IL NEONATO CON MALATTIA EMOLITICA DA ALLOIMMUNIZZAZIONE.

IL NEONATO CON MALATTIA EMOLITICA DA ALLOIMMUNIZZAZIONE

IL NEONATO CON MALATTIA EMOLITICA DA ALLOIMMUNIZZAZIONE

L'esecuzione sistematica dell' immunoprofilassi anti-Rh ha

notevolmente diminuito l'incidenza della malattia emolitica del neonato

Nuovi casi continuano tuttavia a verificarsi per:

eventi di immunizzazione non riconosciuta (aborto, gravidanza extrauterina, emorragie transplacentari, funicolocentesi)

errori trasfusionali

alloanticorpi anti-Rh (D, c, E)

anti-Kell

anti-Kidd

anti-Duffy

emolisi

inibizione eritropoiesi

incompatibilità ABO con anticorpi anti-A, anti-B

Liley 1963: Trasfusione Intrauterina

La maggior parte delle

malattie emolitiche su base

alloimmune è preceduta da

una adeguata

documentazione prenatale

La maggior parte delle

malattie emolitiche su base

alloimmune è preceduta da

una adeguata

documentazione prenatale

GESTIONE DEL NEONATO CON MEN Rh

DATI ANAMNESTICI

Fattore Rh materno e titolo anti-D

Numero gravidanze precedenti e gravità della malattia emolitica

bilirubina fetale

Hb fetale

segni ecografici di idrope

L/S

trasfusioni intrauterinetoracentesi, paracentesi

terapia steroidea

ESAME OBIETTIVO

pallore, tachicardia, tachipnea anemia

segni di distress respiratorio

ipoteso e ipoperfuso scompenso cardiaco congestizioedemi, ascite segni di idrope

epatosplenomegalia scompenso cardiaco congestizio, eritropoiesi extramidollare

porpora trombocitopenia

esame neurologico alterato segni di asfissia perinatale

ittero presente alla nascita

segni di encefalopatia bilirubinemica

RDS, versamento pleurico, ipoplasia polmonare

la bilirubina non coniugata, liposolubile, non legata all’albumina, è in grado di attraversare

la barriera emato-encefalica del neonato

Sedi più sensibili al danno da bilirubina

KERNICTERUS

sostanze che competono con i siti di legame

dell'albumina: NEFA, sulfamidici, salicilati

Ipoalbuminemia

Ipossia

EFFETTO TOSSICO DELLA

BILIRUBINA SUL SNC

Prematurità

AcidosiInfezioni

Ipoglicemia

primi 2 giorni: difficoltà all’alimentazione, letargia,

ipotonia

Segni clinici di tossicità acuta da bilirubina

dopo 3-7 giorni: irritabilità , stato stuporoso,

ipertonia dei muscoli estensori (opistotono),

convulsioni, pianto acuto, apnea, febbre

BIND BILIRUBIN INDUCED NEUROLOGIC DISFUNCTION

CLINICA Punti 1 Punti 2 Punti 3

Stato di coscenza

Sonnolenza

Suzione scarsa

Letargia, irritabilità Stato stuporoso

convulsioni

Tono muscolare Leggermente diminuito

Iper o ipotonia

Inarcamento lieve

Marcata ipertonia o ipotonia, opistotono

Pianto Acuto Incostante Solo dopo stimolazione

1-3 punti = segni minimi di encefalopatia

4-6 punti = encefalopatia progressiva ma reversibile

7-9 punti = encefalopatia irreversibile

Johnson L , Brown AK, Bhutani VK,, Pediatrics 1999; 104:746

Sequele permanenti della tossicità della bilirubina

disturbi del movimento (paralisi distonica, coreo-atetosi,

atassia), paresi oculare, deficit uditivi, ritardo mentale.

Bilirubina sierica Kernicterus

19-24 mgdl 8%

25-29 mgdl 33%

30-40 mgdl 73% Volpe JJ

Prevenzione del kernicterus

=

Terapia dell’iperbilirubinemia

TERAPIA DELL' IPERBILIRUBINEMIA

I. alimentazione precoce e frequente

previene l'ipoglicemia

la motilità intestinale eliminazione della bilirubina

favorisce la colonizzazione dell'intestino da parte della flora batterica:bilirubina urobilina

eliminazione


II. fototerapia

fotoisomerizzazione della bilirubina fotoprodotti polari

idrosolubili escrezione nella bile e urine, senza bisogno di glucuronoconiugazione

Effetti indesiderati

feci liquideperdita insensibile di acquaeruzioni cutaneesindrome del "neonato bronzeo"

LINEE GUIDA PER FOTOTERAPIA INTENSIVA

Usare la bilirubina totale. Non sottrarre la bilirubina direttaFattori di rischio = malattia emolitica isoimmune, deficit di G6PD, asfissia, letargia importante, instabilità della temperatura corporea, sepsi, acidosi, o albumina < 3.0 g/dLPer i neonati sani di 35-37 6/7 sett. ci si può regolare sulla linea di medio rischio: è opzionale intervenire a livelli di TSB più bassi per neonati intorno alle 35 sett ed a livelli di TSB più alti per neonati intorno alle 37 6/7 sett

fototerapia intensiva: BT almeno 0.5-1 mg/dl/h nelle prime 4-8

h

LINEE GUIDA PER FOTOTERAPIA

With mirth and laughter let old wrinkles come,and let my liver rather heat with wine than myheart cool with mortifying groans."

The Merchant of Venice

Massima efficacia alla minima distanza dal neonato 10-15 cm evitare

termoculla

FOTOTERAPIA INTENSIVA (AAP)

Essenziale esporre la maggiore superficie corporea possibile:

Ricoprire i lati del lettino con fogli di alluminio o teli bianchi

Se i valori di TSB si avvicinano a quelli da EXT rimuovere pannolino

Impiego di ‘blanket’

Lunghezza d’onda 430-490 nm

Irradianza 30-35 µW/cm2/nm

III. EXSANGUINOTRASFUSIONE

Rimozione della bilirubina circolante

Rimozione dei GR sensibilizzati del neonato

Rimozione degli anticorpi

Correzione dell’anemia con GR compatibili con il siero materno

Apporto di albumina libera per il legame con la bilirubina.


Hemolytic Disease of newborn Sameer Wagle (March 2003)

LINEE GUIDA PER EXSANGUINOTRASFUSIONE

IN NEONATI CON MALATTIA EMOLITICA

Anemia severa (Hb < 10 g/dl)

Incrementi di Bilirubina > 0,5 mg/dl/h nonostante fototerapia

Iperbilirubinemia

BIL. INDIRETTA (mg/dl) PESO (g)

20 In buona salute > 2500 g

>18 Settici > 2500 g

>17 2000-2499

>15 1500-1999

>13 1250-1499

>9-12 <1250

LINEE GUIDA PER EXSANGUINOTRASFUSIONE

IN NEONATI CON MALATTIA EMOLITICA

Hemolytic Disease of newborn Sameer Wagle (March 2003)

LINEE GUIDA PER EXSANGUINOTRASFUSIONE in neonati con EG>35 sett

Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant >35 Wks GA

Subcommittee on Hyperbilirubinemia Pediatrics 2004; 114;297-316

ANEMIA EMOLITICA, DEFICIT G6PD

ASFISSIASEPSI

ACIDOSILetargia

Disturbi della termoregolazione

Scambiate quote di 5-10 ml di sangue per volta, per un totale di 130-220 ml/kg. Monitoraggio cardiocircolatorio continuo.

Prelievo ed infusione eseguiti molto lentamente: un prelievo rapido comporta il rischio di collasso dei vasi mesenterici; una infusione rapida il rischio di ischemia intestinale e di enterocolite necrotizzante.

Ogni 100 ml di sangue scambiato, infusione lenta di 2 ml di Ca gluconato al 5%, in quanto il citrato lega il calcio.

Durante e dopo la procedura attenzione ad aritmie, segni di insufficienza cardiaca, tachipnea o distensione addominale.

Alimentazione enterale sospesa per 7 ore.

Antibioticoprofilassi fino alla rimozione del sondino ombelicale.

MODALITA’ DI ESECUZIONE DELL’EXT

Efficacia dell’EXT nel rimuovere

le emazie sensibilizzate*

Riduzione media delle emazie sensibilizzate dell’88.5% (50-100)

* dosaggio tramite citofluorimetria

U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Efficacia dell’EXT nel rimuovere gli anticorpi anti-D

rimozione media del 74%

presenza di rebound nel 63% dei casi (il

50% degli anti-D situati nel

compartimento extravascolare)


Efficacia dell’EXT nel rimuovere la bilirubina

riduzione media di circa il 40%

non correla con la quantità di sangue scambiato

né con la velocità dello scambio (attenzione

comunque a mantenersi intorno ai 2

ml/kg/min!!)


Piastrinopenia (<50.000/mmc) in 47 casi (55.9%) su un totale di

84 EXT, di cui 35 (41.7%) con valori inferiori a 30.000/mmc. In

4 casi è stato necessario eseguire la trasfusione di concentrato

piastrinico, mentre negli altri si è osservata la spontanea

normalizzazione dei valori nei giorni successivi all’EXT.

Ipocalcemia (Ca tot <8 mg/dl) dopo EXT in 3 casi (5.9%);

ipercalcemia (Ca tot.> 11 mg/dl) in 11 casi (21.6%).

Manifestazioni di lieve entità risoltesi spontaneamente in breve

tempo in 13 casi (15.5%): brevi episodi di desaturazione,

extrasistoli, conati di vomito, vasospasmo localizzato ad un arto

o generalizzato, modesta polipnea, tremori.

Complicanze dell’EXT


Problematiche legate al catetere ombelicale in 19

casi (22.6%) necessità di sfilare o di sostituire il sondino

ombelicale perché posizionato in vena porta; presenza di coagulo nel catetere, con necessità

di sostituire lo stesso o di sospendere l’EXT; presenza di coagulo nel catetere, con necessità

di posizionare un catetere venoso centrale (impossibilità di riposizionare il sondino ombelicale)




Manifestazioni che hanno imposto la sospensione dell’EXT in 6 casi (7.1%) vasospasmo a livello degli arti, di arti e tronco, dell’emisoma inferiore o

generalizzato: rimozione del sondino ombelicale episodi di desaturazione e tachicardiaManifestazioni insorte a breve distanza di tempo dall’EXT in 5 casi (6%) ematuria petecchie e soffusioni emorragiche con piastrine pari a 11000/mmc; ipoglicemia (glicemia = 22 mg/dl), trattata con infusione di soluzione glucosata al

10% ristagno gastrico con sangue digerito, addome globoso e sangue occulto fecale

positivo, con necessità di sospendere l’alimentazione. In un caso, dopo tre ore dal termine dell’EXT, si è verificato arresto

cardiocircolatorio e shock con conseguente coagulazione intravascolare disseminata; il neonato ha sviluppato in seguito un’encefalopatia ipossico-ischemica.


Hemolytic Disease of newbornSameer Wagle (March 2003)

COMPLICANZE DELL’ EXSANGUINOTRASFUSIONE

Mortalita’: 0,5 % Morbidita’ 5%:

CARDIACHE: aritmia, sovraccarico di volume, scompenso congestizio, arresto cardiaco

EMATOLOGICHE: neutropenia, trombocitopenia, graft vs host

METABOLICHE: acidosi, ipocalcemia,ipoglicemia,ipercaliemia, ipernatriemia

VASCOLARI: embolizzazione, trombosi, perforazione dei vasi ombelicali, NEC

SISTEMICHE: Ipotermia

INFETTIVE: Batteriche, virali (CMV, HIV, epatiti)

Intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newborn

Significantly fewer infants required exchange transfusion in the HDIVIG group

RR 0.28; 95% CI 0.17 to 0.47

Also hospital stay and duration of phototherapy were significantly reduced

HDIVIG is an effective treatment.

Systematic review of randomised and quasi-randomised controlled trials comparing HDIVIG and phototherapy with phototherapy alone in neonates with Rh and/or ABO incompatibility. ADC Fetal Neonatal Ed 2003;88:F6–10

IMMUNOGLOBULINE : 0,5 g /kg in 4 ore circa

Iniziare infusione alla velocita’ di 0,02 ml/kg/minper i primi 20 min

poi alla velocità di 0,04 ml/kg/min per il tempo restante

Se necessario una seconda dose può essere ripetuta dopo 12 oree

una terza dose dopo 48-72 ore dalla prima infusione


IV. Immunoglobuline e.v.

Invio sangue cordonale per gruppo e Coombs

Trasfusioni in utero o neonato itterico alla nascita

Coombs diretto positivoNormale gestione e controllo del neonato

Coombs +

Coombs almeno ++

Monitoraggio TB ogni 8-12 ore considerare aggiunta di latte formulato

Inizio fototerapia intensiva

Infusione immunoglobuline 0,5 g/kg

Hb< 10?Trasfusione GR

Controllo TB ogni 4 ore Dieta: 8 pasti LM/LA al poppatoio o gavage

TB a 12 h dall’ infusione Ig Continua FT intensiva, liquidi e monitoraggio TB ogni 4-6 h

Ripete infusione Ig 0,5 g/kg

no

si

si

no

no

no

si

42

5

4

39

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1995-1999 2004-2008

EXT noEXT si


MEN Rh

Late anemia may be more prevalent in those treated with IVIG, presumably because fewer neonates have EXT and therefore removal of maternal antibody

Hemolytic disease of the newbornMurray, Roberts.

ADC Fet Neonat Ed , May 2007

Prognosi a distanza

buona se non sono presenti alla nascita alterazioni cerebrali

evidenti al neuroimaging

Hudon et al. Am J Obstet Gynecol, 1998Harper et al. Am J Obstet Gynecol, 2006Gobalakichenane et al. Gyncol Obstet Fertil, 2008

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