Farmaci antiepilettici

Epilessie

Epilessie

• Manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, dovute ad una scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali.

In base all’eziopatogenesi si distinguono: - epilessie idiopatiche - epilessie secondarie o sintomatiche

Classificazione

• Crisi parziali - semplici - complesse - secondariamente generalizzate

• Crisi generalizzate - convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male - assenze semplici o del tipo Piccolo Male - miocloniche

Farmaci antiepilettici

Antiepilettici tradizionali

• Fenobarbital• Fenitoina• Carbamazepina• Acido valproico• Etosuccimide• Benzodiazepine

Nuovi antiepilettici

• Vigabatrin • Gabapentina • Lamotrigina• Felbamato• Oxcarbazepina• Tiagabina• Topiramato

Meccanismo generale d’azione

• riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti.

Dal punto di vista neurochimico:

• stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio

• possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA

• possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori

Farmaci antiepilettici

Modelli di epilessia generalizzata primaria

• Elettroshock• Convulsioni indotte da pentilentetrazolo• Convulsioni indotte da antagonisti del recettore GABAA (bicucullina e

picrotossina)• Convulsioni indotte da antagonisti del recettore della glicina (stricnina)• Convulsioni indotte da agonisti dei recettori degli aminoacidi eccitatori

(N-metil-D-aspartato o acido cainico)

Modelli di epilessia parziale (focale) con secondaria generalizzazione

• Kindling elettrico• Iniezione focale di agenti chimici

Modelli di studio dei farmaci antiepilettici

Meccanismo d’azione

• aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A e determinando l’apertura dei canali del cloro

Farmacocinetica

• assorbimento lento ma completo, poco legato alle proteine plasmatiche (40-60%)

• metabolizzato per via ossidativa; lunga emivita (60-180 ore)

• potente ed aspecifico induttore degli enzimi microsomiali epatici implicati nel metabolismo di numerosi farmaci

FENOBARBITAL

Effetti indesiderati

• ACUTI: sedazione, nistagmo, atassia, disartria, irritabilità ed iperattività nei bambini, agitazione e confusione nell’anziano

• CRONICI: anemia megaloblastica, osteomalacia

Uso clinico

• crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche

• efficace nella profilassi e terapia delle convulsioni febbrili nei bambini

• livelli ematici terapeutici: 15-40 g/ml

FENOBARBITAL

Meccanismo d’azione

• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale

Farmacocinetica

• assorbimento lento, non sempre completo

• elevato grado di legame alle proteine plasmatiche

• metabolizzata mediante para-idrossilazione; questa via metabolica è saturabile ed il farmaco ha una cinetica dose-dipendente; emivita plasmatica di circa 20-30 ore

• induce gli enzimi microsomiali responsabili del metabolismo di numerosi farmaci

FENITOINA

Fenitoina: cinetica di saturazione

Effetti indesiderati

• ACUTI: nistagmo, disartria, atassia, diplopia, vertigini

• CRONICI: disturbi gastrointestinali, acne, iperplasia gengivale, irsutismo, osteomalacia, anemia megaloblastica, neuropatia periferica

• IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei (sindrome di Stevens-Johnson), agranulocitosi

Uso clinico

• crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche

• livelli ematici terapeutici: 10-20 g/ml

FENITOINA

Meccanismo d’azione

• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale

Farmacocinetica

• assorbimento lento, non sempre completo

• poco legato alle proteine plasmatiche (75%)

• metabolizzato a 10,11-epossido, attivo

• emivita tra 15 e 20 ore

• induce gli enzimi microsomiali coinvolti nel metabolismo di numerosi farmaci, incluso il proprio (autoinduzione)

CARBAMAZEPINA

Effetti indesiderati

• ACUTI: diplopia, vertigine, atassia, disartria

• CRONICI: turbe gastrointestinali, ritenzione idrica con iponatremia

• IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei, discrasie ematiche (leucopenia, trombocitopenia, anemia aplastica)

Uso clinico

• crisi parziali (soprattutto quelle complesse) e crisi generalizzate tonico-cloniche

• efficace anche nella nevralgia del trigemino e nei disturbi bipolari, come alternativa al litio

• livelli ematici terapeutici: 4-12 g/ml

CARBAMAZEPINA

Meccanismo d’azione

• riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici

• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale

• inibisce la GABA-transaminasi e la semialdeide succinico-deidrogenasi, innalzando i livelli di GABA

Farmacocinetica

• assorbimento rapido, esteso metabolismo, emivita breve (10 ore)

ACIDO VALPROICO

Effetti indesiderati

• ACUTI: disturbi gastrointestinali, sedazione, atassia, tremore

• CRONICI: epatotossicità, iperammoniemia

Uso clinico

• assenze semplici tipo Piccolo Male

• in associazione o in alternativa agli altri antiepilettici nelle crisi parziali e nelle crisi convulsive generalizzate

• nei disturbi bipolari, come alternativa al litio

• livelli ematici terapeutici: 50-100 g/ml

ACIDO VALPROICO

Meccanismo d’azione

• riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici

Effetti indesiderati

• disturbi gastrointestinali e sul SNC

Uso clinico

• assenze semplici tipo Piccolo Male

• dosaggio: 500-1500 mg/die

• livelli ematici terapeutici: 40-80 g/ml

ETOSUCCIMIDE

Meccanismo d’azione

• potenziano la trasmissione GABAergica

Uso clinico

• Clonazepam: assenze e crisi miocloniche

• Diazepam: stato di male epilettico

• Lorazepam: stato di male epilettico

BENZODIAZEPINE

Vigabatrin• inibisce la GABA-transaminasi

Gabapentina• aumenta il rilascio del GABA

Lamotrigina• blocca i canali per il sodio

Felbamato• blocca i recettori NMDA del glutammato

Oxcarbazepina• blocca i canali per il sodio

Tiagabina• inibisce la captazione del GABA

Topiramato• blocca i canali per il sodio, potenzia la trasmissione GABA-ergica ed antagonizza

i recettori per il glutammato

NUOVI ANTIEPILETTICI

INIZIO DELLA TERAPIA

• La terapia deve iniziare subito dopo la prima crisi riconosciuta come epilettica

SCELTA DEL FARMACO

• Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche - carbamazepina, fenitoina, acido valproico o fenobarbital - nelle forme resistenti si possono associare i nuovi antiepilettici vigabatrin, gabapentin, lamotrigina o felbamato

• Assenze semplici - acido valproico, etosuccimide

• Trattamento di forme particolari - Assenze atipiche, miocloniche ed atoniche: acido valproico o clonazepam - Spasmi infantili o Sindrome di West: ACTH - Sindrome di Lennox-Gastaut: felbamato - Stato di male: diazepam o lorazepam e.v. fenitoina o fenobarbital e.v. anestesia generale con barbiturici ad azione rapida - Convulsioni febbrili: fenobarbital o acido valproico

Criteri generali di terapia antiepilettica (1)

MONOTERAPIA O POLITERAPIA

• Il trattamento si inizia con un solo farmaco; in caso di mancata risposta si prova un altro farmaco; in caso di ulteriore insuccesso si ricorre alla politerapia

TERAPIA IN GRAVIDANZA

• La terapia deve essere continuata durante la gravidanza, ma deve essere considerata la potenziale teratogenicità dei farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina (sindrome fetale da idantoina), acido valproico e carbamazepina

SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

• Se il paziente non ha presentato crisi per parecchi anni (almeno 2-5 anni) si può gradualmente (2-3 mesi) sospendere il trattamento

PROFILASSI FARMACOLOGICA

• Prevenzione dell’epilessia post-traumatica con basse dosi di fenobarbital o fenitoina

Criteri generali di terapia antiepilettica (2)

UTILITA’ E LIMITI DEL MONITORAGGIO PLASMATICO

• La misurazione dei livelli ematici di equilibrio dei farmaci antiepilettici può essere utile per individualizzare lo schema di dosaggio:

- all’inizio del trattamento, quando si sia raggiunto lo “steady-state” - in caso di inefficacia della terapia - in caso di effetti indesiderati - in caso di politerapia - in tutte quelle condizioni che possono modificare l’eliminazione dei farmaci antiepilettici (associazioni con altri farmaci, malattie epatiche e renali, ecc.)

• La misurazione è inutile: - in caso di efficacia della terapia - nei giorni immediatamente successivi all’inizio del trattamento

Criteri generali di terapia antiepilettica (3)