TABACCO

Dipartimento Salute Mentale

Settore Dipendenze Patologiche

1,3 - Butadiene, 1-Aminonaftalene, 1-Metilpirrolidine, 2-, 3- e 4-Metilpiridine, 2,5-Dimetilpirazina, 2-Aminonaftalene, 2-Nitropropano, 3-Aminobifenile, 3-Etenilpiridina, 4-Aminobifenile, 4-N-nitrosometilamino)-1-(3-piridil)-1-Butanone (NNK), Acetaldeide, Acetone, Acroleina, Acrilenitrile, Ammoniaca, Arsenico, Benzantracene, Benzene, Benzopirene, Benzofluorantene, Berillio, Biciclohexil, Butiraldeide, Cadmio, Monossido di Carbonio, Catechol, Clorati Diossine e Furani, Cromo, Crisene, Crotonaldeide, Cicloesano, Ciclopentano, Dibenzacridina, Dibenzantracene, 7H-Dibenzocarbazolo, Dibenzopirene, Dimetilamina, 1,1-Dimetilidrazina, Etilammina, Etilbenzene, Formaldeide, Furfural, Idrazina, Cianuro di Idrogeno, Idrochinone, Indeno(1,2,3-c,d)pirene, Isoprene, Piombo, m+p-Cresolo, Mercurio, Metile acrilato, Metile clorato, 5-Metilcrisene, Metil etil chetone, Metilamina, Metilpirazina, Monossido di Carbonio Nickel, Nicotina, Ossido Nitrico, Nitrogeno diossido, 2-Nitropropana, N-nitrosoanabasina (NAB), N-nitrosoanabatina (NAT), N-nitroso-n-butilamina, N-nitrosodietanolamina, N-nitrosodietilamina (NDEA), N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosoetilmetilamine, N-nitrosomorfolina, N-nitrosonornicotina (NNN), N-nitrosopirrolidina, 0-Cresolo, Fenolo, Polonio-210, Propionaldeide, Piridina, Pirrolo, Pirrolidina, Chinolina, Resorcinolo, Selenio, Stirene, Catrame, Toluene, 2-Toluidina, Trimetilamina, Uretano, Vinile acetato, Clorato di Vinile, Xilene, Fenolato di Etile, Etile Furoato, Etile Eptanoato, Etile Esanoato, Etile Isovalerato, Etile Latato, Etile Laurato, Etile Levulinato, Etile Maltolo, Etile Metile Fenilglicidato, Etile Miristato, Etile Nonanoato, Etile Otadecanoato, Etile Otanoato, Etile Oleato, Etile Palmitato, Etile Fenilacetato, Etile Propionato, Etile Salicilato, Etile trans-2-Butenoato, Etile Valerato, Etile Vanillina, 2-Etile (o Metile)-(3,5 e 6)-Metoxipirazine, 2-Etile-1-Esanolo, 3-Etile -2 -Idrossi-2-Ciclopenten-1-One, 2-Etile-3, (5 o 6)-Dimetilepirazine, 5-Etile-3-Idrossi-4-Metile-2(5H)-Furanone, 2-Etile-3-Metilepirazina, 4-Etilebenzaldeide, 4-Etileguaiacolo, para-Etilefenolo, 3-Etilepiridine, Eucaliptolo, Farnesolo, D-Fenchone, Olio Dolce di Fennel, Fieno Greco, Estratto, Resina e Puro, Succo Concentrato di Fichi, Food Starch Modificato, Furfuril Mercaptano 4-(2-Furil)-3-Buten-2-One, Olio di Galbanum, Genet Puro, Genziana Radice Estratto, Geraniolo, Olio di Geranio e di Rosa, Geranil Acetato, Geranil Butirato, Geranil Formato, Geranil Isovalerato, Geranil Fenilacetato, Olio ed Olioresina di Zenzero, 1-Glutammico Acidoo, 1-Glutammina, Glicerolo, Liquirizia mmoniato, etc.……………………………………

COMPOSIZIONE DEL FUMO DI TABACCOCOMPOSIZIONE DEL FUMO DI TABACCO

VTA

NA

PFC

Strutture cerebrali coinvolte nella tossicodipendenza. Il fascio mesocorticolimbico, a trasmissione dopaminergica, origina dall’area ventrale tegmentale (VTA) mesencefalica, proietta al nucleo accumbens (NA) localizzato nel proencefalo basale e di qui alla corteccia prefrontale (PFC). Il circuito del rinforzo (“reward”) coinvolge anche l’amigdala e l’ippocampo.

La nicotina, agendo sui recettori nicotinici α4β2 a livello dell’area ventro-tegmentale (VTA) stimola i neuroni dopaminergici al rilascio di dopamina a livello del nucleo accumbens, favorendo in tal modo sia il senso di piacere che il rinforzo positivo.

FARMACOCINETICA DELLA NICOTINA

Alcaloide volatile, contenuto nel fumo di tabacco 1-2 %, nella sigaretta 6-11 mg di cui 1-3 mg assorbiti.ASSORBIMENTO: orale, transcutaneo, attrav le mucose nasale e buccale

METABOLISMO: epatico, renale, polmonare

EMIVITA: circa 2 ore, in 7 secondi si avverte l'affetto sul SNC

ELIMINAZIONE: renale

DISTRIBUZIONE: passa le BEE e BEP

EFFETTI DELLA NICOTINA

•DIPENDENZA

•Tachicardia e bradicardia

•Incremento PA

•Analgesia

•Aumento dell'attenzione

•Aumento della ventilazione polmonare

•Ipereccitabilità

•Tremori-convulsioni

•Depressione respiratoria

EFFETTI DELLA NICOTINA

•Aumento aggregazione piastrinica

•Danno endoteliale

•Aumento motilità gastrica

•Aritmie

•Aumentato rischio di aborto

•Diminuita crescita endouterina

La nicotina è un rinforzo primario, tuttavia gli stimoli ambientali/sociali correlati al fumo contribuiscono a potenziarne la dipendenza.

Altri sistemi sono coinvolti nella dipendenza da nicotina: i componenti non nicotinici del fumo di tabacco giocano un ruolo importante nell’inibire le MAO e nell’alterare i livelli centrali di neurotrasmettitori, infatti, tra i meccanismi proposti ricordiamo che questi composti favorirebbero l’aumento della disponibilità centrale di dopamina attraverso l’inibizione delle MAO-B (Lewis A, 2007).

Fattori genetici

Metabolismo citocromo P450 (CYP2B6; CYP2A6)Recettori e trasportatori della dopamina (DRD2:

gene del recettore; SLC6A3: gene del trasportatore)Polimorfismo dei recettori serotoniniciMutazione della subunità α4 dei recettori nicotinici

perl’acetilcolina (nAChR)

Le differenze ereditarie mediano la suscettibilità alla dipendenza dalla nicotina e contribuiscono alle interazioni gene/ambiente sottese ai comportamenti associati al fumo.

ASTINENZA DA NICOTINA

Irritabilità e irrequietezzaAnsia

Diminuita concentrazioneDeflessione del tono dell'umore o umore disforicoBradicardia Aumento dell'appetito

Il fumo altera il flusso ematico regionale in:

a) aree ricche di recettori nicotinici

b) aree implicate negli effetti di rinforzo positivo associati all’uso di sostanze d’abuso

Neuroimaging funzionale nei soggetti fumatori

Zubita JK et al., 2005

Terapia della disassuefazione da fumo

Terapia farmacologica

Terapia non farmacologica

Consigli medici breviCouselling individualeCouselling di gruppoCouselling telefonicoAuto-aiuto

Terapia farmacologica

Terapia sostitutiva con nicotina (NRT: Nicotine ReplacementTherapy)1) a lunga durata d’azione : terapia transdermica (cerotto)2) a breve durata d’azione: gomme da masticare

soluzione per inalazionecompresse sublinguali

BupropioneVareniclina

Altro [notriptilina (25-75 mg/die); clonidina (300-900 microgr/die); vaccini; rimonabant]

Terapia sostitutiva con nicotina (NTR)

Riduce la sintomatologia da sospensioneStrategia terapeutica ottimale è combinare una terapia di base(cessione costante di nicotina attraverso l’uso di un cerotto transdermico) con la somministrazione, in acuto, di altra nicotina (es. gomme da masticare)

Azione simpaticomimetica e cardiovascolare: aumentato rilascio di catecolamine ed iperattività simpatica (aumento lavoro cardiaco, aumento della velocità di conduzione atrio-ventricolare, vasocostrizionecoronarica)Effetti collaterali sistemici: vertigini, nausea, cefalea, disturbi del sonnoEffetti collaterali locali

Bupropione (dose:300mg/die)

E’ un antidepressivo atipico (blando inibitore del re-uptake di noradrenalina e dopamina) che si è dimostrato efficace nel controllare la sintomatologia astinenziale e il craving (azione a livello mesolimbico e del locus coeruleus)Controindicato in pazienti con anamnesi positiva per convulsioni: l’effetto èdose-dipendente (non somm. in concomitanza con farmaci che riducono la soglia convulsiva)L’insonnia, quale effetto collaterale al trattamento con bupropine, comparenel 29% dei pazienti trattati con la dose di 150 mg/die e nel 35% deipazienti trattati con la dose di 300 mg/dieDa usare con cautela nei pazienti con insufficienza epatica

Bupropione: somm. con cautela in associazione con

Farmaci metabolizzati dal CYP2D6 Antidepressivi triciclici (imipramina, desimipraminaSSRI [spt. citalopram: aumento Cmax (30%), AUC (40%)] Antipsicotici (risperidone, tioridazina)β-bloccanti (es. propranololo)Antiaritmici tipo 1 C (es. propafenone, flecainamide)

Farmaci che interagiscono a livello del CYP2B6 Ciclofosfamide/ ifofosfamide (substrati dell’isoenzima)Ticlopidina/ Clopidogrel (inibitori dell’isoenzima)

NTR vs Bupropione nella cessazione del fumo

Immunoterapia nella dipendenza da fumo di sigaretta

La nicotina (aptene) legata a carriers proteici (es. esoproteina A di Pseudomonas Aeuruginosa) stimola il sistema immunitario a

produrre anticorpi. Gli anticorpi altamente specifici, legando le proteine della nicotina le rendono più grandi e pesanti e, pertanto, non in grado di supera la b.e.e. e di arrivare alle strutture nervose coinvolte nello sviluppo della dipendenza (immunizzazione passiva).

La produzione di anticorpi è evidente dopo 7-14 giorni dalla vaccinazione ed i livelli anticorpali si mantengono elevati per più di 4 mesi.

Limiti

La risposta immunitariaha un’ampia variabilità individualeha un tempo di latenza che può scoraggiare il fumatore (il trattamento dovrebbe essere impostato mesi prima della sospensione del fumo di sigaretta)richiede più somministrazioni (2-6 somministrazioni di vaccino ogni 2-4 settimane)

può sviluppare effetti sistemici (reazione allergica)

Vantaggi

La risposta immunitariapreviene la ricaduta (relapse)riduce i sintomi astinenziali più invalidantinell’animale: riduce la distribuzione fetale di nicotina a livello cerebrale (> 63%) dopo una singola dose di nicotina assunta dalla madre; riduce i livelli sierici di nicotina libera nel sangue fetale (non la distribuzione in toto).

Vareniclina è un agonista parziale del recettore colinergico nicotinico α4β2

Recettore non attivato

Recettore attivato

Canale ionico aperto

Ha affinità per i recettori α4β2 circa 20 volte superiore rispetto a quella della nicotina [Ki nicotina: 2,1 nmol/l]; la stimolazione del recettore è sovrapponibile a quello della nicotina, ma di ampiezza inferiore (40%-60% vs nicotina).

Effetto inibitorio sul rilascio di dopamina (in vivo)

Turnover di dopamina a livello del nucleus accumbens

Vareniclina: farmacocinetica in popolazioni particolari

Anziani (65-75 aa): profilo farmacocinetico sovrapponibile a quello dei soggetti giovani

Adolescenti: non indicato (utilizzare in soggetti di età ≤ 18 aa)

Epatopatici: nessuna avvertenza

Nefropatici:

• clereance creatinina 50-80 ml/min: nessuna avvertenza• clereance creatinina 30-50 ml/min: possibile la riduzione del dosaggio (1 mg/die)

• clereance della creatinina < 30 ml/min: riduzione della posologia (0.5 m/die nei primi 3 giorni a seguire 1 mg/die

Tassi di astensione dal fumo a 12, 24, 52 settimane

Eventi avversi

Vareniclina: effetti indesiderati neuropsichiatrici

Tremore

Depressione

Ideazione e comportamenti suicidari

Peggioramento di disturbi psichiatrici pre-esistenti

Tollerabilità di vareniclina in base agli studi clinici per la cessazione del fumo di sigaretta

Vareniclina, alla dose di 1 mg 2 volte/die è un trattamento ben tollerato e sicuro in soggetti rappresentativi della popolazione in cui il farmaco deve essere utilizzato

La nausea, di intensità lieve o moderata, è l’effetto collaterale riferito più frequentemente (raramente determina la sospensione del trattamento); tende a ridursi con il proseguire della terapia

Il profilo di tollerabilità di vareniclina è indipendente dal genere, dall’età, dalla razza e dalla presenza di fattori di rischio cardiovascolari .(Rigotti NA et al., Circulation, 2010).

Modalità di trattamento

Paziente motivato a smettere di fumare + supporto medico-psicologico

1. Fissare la data di sospensione completa del fumo (entro 1-2 settimane dall’inizio della terapia farmacologica)

2. Prescrivere vareniclina per 12 settimane con la seguente posologia0,5 mg uid per 3 giorni0,5 mg bid per 4 giorni1 mg bid fino a fine trattamento

3. Eventuale ulteriore trattamento di 12 settimane nei soggetti astinenti alla fine del primo ciclo di terapia.