drug–drug interactions in the elderly. Ann Pharmacother 2002; 36:1675-81

    Una interazione Una interazione ogni 2 prescrizioniogni 2 prescrizioni

  • 17

    Il problema esiste (?)Il problema esiste (?) Frequenti richiami di