FARMACI ADIUVANTI 1 -...

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FARMACI ADIUVANTI 1

Farmaci che, pur non possedendo effetto analgesico diretto, vengono utilizzati per ridurre il dolore e/o migliorare la qualitàdella vita

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FARMACI ADIUVANTIEFFETTO ANALGESICO INTRINSECO

� ANTIDEPRESSIVI� ANTICONVULSIVANTI� ANESTETICI LOCALI� STEROIDI� BIFOSFONATI� CLONIDINA� NEUROLETTICI� FARMACI AGISCONO NMDA (KETAMINA)� MIORILASSANTI� ANTISTAMINICI

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FARMACI ADIUVANTI EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO

�ANTIEDEMA�ANTISPASTICI�ANTISECRETORI�ANTITOSSE�MIORILASSANTI �ANSIOLITICI�ANTIBIOTICI�ANTIACIDI

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FARMACI ADIUVANTI CONTRASTANTI EFFETTI COLLATERALI

� LASSATIVI

� ANTIEMETICI

� PSICOSTIMOLANTI

� STIMOLANTI LA MINZIONE

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BENZODIAZEPINEBENZODIAZEPINE

• Le BDZ si legano a siti specifici espressi sui recettori GABA-A nel SNC, esaltando, a tale livello, gli effetti inibitori del GABA (acido gamma-amino-butirrico) sintetizzato a livello degli interneuroni GABAergici.

• Il legame con il recettore GABA-A determina iperpolarizzazione postsinapticaattraverso l’ ingresso di anioni cloro.

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Sinapsi GABAergicaSinapsi GABAergica

interneuroneinibitoreGABAergico

membranapostsinaptica

Ac. glutammico

GABA

GABA reuptake

GABA-T

GAD

recettoreGABA

recettoreGABA

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BENZODIAZEPINEBENZODIAZEPINE

Tutte le BDZ (anche se con diversa potenza) realizzano i seguenti effetti comuni:

• Riduzione dell’ansia e dell’aggressività• Sedazione e facilitazione del sonno• Attività miorilassante• Attività antiepilettica

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MIDAZOLAMMIDAZOLAMMIDAZOLAM

NOME COMMERCIALE: IPNOVEL

MECCANISMO D’AZIONE: depressore dell’SNC con attività

sedativa, antiansiogena, antiepilettica, miorilassante.

Aumenta il GABA nel cervello.

FARMACOLOGIA: benzodiazepina a breve durata d’azione.

I.M.- SC : inizio attività in 15 minuti, picco dopo 30 ÷ 60 minuti.

E.V.: effetto in 3 ÷ 5 minuti.

OS: effetto in 10 minuti

EMIVITA D’ELIMINAZIONE: 1,2 ÷ 12,3 ore.

NOME COMMERCIALE: IPNOVEL

MECCANISMO D’AZIONE: depressore dell’SNC con attività

sedativa, antiansiogena, antiepilettica, miorilassante.

Aumenta il GABA nel cervello.

FARMACOLOGIA: benzodiazepina a breve durata d’azione.

I.M.- SC : inizio attività in 15 minuti, picco dopo 30 ÷ 60 minuti.

E.V.: effetto in 3 ÷ 5 minuti.

OS: effetto in 10 minuti

EMIVITA D’ELIMINAZIONE: 1,2 ÷ 12,3 ore.

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INDICAZIONE IN CURE PALLIATIVE

• Agitazione terminale

• Sedazionea breve termine per procedure che causano stress

• Sedazione per controllare gli eventi terminali

• Delirio agitato refrattario alle dosi standard di neurolettici

• Mioclono, specialmente quando dovuto a tossicità da oppioidi

• Stati convulsivi e male epilettico

MIDAZOLAM

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DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Dose iniziale per chi non assume narcotici:

5 mg/IM – SC- IV per età≤ di 60 anni;

2 ÷ 2.5 mg/IM-SC-IV per età≥ di 60 anni

Infusione sottocutanea continua:

dopo un bolo di 2.5 mg s’inizia con infusione di 5 ÷10 mg nelle 24 ore fino a 30 ÷ 60 mg nelle 24 ore (range 10÷240 mg nelle 24 ore)

MIDAZOLAM

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DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Infusione endovenosa continua:

Si inizia con l’infusione di 2.5 mg diluiti in fisiologica o glucosata al 5% iniettati in 3 –5 minuti e si continua con infusione di 5 ÷ 10 mg nelle 24 ore fino a 30 ÷60 mg nelle 24 ore (range 10÷240 mg nelle 24 ore)

MIDAZOLAM

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EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI :

• dopo somministrazione E.V. depressione fino all’arresto respiratorio

• dopo somministrazione I.M. cefalea e dolore nel sito di iniezione

FORMULAZIONI :

• fl. da 5 mg/1ml per uso I.M., E.V., S.C.

• fl. da 15 mg/3ml per uso I.M., E.V., S.C.

• Le fiale diluite possono essere bevuteDrugs and Therapeutics Bullettin Vol 43- n° 9 Settembre 2005

MIDAZOLAM

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MIDAZOLAM

Può determinare la comparsa di effetti collaterali a carico del SNC comedistonie, reazioni extrapiaramidali, tremori, mioclonie, atetosi e laringospasmo

JPSM Vol 36; N°5 ; november 2008; e5 –e6

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MIDAZOLAM

The buccal route for midazolam is well established in children formanaging seizures and they prefer it to the intranasal route. We use the buccal route is our preferred route for rapid administrationof midazolam in adults. Effects are usually seen within10mins of administration, faster than the SC route. For single dose administration,and in the absence of severe oral pathology, the buccal route is muchpreferrable to the intranasal route.

References1) Vilke GM. Sharieff GQ. Marino A. Gerhart AE. Chan TC. Midazolam for the treatment of out-of-hospital pediatric seizures. Prehospital EmergencyCare. 2002; 6(2):215-7. (OS-86)2) Chamberlain JM. Altieri MA. Futterman C. Young GM. OchsenschlagerDW. Waisman Y. A prospective, randomized study comparingintramuscular midazolam with intravenous diazepam for the treatment of seizures in children.

Pediatric Emergency Care. 1997; 13(2): 92-4. (RCT-24)

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NOME COMMERCIALE: VALIUM

MECCANISMO D’AZIONE: depressore del sistema nervoso centrale,

attività antiansiogena, antiepilettica, miorilassante.

Farmacologia: benzodiazepina a breve-media durata d’azione.

I.M .: inizio attività dopo 30 minuti, picco dopo 60 ÷ 90 minuti.

L’assorbimento IM è IRREGOLARE ED INCOMPLETO

E.V.:Picco plasmatico 3 – 5 minuti. L’iniezione EV deve esserefatta

lentamente (1ml = 5 mg in oltre 1 minuto) poichè penetra nel cervello in

pochi secondi secondi, ma poichè altamente liposolubile siridistribuisce

rapidamente nei tessuti corporei e la concentrazione si riduce rapidamente.

NOME COMMERCIALE: VALIUM

MECCANISMO D’AZIONE: depressore del sistema nervoso centrale,

attività antiansiogena, antiepilettica, miorilassante.

Farmacologia: benzodiazepina a breve-media durata d’azione.

I.M .: inizio attività dopo 30 minuti, picco dopo 60 ÷ 90 minuti.

L’assorbimento IM è IRREGOLARE ED INCOMPLETO

E.V.:Picco plasmatico 3 – 5 minuti. L’iniezione EV deve esserefatta

lentamente (1ml = 5 mg in oltre 1 minuto) poichè penetra nel cervello in

pochi secondi secondi, ma poichè altamente liposolubile siridistribuisce

rapidamente nei tessuti corporei e la concentrazione si riduce rapidamente.

DIAZEPAMDIAZEPAMDIAZEPAM

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FARMACOLOGIA :

RETTALE: 10 mg adulto, 5 mg bambino

Effetto clinico entro 5 minuti, effetti plasmatici di picco 5-10 minuti,

Durata d’azione 20 - 30 minuti

Emivita plasmatica 14 - 72 ore la molecola madre,

30 – 200 ore i metaboliti

Non dovrebbe essere somministrato sottocute perché causa dolore.

FARMACOLOGIA :

RETTALE: 10 mg adulto, 5 mg bambino

Effetto clinico entro 5 minuti, effetti plasmatici di picco 5-10 minuti,

Durata d’azione 20 - 30 minuti

Emivita plasmatica 14 - 72 ore la molecola madre,

30 – 200 ore i metaboliti

Non dovrebbe essere somministrato sottocute perché causa dolore.

DIAZEPAMDIAZEPAMDIAZEPAM

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INDICAZIONI IN CURE PALLIATIVE :

• Stati d’agitazione

• Stati convulsivi e male epilettico

• Ansia cronica che accompagna o scatena la dispnea

• Spasmo muscolare hora somni

DIAZEPAM

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EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI :Dopo E.V. depressione respiratoria, anche se rara

DOSAGGIO:1 ÷ 2 fl. pari a 10 ÷ 20 mg. tre volte al dì. E.V.;

STATO DI MALE EPILETTICO : 0.15 –0.25mg/kg peso corporeo alla velocità d’infusione non > 5 mg/minuto

FORMULAZIONI : Fiale. da 10 mg/ml

Nella sedazione terminale si arriva anche a 10 ÷ 20 mg ogni 2-4 ore.

DIAZEPAM

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ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

-Sono farmaci di prima scelta nel dolore neuropatico

- L’effetto antidolorifico non è legato a quello antidepressivo.

- POTENZIANO L’AZIONE DI TUTTI GLI ANTIDOLORIFICI

- Agiscono in particolare sul dolore continuo sia urente che sordo.

- Si possono anche associare alla CMZ nel dolore a flush.

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� Il 50 – 90% dei pazienti ottengono riduzione del dolore almeno del 50%

� NNT: 2 – 3 Dolore periferico – 4.0 dolore centrale�NNH:28 per eventi masggiori e 6 per eventi minori McGeeneyB.Pharmacological managementof neuropatic pain in older adults; JPSM,Vol 38,N°2S August 2009;S15 – S27

� Agiscono sia sul dolore stabile, che nel dolore lancinante, mentre è piùdifficile giudicare l’effetto sull’allodinia

� La dose efficace è compresa tra 25 – 150 mg

� La breve latenza d’azione, entro una settimana, ed il mancato effetto sull’umore, fanno ipotizzare che l’ effetto analgesico è sganciato da quello antidepressivo

Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore

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Antidepressivi TricicliciAntidepressivi Triciclici

triciclici/serotoninergici

Inibizione del reuptake

Receptor

Rilascio

MonoamineNA + 5HT

MonoamineNA + 5HT

Neuronepresinaptico

Neuronepresinaptico

Neuronepostsinaptico

Neuronepostsinaptico

RecettoreRecettore

MECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE

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� I farmaci ad attività mista sono i più efficaci; quelli con maggior componente NA hanno effetto antalgico superiore rispetto ai farmaci selettivamente attivi sulla serotonina

� Imipramina (TOFRANIL) Amitriptilina (LAROXYL) Clomipramina(ANAFRANIL) causano una inibizione bilanciata del re-uptakedelle amine

� Desipramina (NORTIMIL) Maprotilina (LUDIOMIL) sono maggiormente NA selettive

� Amitriptilina Nortriptilina (NORITREN) Imipramina Desipramina


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� Nortriptilina e Desipramina sembrano possedere effetti colinergici e sedativi meno rilevanti di quelli delle molecole progenitrici

� TUTTI questi farmaci determinano aumento dell’appetito

o Metabolizati dal citocromo P450 per cui aumento di tossicità perl’uso concomitante di farmaci che lo inibiscono(SSRIs)

o A.Geriatric S. sconsiglia l’uso di Amitriptilina dopo 60anni o McGeeney B.Pharmacological management of neuropathic pain in holder adults

JPSM,Vol38,N° 2S, August 09; S15 – S27


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ANTIDEPRESSIVI TRICICLICIEFFETTI COLLATERALI

I. ANTICOLINERGICO (Alterazioni vista – Confusione – Stipsi –Ritenzione urinaria – Tachicardia – Xerostomia)

II. ANTISTAMINICO ( Sedazione )

III. IPOTENSIONE ORTOSTATICA dovuta all’inibizione dei recettori alfa 1 adrenergici


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ANTIDEPRESSIVI TRICICLICIATTIVITA’ DI BLOCCO RECETTORIALE

+ + ++TRAZODONE

+VENLAFAXINA

+++NORTRIPTILINA

+ ++DESIPRAMINA

+ + +++ +IMIPRAMINA

++ + ++ + ++ + +AMITRIPTILINA

ANTIADRENERGICA

ALFA 2

ANTIADRENERGICA

ALFA 1

ANTISTAMINICAANTICOLINERGICA


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AMITRIPTILINA

• E’ quello per il quale esistono più dati in letteratura, per l’uso come antidolorifico

• Questo effetto è comune anche per altri farmaci della categoria in particolare Nortriptilina e Desipramina

• Effetto analgesico in 3 –10 giorni con dosaggi inferiori dal30 - 50% rispetto a quelli antidepressivi (raramente sisuperano i 25 –50 mg)

• Dosaggio: Si inizia con 5-10 mg alla sera ( alcune persone non tollerano 10 mg) e si aumenta progressivamente fino a 75 mg in 4-6 giorni

Laroxyl: Gocce 1 goccia = 2 mg Compresse 10-25 mg

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SSRI• CITALOPRAN (Elopram)• PAROXETINA ( Sereupin)• VENLAFAXINA( Efexor)• FLUOXETINA (Prozac)

Alcuni RCT (con casistiche però limitate) hanno dimostrato la loro efficacia nel dolore neuropatico.

Sono indicati come farmaci di seconda scelta, quando i triciclici sono controindicati o non funzionano

NON vi è evidenza che i nuovi antidepressivi siano più efficaci dei triciclici

Il particolare Fluoxetina e Paroxetina hanno NNT: 5 - 15Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Masson Editore

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ANTIDEPRESSIVI DI 3A GENERAZIONEANTIDEPRESSIVI DI 3A GENERAZIONE

ReboxetinaNaRI

MirtazapinaNaSSA

VenlafaxinaDuloxetina

SNaRI

Inibitori del reuptake dinoradrenalina

Antidepressivi noradrenergicie serotoninergici specifici

Inibitori del reuptake diserotonina e noradrenalina

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� A basse dosi ha un’azione simile agli SSRI, l’azion e di reuptake della serotonina è preminente

�Ad alte dosi predomina l’inibizione del reuptake dell a noradrenalina

Venlafaxina ha un doppio spettro d’azioneVenlafaxina ha un doppio spettro d’azione

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Venlafaxina e oppioidiVenlafaxina e oppioidi

L’azione antinocicettiva di venlafaxina èantagonizzata dal naloxone, ciò fa sospettare un coinvolgmento del sistema oppioide.

Coinvolgimento dei recettori per gli oppioidi κκκκ1 e δδδδ

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VENLAFAXINA (EFEXOR)

� Inibisce reuptake serotonina e noradrenalina

� Non ha effetti anticolinergici, antistaminici, antiadrenergici

� Dosaggio: 75 – 225

� Effetti collaterali : Sudorazione – Ipertensione

� Utilizzata nella neuropatia diabetica, ed in numerose altre forme di dolore neuropatico

� Utile nella profilassi della neuropatia sensitiva da oxalipatino( Durand)

Mercadante S. Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Masson Editore

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DULOXETINA

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DULOXETINA INDICAZIONI

�� PolineuropatiaPolineuropatia diabeticadiabetica

�� Depressione maggioreDepressione maggiore

�� Disturbo dDisturbo d’’ansia generalizzatoansia generalizzato

�� FibromialgiaFibromialgia

�� Stress Stress incontinenceincontinence

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DUXOLETINA

�� NNT: 5.1 per il dolore neuropatico periferico NNT: 5.1 per il dolore neuropatico periferico

�� NNH:16.2NNH:16.2

�� NNH minore: 9.6NNH minore: 9.6

�� Metabolizzato dal citocromo P450 (CYP1A2 Metabolizzato dal citocromo P450 (CYP1A2 –– CYP2D6)CYP2D6)

�� Controindicato negli etilisti Controindicato negli etilisti

��Legato alle proteine plasmatiche in grande quantitLegato alle proteine plasmatiche in grande quantitàà

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DUXOLETINA

CYMBALTA 30 mg START CYMBALTA 30 mg START CYMBALTA 60 mgCYMBALTA 60 mg

Si somministra 1 volta al giornoSi somministra 1 volta al giorno

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ANTICONVULSIVANTI� Epilessia

� Dolori parossitici di tipo trafittivo

� Dolore neuropatico

� CARBAMAZEPINA (TEGRETOL)� FENITOINA (DINTOINA)� VALPROATO SODIO (DEPAKINE)� CLONAZEPAN (RIVOTRIL)� GABAPENTINA (NEURONTIN)� PREGABALIN (LYRICA)

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ANTICONVULSIVANTIMECCANISMI D’AZIONE

� Potenziamento effetto inibitorio GABAergico

�Azione sui canali di NA e CA voltaggio dipendenti

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CARBAMAZEPINA1) EPILESSIA

* PARZIALI SEMPLICI* PARZIALI COMPLESSE

* GENERALIZZATE TONICO CLONICHE 2) DOLORE

* NEVRALGIA TRIGEMINALE* DOLORE NEUROPATICO

MECCANISMO D’AZIONE� Inibisce i canali del Sodio � Inibisce i canali del Calcio� Riduce la liberazioni di neurotrasmettitori eccitatori

� Malgrado l’efficacia dimostrata nel dolore neuropatico, nella neuropatia

diabetica, nel dolore centrale postictale, nella profilassi emicranica e nella

nevralgia posterpetica, è il farmaco di prima scelta nella nevralgia

trigeminale a dosi di 300 – 2400 mg die ( NNT: 2.6)

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CARBAMAZEPINA

� Picco plasmatico dopo somministrazione os: 12 ore compresse e supposte 6 ore compresse masticabili1.5 ore sospensione

� INDUCE IL SUO STESSO METABOLISMO per cui l’emivita, per terapie croniche, passa dalle 25-45 ore alle 8-12 ore ed i livelli siericisi abbassano dopo alcune settimane di terapia

� L’autoinduzione inizia dopo 3-5 giorni ed è massima dopo 4 settimane.

� Si inizia con dosi di 200 mg x 2 e si aumenta di 200 mg alla settimana fino a 1000-1200 mg, cioè fino a che non compare l’effetto terapeutico o gli effetti collaterali.

� Induce gli enzimi epatici modificando gli effetti di vari farmaci

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CARBAMAZEPINA

� Insuccesso terapeutico si può avere se le compresse vengonotenute in ambiente umido che ne provoca la concrezione

� Nei pazienti asiatici si ha doppia incidenza della Sindrome di Stevenson – Johnson in seguito all’uso di carbamazepina legata alla assenza dell’allele B*1502 del sistema HLA

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CARBAMAZEPINA

*EFFETTI COLLATERALI EMATOLOGICI: Aplasie midollari 2 paziemti per milione per anno.

Agranulocitosi 6 pazienti per milione per annoIposodiemia con intossicazione da acqua Atassia – Vertigini – Sonnolenza

All’inizio della terapia controllare settimanalmente: emocromo, funzionalità epatica e renale, sodiemia per 1 meseSuccessivamente, 2-4 controlli ogni anno

Tegretol: cp 200-400 mg CR 200-400 mg Sciroppo 250 ml - 2% (10 ml = 200 mg)

Mercadante S.: Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson EditoreTorta R. :Prontuario dei farmaci per il SNC 2006. Centro scientifico editoreWaller A. Nancy L. Caroline.: Manuale di cure palliative nel cancro. CIS EditoreTratment Guidelines Vol 6 N° 10 (Ottobre ) 2008

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FENOBARBITALEFENOBARBITALEFENOBARBITALE

Nome commerciale: LUMINALE – GARDENALE

Farmacologia: ipnotico, sedativo.

Agisce sulla corteccia cerebrale, specie sui centri

motori, elevandone la soglia di eccitabilità.

Nome commerciale: LUMINALE – GARDENALE

Farmacologia: ipnotico, sedativo.

Agisce sulla corteccia cerebrale, specie sui centri

motori, elevandone la soglia di eccitabilità.

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FENOBARBITALE

Indicazione in cure palliative:

• Crisi convulsive, stato di male epilettico

• Sedazione terminale

Dosaggio:da 200 ÷ 300 sino a 900 mg/24 h IM o SC

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GABAPENTINEPILESSIA: Crisi parziali con o senza generalizzazione secondariaDOLORE NEUROPATICO

“La biodisponibilità non è correlata alla dose, più aumenta il dosaggio più la percentuale assorbita si riduce. Per dosaggi singoli tra 300 e 600 mg la differenza di biodisponibilità è minima ed è del 60 %

� Eliminato dal Rene; ridurre dosaggi in base clearance creatinina� Non metabolizzato. � Somministrare ogni 8 ore� Dosaggio massimo 3600 mg � Dosaggio neuropatia posterpetica 1800mg � Non c’è necessità di monitoraggio � Non induce e non inibisce gli enzimi microsomiali epatici � NNT: 3.2 – 3.8

INTERAZIONI: MAALOX riduce assorbimento gabapentina che deve, quindi, essere data 2 ore prima

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GABAPENTIN

Agisce legandosi al sito subunità alfa 2 delta calciodipendente

MECCANISMO D’AZIONE1) Potenzia l’attività gabaergica2) Riduce l’attività eccitatoria glicinergica3) Modulazione del calcio

ACONIUM Capsule 100-300-400 mgNEURONTIN cps 100-300-400 mg

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PREGABALIN (1)

� Si lega alle subunità alfa 2 – delta dei canali del calcio voltaggio dipendenti con riduzione dell’ingresso di calcio all’interno delle terminazioni nervose e diminuita liberazione di

neurotrasmettitori eccitatori (Glutammato- Sostanza P). Tale legame è alla base dell’attività antidolorifica ed antiepilettica

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PREGABALIN (2)

� E’ ben assorbito per via orale, in presenza o assenza cibo

� La farmacocinetica è lineare con dose- risposta ben definita conbiodisponibilità > 90% per singole dosi comprese tra 25 – 300 mg)

� Non si lega alle proteine plasmatiche

� Attraversa la BEE

� Metabolismo epatico trascurabile

� Escrezione renale come farmaco immodificato per cui occorreridurre le dosi in caso di insufficienza renale.

� Non ha interazioni farmacologiche rilevanti

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PREGABALIN (3)

� Sembra avere effetto additivo sulla compromissione della funzionecognitiva e motoria indotta da ossicodone e può potenziareeffetti di etanolo e lorazepan

� Effetto positivo sull’architettura sonno

� E’ 6 volte più potente del gabapentin

� NNT 4.0 nel dolore neuropatico periferico *

� NNH: 2.0*

� AUMENTO SUICIDI*•McGeeney B.Pharmacological management of neuropathic pain in holder adultsJPSM,Vol38,N° 2S, August 09; S15 – S27

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PREGABALIN DOSAGGIO (4)

LYRICA CAPSULE: 25 - 75 – 150 – 300

� Si somministra ogni 12 ore

� Si inizia con il dosaggio di 75 mg x 2; il dosaggio può essere aumentato, in mancanza di risultati, dopo 3 – 7 giorni a 150 mg x 2; per passare, eventualmente dopo 7 giorni, a 300 mg x 2

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CORTICOSTEROIDI

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CORTICOSTEROIDI

ATTIVITA’ ANTINFIAMMATORIA E SODIO RITENTIVA

0.84PREDNISOLONE

11 IDROCORTISONE

0.84PREDNISONE

0.55 METILPREDNISOLONE

0.55TRIAMCINOLONE

025DESAMETASONE

025BETAMETASONE

RITENZIONE SODIOPOTENZA

ANTINFIAMMATORIA

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CORTICOSTEROIDI

DOSI EQUIVALENTI ED EMIVITA PLASMATICA

12 - 1820IDROCORTISONE

36 - 540.75DESAMETASONE

36 - 540.75BETAMETASONE

18 - 384 METILPREDNISOLONE

18 - 364TRIAMCINOLONE

18 - 365PREDNISOLONE

18 - 365PREDNISONE

EMIVITA ORE DOSE IN MG

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CORTICOSTEROIDI

Nelle cure palliative il DESAMETASONE sembra il farmacosi scelta in quanto ha una lunga durata d’azione e minima attività mineralcorticoide

Sono preferibili trattamenti di breve durata ( 1 – 2 settimane ) da iniziare eventualmente ad alte dosi, piuttosto che trattamenti prolungati con bassi dosaggi, sia per migliorare, nel minor tempo possibile la qualità di vita, sia per la frequenza con cui gli steroidi somministrati cronicamente provocano effetti indesiderati; non troppo gravi ma particolarmente sfavorevoli in pazienti terminali. Nei trattamenti a lungo termine conviene somministrarli a giorni alterni.

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CORTICOSTEROIDI

Le indicazioni all’uso degli steroidi, nel campo delle cure palliative, sono:

• Sindrome Anoressia/Cachessia• Astenia• Nausea/Vomito da Chemioterapia • Controllo del dolore di vario tipo • Edema/Infiammazione • Azione Euforizzante

I meccanismi che determinano questi effetti non sono ben chiari.

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ANORESSIA - CACHESSIA

Gli steroidi determinano:♦ Riduzione nausea♦ Aumento dell’appetito♦ Aumento della introduzione di cibo ♦ Edema con gonfiore che maschera la cachessia

TUTTI questi fattori migliorano la cachessia

• L’efficacia di tali effetti è di 4 settimane• Non si accompagna ad aumento di peso • Desametasone 4 - 8 mg os die

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CORTICOSTEROIDI E DOLORE

L’EFFETTO ANALGESICO può essere legato a:

- Riduzione volume del tumore

- Riduzione dell’edema peritumorale

- Azione antiinfiammatoria per azione su PG o Leucotrieni

- Azione stabilizzante sulle membrane cellulari

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CORTICOSTEROIDI E DOLORE

Sono efficaci nel :

� Dolore cronico

� Dolore neuropatico da compressione e infiltrazione

� Cefalea da ipertensione endocranica

� Occlusione intestinale

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STEROIDI – EDEMA CEREBRALE

MECCANISNI D’AZIONE IPOTIZZATI:

1) Azione antinfiammatoria antiedema

2) Azione stabilizzante sulle membrane

3) Blocco della crescita tumorale ?

4) Non riduce il contenuto di acqua cerebrale

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STEROIDI

Farmaci di riferimento :

1) DESAMETASONE

2) METILPREDNISOLONE

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DESAMETASONE

� Composto di riferimento

� Potenza antiinfiammatoria : 25

� Dosaggio medio 16 mg x 4 volte al dì

� Dosaggio massimo 48 mg x 4 volte dì

� Minor legame con le proteine, per cui si ritrova in maggior concentrazione nell’encefalo e nel liquor.

� Interazioni con anticonvulsivanti

� Importante inibizione asse ipofisi - surrene

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METILPREDNISOLONE

�Minore letteratura

� Potenza antiinfiammatoria: 5

� Maggiore rapidità d’azione

� Non interazioni con anticonvulsivanti

� Minore inibizione asse ipofisi – surrene

� Maggiore flessibilità di dosaggio ( 200 – 2000 mg)

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STEROIDI ED EDEMA CEREBRALE

� L’azione antiedema è più marcato sui gliomi e metastasi e molto minore su meningiomi.

� Massimo effetto fino a 2 settimane dall’inizio della terapia

� Inizio dell’effetto dopo 12 – 24 ore

� Dosaggio massimo: Desametasone 100 – 200 mg IV nel sospetto o in presenza di ernia cerebrale

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CORTICOSTEROIDI

• Non somministrare oltre le ore 18 per insonnia

• Somministrare a giorni alterni

� Il problema delle ulcere da steroidi non è rilevante a meno che questi farmaci non vengano associati a FANS.

� Se non c’è storia di ulcera non e’ necessario fare protezione gastrica

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BIFOSFONATI

•Agiscono inibendo il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, con meccanismo non chiarito e con azione

antiinfiammatoria.Da 18 trials randomizzati vi è livello I di evidenza che:

• Riducono l’ipercalcemia da neoplasia maligna• Riducono il dolore e l’uso di analgesici

• Devono essere usati nella prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti affetti da malattia metastatica ossea

• Hanno effetto analgesico diretto

Si dividono in:1 Generazione: CLODRONATO – ETIDRONATO

2 Generazione: PAMIDRONATO - ZOLEDRONATO-IBANDRONATO

BISFOSFONATI

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ZOLEDRONATO

100 volte più potente del pamidronato

� 4 - 8 mg IV in 15 minuti hanno ridotto, rispetto al pamidronato,la necessità di radioterapia, il numero di lesioni scheletriche e il dolore

� In pazienti con neoplasia mammaria con almeno 1 metastasi osteoliticaè risultato migliore, nel senso di ritardare, la comparsa di altri eventischeletrici. Gli eventi scheletrici globali sono risultati inferiori ( ma non significativi da un punto di vista statistico)

� Cancer Vol 100 Issue 1 pag: 36-43

� Efficace anche nelle metastasi da neoplasia prostatica

� Determina più frequentemente insufficienza renale

ZOMETA Fiale IV 4 – 8 mg

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BISFOSFONATI� Aggiungere sempre terapia con Calcio

� Controllare: Azotemia /CreatininemiaCalcemia

� Incidenza tra 1–10% di OSTEONECROSI DELLA MANDIBOLA. Tale meccanismo sarebbe dose dipendente: dosi superiori a 360 mg di pamidronato ed 80 mg di zoledronato erano quelle associate ad un maggior rischio di osteonecrosi. Dei 2 farmaci

lo zolendronato sembra il più responsabile.Venegoni M. ;Ritorna, coi bifosfonati nuovi, la vecchia necrosi dei fiammiferai.Occhio Clinico n° 6 giugno 2005,

anno XI; pp 15 -16

� www.fda.gov/medwatch/report.htm: Da articolo NEJM (May3,2007) sembrano favorire l’insorgenza di Fibrillazione Atriale

� FDA Alert 01/07/08 Comparsa di importanti dolori muscoloscheletriciche possono comparire dopo giorni, settimane o mesi

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NEUROLETTICI

69

EFFETTI - NEUROLETTICI

� SEDATIVI

� ANTIEMETICI

� ANTIPSICOTICI

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ALOPERIDOLOALOPERIDOLOALOPERIDOLO

Nome commerciale:HALDOL, SERENASE

Meccanismo d’azione:Butirrofenone ad attività tranquillante.

Blocca la trasmissione nervosa dopaminergica (D2 > D1) nel SNC

Riduce la trasmissione serotoninergica (5HT2)

I suoi effetti bloccanti dei recettori dopaminergici a livello della

zona trigger spiegano probabilmente la sua azione antiemetica.

Nome commerciale:HALDOL, SERENASE

Meccanismo d’azione:Butirrofenone ad attività tranquillante.

Blocca la trasmissione nervosa dopaminergica (D2 > D1) nel SNC

Riduce la trasmissione serotoninergica (5HT2)

I suoi effetti bloccanti dei recettori dopaminergici a livello della

zona trigger spiegano probabilmente la sua azione antiemetica.

71

FARMACOLOGIA:

OS: l’effetto antiemetico si osserva entro 1 ÷ 2 ore; l’effettomassimo si ha dopo 2 ÷ 4 h

IM : l’effetto antiemetico compare dopo 10 ÷ 30 minuti;l’effettomassimo si ha dop 30 ÷ 45 minuti

Emivita 12 ÷ 38 ore.

La somministrazione parenterale è circa 2 volte piùefficacie di quella orale(20 gocce = 2 mg)

ALOPERIDOLO

72

ALOPERIDOLO

INDICAZIONE IN CURE PALLIATIVE :

• Nausea e vomito : basse dosi

• Singhiozzo : basse dosi

• Stato confusionale acuto: alte dosi

.

73

ALOPERIDOLO

CONTROINDICAZIONI :Crisi convulsive

EFFETTI COLLATERALI: Sintomi extrapiramidali indesiderati, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna. Può scatenare crisi convulsive.

74

ALOPERIDOLO

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE :• NAUSEA E VOMITO : 0,5 mg PO tid o 1,5

mg PO hora somni.

Per infusione s.c. continua 1,5 mg/24 h.

• DELIRIO : iniziare con 0,5 ÷ 1,0 mg PO/IM/SC ,ripetere ogni ora adeguando la dose ai sintomi

• SEDAZIONE : 5 ÷ 24 mg/24 h

75

ALOPERIDOLO DOSI

DOSI BASSE 2.5 mg/24 ore 61%

INTERMEDIE 15 mg/24 ore 32%

ALTE 30 mg/24 ore 7%

Olofson et al Supp Care Cancer Studio retrospettivo 1996

76

SCHEMA PER DOSAGGIO DI ALOPERIDOLO

Time Haloperidol

. 1 Trenta minuti 0.5 mg

. 2 trenta minuti 0.5 mg

. 3 0.5 mg

. 4 1 mg

. 5 1 mg

. 6 1 mg

. 7 2 mg

. 8 2 mg

. 9 2 mg

. 10 5 mg

. 11 5 mg

. 12 5 mg

Da Akechi Supp Care Cancer 1996 Studio prospettico

Dose media 1°giorno = 6 +/- 4

Intero periodo = 5.4 +/- 3.4

77

ALOPERIDOLO

EFFETTI COLLATERALI: � Extrapiramidali�Ipotensione�Tachicardia �Sindrome neurolettica maligna caratterizzata da:

•Iperpiressia•Rigidità muscolare•Acinesia•Disturbi vegetativi come aritmie, sbalzi pressori, sudorazione•Alterazioni dello stato coscienza fino al coma•Terapia: Sospendere aloperidolo, correggere iperpiressia e disidratazione

� Riduce la soglia epilettica è può scatenare crisi epilettiche� Praticare l’iniezione parenterale in clinostatismo e mantenere tale

posizione per 30 minuti� Nel delirio agitato 2 mg sc ogni 2 ore fino a risoluzione dei

sintomi.�Serenase:Gocce 0.2% 1 goccia =0.1 mg Compresse 5-10 mg

Fiale SC - IV: 2-5 mg

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CLORPROMAZINACLORPROMAZINACLORPROMAZINA

Nome commerciale:LARGACTIL

Farmacologia:Fenotiazina con azione

antidopaminergica, anticolinergica,

antiserotoninergica e adrenolitica.

Azione antiemetica per azione sulla zona trigger.

Nome commerciale:LARGACTIL

Farmacologia:Fenotiazina con azione

antidopaminergica, anticolinergica,

antiserotoninergica e adrenolitica.

Azione antiemetica per azione sulla zona trigger.

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CLORPROMAZINA

INDICAZIONE IN CURE PALLIATIVE :

• Vomito e singhiozzo

• Agitazione terminale e dispnea

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CLORPROMAZINA

EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI :• Ipotensione

• Reazioni extrapiramidale

• Molto più sedativa rispetto aloperidolo

FORMULAZIONI :fl IM, EV da 50 mg, cpr 25 e 100 mg, gtt (1 goccia = 2 mg)

81

CLORPROMAZINA

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE :

• VOMITO : 6,25 mg tid

• SINGHIOZZO: 25 – 50 mg tid

• SEDAZIONE: 12,5 mg EV ogni 4 ÷ 12 h o

25 mg PR ogni 4 ÷ 12 h

(sino a 800 mg/24 h)

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LEVOMEPROMAZINA

NOZINAN

� Effetto farmacologico simile alla clorpromazina ma con

effetto sedativo ed antiemetico molto pieffetto sedativo ed antiemetico molto pieffetto sedativo ed antiemetico molto pieffetto sedativo ed antiemetico molto piùùùù forteforteforteforte

� Fenotiazina con azione antidopaminergica, anticolinergica, antiserotoninergica e adrenolitica, presenta inoltre presenta inoltre presenta inoltre presenta inoltre marcata azione antalgica marcata azione antalgica marcata azione antalgica marcata azione antalgica

� Concentrazioni plasmatiche di picco dopo 1 – 4 ore per OS� Concentrazioni plasmatiche di picco dopo 60 – 90 min.per IM

� Massimo effetto analgesico dopo 20 – 40 minuti

� Durata effetto sedativo analgesico fino a 4 ore�

� Emivita plasmatica 15–30 ore quindi somministrabile 1 volta al giorno

� Metabolizzato dal fegato

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INDICAZIONI CURE PALLIATIVE

LEVOMEPROMAZINA- NOZINAN

� AGITAZIONE TERMINALE

� E’ IL PIU’ POTENTE ANTIEMETICO AGENTE SULLA ZONA“TRIGGER” DEI CHEMORECETTORI

� HA AZIONE ANTALGICA

� SINGHIOZZO

84


EFFETTI COLLATERALI

oGrave ipotensione posturale

o Dolore sito iniezione

o Effetti anticolinergici

o Reazioni extrapiramidali

85


Compresse 25 – 100 mg Fiale IM 20mg/ml (non in commercio in Italia)

� PREVENZIONE NAUSEA E VOMITO:6.25 – 25 mg sera

� NAUSEA E VOMITO: 8 –25 mg die in 4 somministrazioni

� SINGHIOZZO: 25 mg os x 4 volte al di

� EFFETTO ANTALGICO: 15 mg nozinan = 10 mg morfina

86

METRONIDAZOLO

Indicazione elettiva nelle infezioni da germi putrefattivi, che si impiantano nelle necrosi tumorali e nelle piaghe da decubito maleodoranti.Attivo sul metabolismo anaerobico, SONO RESISTENTI i batteri aerobi eanaerobi facoltativiOttimo assorbimento per via orale, rettale, vaginale ed IV Emivita 8 ore Buona penetrazione tissutale, in cute e cavità ascessualiMINIMO assorbimento per uso topicoApplicato sul viso può dare lacrimazioneEscrezione renale con colorazione rosso bruna delle urineGusto metallicoSCONSIGLIATO IL CONCOMITANTE USO DI ALCOOL

DOSAGGIO: 200-400 mg ogni 8-12 ore

FLAGYL compresse 250 mg Candelette vaginaliMETRONIDAZOLO SAME Gel 1%

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SCOPOLAMINA BUTILBROMUROBUSCOPAN

� FIALE 20 mg SC – IM – EV - COMPRESSE 10 mg- SUPPOSTE 10 mg � Non passa la BEE � Inizio azione: < 19 minuti SC/EV/IM: 1 – 2 ore per os

POSOLOGIA: 20 mg immediatamente SC

60 mg/24 ore in perfusione continua sottocutanea

Dosaggio massimo: 300 mg nelle 24 ore

RANTOLO

� 20 mg SC immediatamente seguiti da 20 – 40mg/24 ore SC continua

� Dosaggio massimo di 60 – 120 mg/24 ore.

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OCTREOTIDE

INDICAZIONI� Occlusione intestinale (anche occlusioni alte) � Diarrea incontrollata� Fistole intestinali � Ascite

MECCANISMO D’AZIONEAntagonista Vasoattive Intestinal Peptide

� Riduce la secrezione gastrica ed intestinale� Rallenta la motilità intestinale � Riduce la secrezione di bile� Aumenta la produzione di muco � Riduce flusso ematico splancnico � Aumenta l’assorbimento di acqua ed elettroliti

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OCTREOTIDE

��Si somministra SC o EV in boli o in infusione continua Si somministra SC o EV in boli o in infusione continua

��Dosaggio: 0.2 Dosaggio: 0.2 –– 0.9 0.9 ugug//diedie

�� Sandostatina , Longastatina – 5ml-1mg; 3 fl 0,5 mg/ml- 1ml5 fl 0,05mg/ml- 1ml5 fl 0,1 mg/ml- 1 ml

90

BACLOFEN (LIORESAL)

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BACLOFEN (LIORESAL)MACCANISMO D’AZIONE

MIORILASSANTE ANTISPASTICOMIORILASSANTE ANTISPASTICO

Agisce come agonista del GABA A Agisce come agonista del GABA A

Inibisce riflessi mono e/o Inibisce riflessi mono e/o polisinapticipolisinapticia livello del midollo spinalea livello del midollo spinale

Ha effetti depressivi generali sul SNC Ha effetti depressivi generali sul SNC

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BACLOFEN (LIORESAL)INDICAZIONI IN CP

�� SPASMI MUSCOLARISPASMI MUSCOLARI

�� SINGHIOZZO CRONICO FARMACO DI PRIMA SCELTA SINGHIOZZO CRONICO FARMACO DI PRIMA SCELTA

�� DOLORE NEUROPATICO LANCINANTE in alternativa agliDOLORE NEUROPATICO LANCINANTE in alternativa agliantiepiletticiantiepilettici

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POSOLOGIA SPASMI MUSCOLARI

oo 5 mg x 5 mg x ososTID x 3 giorni TID x 3 giorni

oo 10 mg x 10 mg x ososTID x 3 giorniTID x 3 giorni

oo 15 mg x 15 mg x ososTID x 3 giorniTID x 3 giorni

oo20 mg x 20 mg x ososTID x 3 giorniTID x 3 giorni

oo NON SUPERARE MAI 80 mg NON SUPERARE MAI 80 mg diedie ; se a queste dosi; se a queste dosinon compaiono benefici sospenderlonon compaiono benefici sospenderlo

oo NON interrompere bruscamente la sospensioneNON interrompere bruscamente la sospensione

94

POSOLOGIASINGHIOZZO – DOLORE

NEUROPATICO

�� 5 mg per 5 mg per ososTIDTID

�� Si aumenta di 10 mg ogni 3 giorni fino al dosaggio massimo 80 mSi aumenta di 10 mg ogni 3 giorni fino al dosaggio massimo 80 mggdiedie (50 mg anziano) (50 mg anziano)

FORMULAZIONIFORMULAZIONI

COMPRESSE : 120 COMPRESSE : 120 –– 25 mg 25 mg

FARMACI ADIUVANTI 1 -...

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