Il PRESENTE E IL FUTURO DEL PAZIENTE DIABETICO

Nuovi farmaci per il diabete tipo 2

Ilaria Cuccuru

Lucca 8 aprile 2017

• L’HbA1c rimane l’obiettivo principale del trattamento

in persone con diabete, in virtù della stretta relazione

fra questo indice di controllo glicemico e le

complicanze micro- e macroangiopatiche.

• Gli obiettivi metabolici vanno perseguiti in sicurezza,

evitando o cercando di ridurre al minimo il rischio di

ipoglicemia

AMD-SID - Standard italiani per la cura del diabete mellito 2016

Standard italiani AMD-SID

Idealmente capaci di assicurare:

• Controllo durevole della HbA1c (funzione beta-cellulare)

• Sicurezza e tollerabilità sul lungo termine, con:

– Rischio minimo di ipoglicemia

– Effetto favorevole o neutro sul peso

– Effetto favorevole o neutro sul rischio CV

– Assenza di effetti indesiderati o aumentato rischio per

scompenso di circolo, fratture ossee, neoplasie,

tossicità epatica o renale, ecc.

Diabete di tipo 2: il bisogno di

nuove terapie

I farmaci antidiabete attuali

Inibitori dell’-Glucosidasi Inibiscono l’assorbimento intestinale

di carboidrati

Tiazolidinedioni Aumentano l’assorbimento di

glucosio nel muscolo scheletrico e aumentano la clearance di FFA

dal tessuto adiposo SC

Sulfoniluree Aumentano la secrezione di

insulina dalle -cellule pancreatiche

INCRETINO MIMETICI

Analoghi del GLP-1 / Inibitori del DPP-4

Meglitinidi Aumentano la secrezione di

insulina dalle -cellule pancreatiche

GLIFLOZINE

Inibitori SGLT2

Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.

Secrezione insulina

Secrezione PP glucagone

Svuotamento gastrico

Appetito

Cardioprotezione

Biosintesi di insulina

Proliferazione beta–cellule

Apoptosi beta–cellule

Produzione glucosio

Sensibilità all’insulina

Cervello

Cuore

Tratto GI

Fegato

Muscolo

Stomaco

GLP-1

Azioni delle incretine nell’organismo

GLP-1 GIP

Secreto dalle cellule L di ileo e colon Secreto dalle cellule K del duodeno

Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–

372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;

Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

GLP-1 & GIP

attivi Rilascio

di

ormoni

incretine

Equilibrio

glicemico

Tratto GI

Ingestione

di cibo

Pancreas

Beta

cellule

Alfa cellule

Captazione di

Glucosio e

immagazz. nel

tessuto muscolare

e adiposo Glucosio-dipendente

Insulina

dalle cellule beta

(GLP-1 & GIP)

Glucagone

dalle cellule alfa

(GLP-1)

Glucosio-

dipendente

Rilascio di

glucosio nel

sangue da

parte del

fegato

Metaboliti del GLP-

1 & GIP

Enzima

DPP-4

Azioni delle incretine nell’organismo

L’inibizione della DPP-4 aumenta il

GLP-1 attivo

Terapie su base incretinica

Composti a base di incretina

Analoghi del GLP-1 : Liraglutide

Mimetici del GLP-1: Exenatide

Lixisenatide Exenatide LAR 2012

Dulaglutide 2016

Inibitori del DPP-4 x os

Elevazione del GLP-1 e del GIP endogeni (> azione PP)

• Sitagliptin: approvato nel 2006 • Vildagliptin: approvato nel 2007 (in attesa

negli US) • Saxagliptin: approvato nel 2009 • Alogliptin: approvato nel 2010 (solo in

Giappone) • Linagliptin: approvato nel 2011

Agonisti del recettore del GLP-1 x sc

: Stimolazione farmacologica dei recettori del GLP-1

Incretine e la loro azione di regolazione della glicemia

• L’effetto insulinotropico del GLP-1 è GLUCOSIO DIPENDENTE (>90 mg/dl)

• Inibizione della secrezione di glucagone

no ipoglicemie

ridotta produzione

di glucosio epatico

Recettore GLP-1

Granuli d’insulina

L’azione insulinotropica del GLP-1

è glucosio-dipendente: NO IPOGLICEMIE

β Cell pancreatica

↑ATP/ADP

Trasportatore del glucosio

Canale K/ATP

cAMP

ATP

Ca2+

Ca2+

Rilascio d’insulina

Canale del Ca2+ voltaggio-dipendente

Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Sulfoniluree vs DPP-4I: ipoglicemie severe

Eriksson JV et al Diab Res and Clin Pract 2016: 117:39-47

Studio di registro svedese condotto su oltre 52.000 pazienti

Incretine e la loro azione di regolazione della glicemia

• L’effetto insulinotropico del GLP-1 è GLUCOSIO DIPENDENTE (>90 mg/dl)

• Inibizione della secrezione di glucagone

no ipoglicemie

ridotta produzione

di glucosio epatico

Benefici incretine

Sicurezza renale e pancreatica DDP4 inib

•Tutte le molecole possono essere utilizzate in

pz con insufficienza renale con adeguamento

dose.

•Non associato a incremento dei casi di

pancreatite rispetto placebo(metanalisi di

studi clinici 109 trial)

•Assenza di rischio di neoplasie pancreatiche

(confermato da vari studi)

Terapia non insulinica nel DM tipo 2

Sicurezza Cardiovascolare DDP4 inib.

- SAVOR TIMI (saxagliptin)

- EXAMINE (alogliptin)

- TECOS (sitagliptin)

In nessuno di questi 3 studi si è osservata alcuna

differenza rispetto al placebo nell’incidenza di

eventi cardiovascolari maggiori o della mortalità

cardiovascolare, confermando la sicurezza

cardiovascolare di questa CLASSE di farmaci.

Standard italiani cura Diabete mellito SID-AMD 2016

R

R

R

Durata media del follow-up

EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary

Syndrome;SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial

Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. CV = cardiovascular; MI = myocardial infarction; UA = unstable angina.

White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317–1326. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 4. Bethel MA et al. Diabetes

Obes Metab. 2015; 10.1111/dom.12441.

EXAMINE, SAVOR-TIMI e TECOS

SAVOR-

TIMI2

TECOS3,4

EXAMINE1

6.5–8.0

Morte CV ,

IM non fatale, o

Ictus non fatale o UA req.

ospedalizzazione

Randomizzazione Anno 3 Anno 2 Anno 1

Morte CV ,

IM non fatale, o

Ictus non fatale

Morte CV ,

IM non fatale, o

Ictus non fatale

Sitagliptin

Saxagliptin

Alogliptin

Placebo

Placebo

Placebo

6.5–12.0

6.5–11.0

HbA1c%

End point Primario

Durata del trattamento

• METANALISI di studi clinici con agonisti GLP1…33

trial,….trend riduzione eventi cardiovascolari

• ELIXA: lyxisenatide in pz con recente sindrome

coronarica acuta, non associato a variazione incidenza

eventi cardiovascolari maggiori

• LEADER: liraglutide in pz diabetici ad alto rischio

cardiovascolare: riduzione eventi cardiovascolari non

fatali e mortalità cardiovascolare.

Sicurezza Cardiovascolare analoghi GLP 1

LEADER study

Tollerabilità Incretine

Effetti collaterali per le due classi:

• IDPP4 : Non comuni: infezioni vie aeree

superiori, riniti, sinusiti, nausea, vomito,

diarrea prurito, rash, cefalea.

• Analoghi GLP1: nausea, vomito,

diarrea, rash, prurito.

Effetti collaterali Incretine

Prescrizione con Piano terapeutico (con limitazione HbA1c 7,5-9%, IR monoterapia 7-9%)

IDPP4 GLP1

Metformina x x

Pioglitazone x x

Sulfaniluree x x

Insulina basale x ( in associazione con

metformina)

X (solo Liraglutide e

Lixisenatide)

Piano terapeutico incretine ( a 1 anno in pz con livelli adeguati HbA1c a sei mesi)

Gliflozine

Ruolo del Rene nell’omeostasi

del Glucosio

• Neoglucogenesi renale (25%)

• Utilizzo di glucosio

• Riassorbimento di glucosio da filtrato

glomerulare

G. Bolli, presented at EASD 7 September 2008

Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.

Fisiopatologia renale: 90% del glucosio filtrato è riassorbito da

SGLT2

Adapted from:

1.Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18;

2.Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;

3.Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21;

4.Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83.

Remaining

glucose is

reabsorbed by

SGLT1 (10%)

Majority of glucose

is reabsorbed by

SGLT2 (90%)

Proximal tubule

Minimal to

no glucose

excretion

SGLT2

Glucose Glucose

filtration

L’inibizione del SGLT2 è un nuovo approccio al trattamento del

diabete tipo 2

La soglia renale è aumentata nel diabete scompensato e può

contribuire alla iperglicemia

È stato dimostrato che che l’induzione della glicosuria,

riducendo la glucotossicità

– Riporta alla normoglicemia

– Aumenta la sensibilità all’insulina

– Migliora la secrezione insulinica

Gliflozine

Ruolo I SGLT2

SGL

T2

Reduced

glucose

reabsorption

Increased urinary

excretion of

excess glucose

(~70 g/day,

corresponding to

280 kcal/day*)

Proximal tubule

Glucose

filtration

*Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 mL/day) in a 12-week study of healthy subjects and

patients with Type 2 diabetes.4

1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;

3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. Dapagliflozin, Summary of product

characteristics

SGLT2

Glucose

Dapagliflozin

Dapagliflozin

Dapagliflozin selectively inhibits SGLT2 in the renal proximal tubule

GFR e Gliflozine

Molecola Interruzione terapia

Dapagliflozin 10 mg GFR < 60 ml/min

Canagliflozin 100-300 mg GFR < 45 ml/min

Empagliflozin 10-25 mg GFR < 45ml/min

La terapia con tutti gli SGLT2 i (dapagliflozin, canagliflozin ed

empagliflozin) può essere iniziata quando GFR > 60 ml/min

Inibizione del SGLT2 : Benefici

Miglior controllo glicemico

Prevenzione della morbilità microvascolare

Diminuzione della glucotossicità

L’escrezione del glucosio urinario diminuisce con la diminuzione della iperglicemia,

determinando una diminuzione di rischio di ipoglicemia (70 gr /die: circa 280 Kcal/die)

…

Diuresi Osmotica

Perdita di peso iniziale

Diminuzione della pressione sanguigna

Perdita di calorie in eccesso nell’urina

Perdita di peso sostenuta

Attenuazione dell’aumento di peso da altre classi di antiiperglicemici2

• Aumento fx endoteliale

• Riduzione escrezione albumina

• Riduzione acido urico

• Lieve incremento HDL e LDL

1Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377–85; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print]

Il tasso di ipoglicemie dipende

dalla terapia di fondo

• La frequenza di ipoglicemie è stata simile tra il gruppo trattato con

dapagliflozin 10 mg ed il placebo (inclusi i periodi di lungo termine di

trattamento fino a 102 settimane), con la sola eccezione degli studi in

associazione a sulfanilurea ed associazione ad insulina.

*Data from individual studies, excluding data after rescue. Hypoglycaemia was reported as major episodes, minor episodes, or other. Major

episodes of hypoglycaemia were defined as symptomatic episodes requiring external (third party) assistance due to severe impairment in

consciousness or behaviour with a capillary or plasma glucose value <54 mg/dL and prompt recovery after glucose or glucagon administration.

Minor episodes of hypoglycaemia were defined as any episode, regardless of symptoms, with a capillary or plasma glucose measurement <63

mg/dL that does not qualify as a major episode.2 † In an add-on to glimepiride study at Week 48, frequency of hypoglycaemia with dapagliflozin 10 mg was 7.9% versus 2.1% with placebo. ‡ In an add-on to insulin study at Week 104, frequency of hypoglycaemia with dapagliflozin 10 mg was 53.1% versus 41.6% with placebo.

1. Dapagliflozin. Summary of product characteristics, 2014; 2. EMDAC Background document. Available at:

http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/

committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Last accessed September 2014.

<5% <5% <5% 6.0%

40.3%

<5% <5% <5% 2.1%

34.0%

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Frequenza degli episodi di ipoglicemia

minore a 24 settimane*1,2

Ep

iso

di (

%)

Monoterapia Associazione a

metformina

Associazione a sitagliptin±

metformina

Associazione a

glimepiride † Associazione

ad insulina‡

DXA: dual X-ray absorptiometry

Langkilde A.M, Study D1690C00012. Internal Presentation January, 2011.

Dapagliflozin reduces total body weight

and fat mass at week 24

Variazioni iniziali nel filtrato renale

Progressione della nefropatia

EMPAREG

Riduzione eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare e totale in prevenzione

secondaria

OUTCOME VASCOLARE in pz con pregressi eventi cardiovascolari:

Riduzione 14% EVENTI CARDIOVASCOLARI maggiori

Riduzione 38% mortalita’ cardiovascolare

Riduzione 32% mortalità totale

L’entità di tali studi, inducono a preferire gli SGLT-2 rispetto ad altre opzioni

terapeutiche disponibili nei pz con pregressi eventi cardiovascolari maggiori.

Outcome cardiovascolare e mortalità

Gliflozine: indicazioni

• Paziente DM tipo 2 non a target con metformina o

intollerante

• DM tipo 2 Obesi- sovrappeso

• DM tipo 2 Ipertesi

• Prevenzione secondaria cardiovascolare, o alto

rischio

• Pazienti ad alto rischio di ipo

-Somministare a pz con Filtrato>60 ml/min (> 45 ml/min

già in terapia)

- Diuretici (tiazidici e ansa) (Deplezione volume…..Lieve

incremento casi di ictus nelle prime settimane di

terapia)

- >75aa

-Attenzione pz con frequenti IVU

-Attenzione pz con Ematocrito alto

Gliflozine: attenzione a…

Effetti Collaterali Inib. SGLT2

- INFEZIONI TRATTO UROGENITALE

- Se usati fuori dalle indicazioni…lieve aumento rischio

chetoacidosi

-…..Lieve incremento casi di ictus nelle prime settimane

di terapia

- Possibile aumento Fratture (canaglifozin)

- Aumentato rischio amputazioni minori in pz

vasculopatia periferica critica(canagliflozin)

Infezioni urinarie e genitali

• Gli UTI sono stati più comuni nelle donne rispetto agli uomini

• Gran parte delle infezioni genitali e d urinarie è

stata di entità da lieve a moderata e raramente ha portato a discontinuazione del trattamento con dapagliflozin; sono state generalmente di facile risoluzione con un singolo ciclo di trattamento convenzionale1

• I casi di pielonefrite sono stati poco comuni e sono apparsi con un incidenza simile al braccio di controllo1.

1Dapagliflozin. Summary of product characteristics, 2014; 2. EMDAC background document. Available at:

http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees

/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Last

accessed September 2014

Dati cumulati di breve termine2

Eventi (%)

Dapagliflozin 10 mg

(N=2360)

Placebo (N=2295)

UTIs 110 (4.7) 81 (3.5)

Infezioni

genitali 130 (5.5) 14 (0.6)

Prescrizione con piano terapetico

(rinnovo semestrale, senza limiti HbA1c)

Canagliflozin Dapagliglozin Empagliflozin

Metformina X X X

Insulina X X X

Metformina

Insulina X X X

Standard italiani AMD-SID