Il Giornale della vaccinazione - n° 2 Ottobre/Dicembre 2009

INDICEEditorialeVaccini ed emergenze sanitarieCommentiNuove prove sul vaccino pneumococcicoNuovi dati sulla sicurezza del vaccino HPVContributiI vaccini anti-HPV a confronto: aggiornamenti dalla letteraturaInfluenza pandemica ed uso degli antivirali Strategie combinateNuovi dati su MMRV

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PERIODICO TRIMESTRALE Anno I, N. 2 - Ottobre/Dicembre 2009

Nuova serie

Vaccini ed emergenze sanitarie

In questi mesi l'opinione pubblica è stata continua-mente bersagliata da notizie allarmanti sulla diffu-sione della pandemia influenzale. Molti stati,soprattutto quelli ricchi, hanno dovuto mettere inatto piani di emergenza per prepararsi a un livelloepidemico eccezionale. Si conta che nei paesi indu-strializzati le persone che potrebbero essere colpi-te dalla pandemia influenzale sono centinaia dimilioni. Il piano di preparazione considera diversi aspetti.Bisogna individuare categorie che hanno un ruolochiave nella protezione della popolazione (peresempio operatori sanitari, persone coinvolte inoperazioni di soccorso ecc) e categorie a rischio.Queste restano quelle tradizionali come i cardiopa-tici, le persone affette da pneumopatie o altre affe-zioni croniche, gravide, anziani ecc. Tutto ciò nonrappresenta una novità e viene normalmente fattoper ogni influenza stagionale. Il problema questavolta sarà di approvigionarsi di scorte di vaccinoper affrontare l'emergenza garantendo in tempibrevi la copertura di queste categorie e, via via,allargare la copertura nei confronti di altre.Bisogna, quindi, creare una rete di distribuzione edi vaccinazione altamente efficiente in tempi brevi.Molti aspetti di questa emergenza sono ampiamen-

te riportati dalla stampa quotidiana e dai mezzi dicomunicazione e quindi non dobbiamo parlarneoltre in questa sede.Ci preme sottolineare un altro aspetto di cui, inve-ce, si parla poco e riguarda il ruolo dei vaccini nel-l'affrontare un'emergenza sanitaria. Intanto, biso-gna dire che, mentre in periodi più tranquilli, sialzano spesso voci contrarie alla vaccinazione cheviene disegnata come uno strumento diabolico ingrado di mettere seriamente in pericolo la salutepubblica, e si alzano forti le proteste contro i pianivaccinali, le raccomandazioni o l'obbligatorietà, inperiodo di crisi la vaccinazione viene quasi rivendi-cata. Ne abbiamo avuto ampie prove in occasionedi epidemie locali di meningite quando genitori,insegnanti, operatori hanno preteso in convulseassemblee di avere a disposizione subito vaccini ingrado di proteggere i figli e di contenere l'epide-mia. I politici si affrettano a farsi fotografare men-tre si fanno vaccinare. Per dare l'esempio.Oggi, su scala ben più ampia, è naturale pretende-re che gli stati si organizzino per un'emergenzasanitaria planetaria e, nell'ambito delle strategie diprevenzione, abbiano predisposto piani di vaccina-zione. Molti, inizialmente, avevano messo in dub-bio l'opportunità di dichiarare lo stato di pandemiaper l'influenza suina, ma i dati sono chiari e la dif-fusione di questa infezione sembra effettivamentedi grandi proporzioni.Le misure di contenimento possono essere diverse.Si è parlato di chiudere le scuole, di preparare negliospedali reparti dedicati all'isolamento, ma questiprovvedimenti sembrano difficili da prendere,richiedono sforzi organizzativi non indifferenti,sono costosi, non hanno veramente un'efficaciapreventiva e non sembrano ben accetti, da unaparte, dalla popolazione (se i bambini non vanno ascuola chi li accudisce? Quali sono i costi indiretti diuna tale operazione?) e, dall'altra, da chi, quotidia-namente, si deve barcamenare per affrontare pro-blemi di costi e di organizzazione in ospedali alta-mente specializzati. Si invoca la riorganizzazionedei servizi di pronto soccorso, la disponibilità di

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migliaia di letti di astanteria dove tenere in osser-vazione pazienti con sospetti sintomi influenzali, sipensa di armare i laboratori per diagnosi rapideecc. Le dichiarazioni dei responsabili della politicasanitaria sono quotidiane, spesso affidate alleinterpretazioni dei mezzi di comunicazione e fini-scono per creare ancora confusione nella popola-zione che non capisce se siamo o non siamo pron-ti a fronteggiare l'emergenza.Quasi tutte le misure di contenimento hanno deicosti diretti e indiretti elevati e richiedono una forteorganizzazione sociale. In questo quadro, i vaccinicontro l'influenza sono accettati da tutti come lostrumento più vantaggioso. Con una vaccinazionemirata e condotta secondo regole ponderate, si puòintervenire sulla diffusione della pandemia.L'infezione è stata individuata in tempo, le case pro-duttrici di vaccini sono riuscite a preparare in perio-di brevissimi vaccini immunogeni, le prove di tolle-rabilità e di immunogenicità sono state disponibilinel giro di pochi mesi, la catena di produzione e didistribuzione è stata prontamente preparata e si èarrivati a disporre di dosi di vaccino sufficienti aimmunizzare ampi strati di popolazione e a conferi-re, con ogni probabilità, una herd immunity proteg-gendo anche i non vaccinati. Il vaccino, infatti, dimi-nuisce fortemente la circolazione del virus, come inpassato era stato dimostrato dalle strategie di vac-cinazione antinfluenzale sviluppate in Giappone,dove si dimostrava che la vaccinazione dei bambiniriduceva la mortalità in eccesso degli anziani inperiodi di epidemia influenzale.Non si parla abbastanza della linearità di questoprocesso dall'individuazione del virus, allo sviluppoin laboratorio del vaccino, dalla catena di produzio-ne e distribuzione, alla applicazione sul campo.Sarebbe interessante, magari alla fine di questoperiodo, fare un bilancio costo/benefici delle variestrategie e delle varie risorse che saranno statemobilitate per affrontare la crisi.Non crediamo di sbagliare affermando, intuitiva-mente, che la vaccinazione offra il miglior profilo,anche perché elimina il problema a monte, preve-nendo l'epidemia. Chi viaggia su internet e ricerca varie informazionisulla pandemia e sulla vaccinazione si rende benconto, in queste settimane di quanto gli “antivacci-nisti” facciano una magra figura e della scarsainfluenza che le loro opinioni hanno sull'opinionepubblica. Vi sono, è vero, comparse farneticanti disedicenti esperti che vedono nella campagna inatto un diabolico disegno di sterminio o di dominiodell'economia mondiale. Ma la farneticazione è evi-dente e non convince nessuno. Opinioni più equili-

brate possono far discutere sull'opportunità di unlivello elevato di allarmismo, sulla “eccezionalitàaccettabile” del momento, ma non mettono indiscussione il ruolo che la vaccinazione debbaavere nell'affrontare il rischio di crisi sanitaria, néantepongono pregiudiziali a una campagna diimmunizzazione di massa. Per quanto riguarda la sorveglianza di eventiavversi, bisogna riconoscere che, se nessuno stru-mento di prevenzione di massa può a priori essereconsiderato del tutto sicuro, gli strumenti affinaticon gli anni per evidenziare in tempi brevi eventigravi e controllare la comparsa di eventi rari sonooggi molto ben sviluppati. Tutte le garanzie datedalle autorità sanitarie e i controlli internazionalisembrano avere convinto la popolazione e, oggi,nessuno pensa di organizzare movimenti di rifiutocollettivo della vaccinazione. Se la pandemia sarà contenuta, sarà un bel suc-cesso per le strategie vaccinali di prevenzione equesto sarà un argomento decisivo per acquisire lafiducia del pubblico verso le coperture vaccinali,elemento indispensabile in un'epoca di liberalizza-zione degli obblighi.Infine, alcune parole sul ruolo della vaccinazionenell'ambito delle strategie di diffusione e di control-lo di malattie infettive. Bisognerà ricordare come leepidemie di epatite A, in zone altamente endemi-che, sono state controllate in tempi molto brevi dacampagne di vaccinazione di massa. Si può bendire che la vaccinazione non è che uno degli stru-menti utilizzabili e che per alcune malattie, comeper l'epatite A, altri strumenti possano avere anchericadute superiori. Per esempio, il controllo dellefonti di infezioni avrebbe il vantaggio di prevenireanche altre malattie che hanno le stesse vie di tra-smissione, veicolate dall'acqua, come il colera, lesalmonellosi, ecc. Ma questi sistemi hanno tempipiù lunghi. Sono preferibili nel lungo periodo e nonpossono essere tralasciate. Ma in periodo di recru-descenza, di puntata epidemica la vaccinazione dimassa ha un effetto immediato. Ed è stata la vac-cinazione, in definitiva, a permettere di giungere alcontrollo dell'epidemia di epatite A in Puglia, neglianni, 1990 o in grandi zone endemiche, comel'Alaska. Un'infezione come quella da virus influen-zale non ha caratteristiche di fonte, veicolo e tra-smissione tale da essere affrontabile, di anno inanno, con strategie diverse dalla vaccinazione dimassa. Occorre un intero sistema, come abbiamovisto, che si metta in moto per permettere didisporre di un vaccino in tempo utile. Ma questosistema, per quanto complesso, oggi esiste e stadimostrando di funzionare.

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Nuove prove sul vaccino pneumococcicorappresentato un grande passo in avanti è statoquello eptavalente. Esso si è dimostrato immu-nogeno e protettivo nei confronti di sette tipi dipneumococco in esso contenuti, i cui polisacca-ridi di membrana sono stati coniugati a protei-ne. Favorevoli sono stati i profili di immunoge-nicità, di sicurezza, di protezione sul campo efarmacoeconomici.

Ulteriori sviluppiIn che direzione va la ricerca sul vaccinopneumococcico? Le vie di ricerca sono diverse.Innanzitutto, cercare migliori correlati immu-nitari di protezione, mettendo a punto testanticorpali che riflettano meglio la potenziali-tà protettiva. In secondo luogo, allargare lospettro dei tipi di pneumococco per avvicinar-lo a tutti i 23 tipi ritenuti maggiormente pato-geni. In terzo luogo, la ricerca di nuove protei-ne coniuganti per ottenere altri vantaggi.Il vaccino 10-valente è stato recentementeapprovato in Italia (GU n. 204 S.O. n.162 del3.9.09 Determ.C- n.301-2009). Questo vacci-no contiene polisaccaridi pneumococciciconiugati alla proteina D di Haemophilusinfluenzae non tipizzabile. Esso si è dimostra-to immunogeno (Vesikari et al, 2009).

Lo sviluppo di vaccini pneumococcici sta assu-mendo dimensioni che vanno al di là delleprime speranze in esso riposte.Rifacendo un po' di storia possiamo ricordareche la vaccinazione contro il pneumococco risal-ga a tempi lontani e i primi vaccini, polisaccari-dici, avevano come obiettivo la protezione disoggetti anziani o con particolare condizioni dirischio (es. cardiopatici, pneumopatici cronici). Ivaccini coniugati sono stati sviluppati per confe-rire immunità protettiva ai piccoli lattanti, datoche le infezioni invasive da pneumococco rap-presentano una importante causa di morbilità emortalità nei primi mesi di vita. Lo sviluppo di un vaccino antipneumococcico siscontra con varie difficoltà. Innanzitutto, quellodell'immunogenicità scarsa degli antigeni poli-saccaridici che da solo non conferiscono unamemoria immunitaria. In secondo luogo, conl'epidemiologia dei ceppi patogeni che sonomolti e anche molto diversi in diverse aree geo-grafiche. Gli studi di protezione sono difficili elunghi da portare avanti, la questione dei corre-lati immunitari di protezione è complessa,anche perché bisogna sviluppare dei test anti-corpali per tutti i tipi contenuti nel vaccino. Ilprimo vaccino di nuova generazione, che ha

Vesikari T, Wysocki J, Chevallier B, Karvonen A, Czajka H, Arsène, J.P, Lommel P,Dieussaert I, Schuerman L. Immunogenicity of the 10-Valent Pneumococcal Non-typea-ble Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine (PHiD-CV) Compared to theLicensed 7vCRM Vaccine. Pediatr Infect Dis J 2009;28: S66-S7.6.

L'obiettivo primario, consistente nella dimostrazione della non inferiorità di PHiD-CV versus 7vCRM(in termini di percentuale di soggetti con concentrazioni anticorpali ≥ 0,2 µg/ml) per almeno 7 dei10 sierotipi contenuti nel vaccino, è stato raggiunto e la non inferiorità dimostrata per 8 sierotipi.Anche se la non inferiorità non è stata dimostrata per le risposte ELISA nei confronti dei sierotipi6B e 23F, un'analisi post hoc della percentuale di soggetti con titoli OPA ≥8 suggerisce la non infe-riorità per i 7 sierotipi contenuti in entrambi i vaccini, compresi 6B e 23F.Una risposta immunitaria primaria è stata confermata per tutti i sierotipi vaccinali da un forteaumento dei titoli anticorpali ELISA (circa 6,0-17 volte) e dei titoli OPA (circa 8-93 volte) dopouna quarta dose consecutiva di PHiD-CV.Conclusioni: PHiD-CV induce titoli ELISA e la formazione di anticorpi funzionali OPA per tutti i sie-rotipi vaccinali dopo il ciclo primario di vaccinazione e non è inferiore al vaccino 7vCRM in termi-ni di risposte ELISA e/o OPA. Le forti risposte alla dose booster sono anche indice di una rispostaprimaria efficiente.


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L'immunogenicità di questo vaccino è statadimostrata per una schedula di immunizza-zione universale dell'infanzia prevista inmolti paesi che contempla la somministra-zione di tre dosi nei primi sei mesi di vita euna di richiamo al compimento del primoanno. Ma questa schedula non è seguitadappertutto e alcuni paesi europei seguonoper le vaccinazioni dell'infanzia schedule checontemplano due dosi a partire da 3 mesi divita con una dose di richiamo alla fine delprimo anno.Lo studio di Silfverdal et al (2009) è statocondotto in Danimarca, Norvegia, Slovacchiae Svezia con lo scopo di valutare la rispostaanticorpale primaria a una schedula di 2+1dose, a 3-5 e 11 mesi di vita o a una sche-dula 3,4,5 e 12 mesi. Lo studio è stato con-dotto su 351 bambini, randomizzati nei duegruppi.

RisultatiA seconda dei sierotipi, la percentuale di

pazienti che hanno raggiunto la soglia dianticorpi ELISA di 0.2 µg/ml* è stata di92.8%-98.0% dopo le due prime dosi e di96.1% - 100% dopo le prime tre, tranne cheper il sierotipo 6B (55.7% e 63.1%, rispetti-vamente) e il sierotipo 23F (69.3% e77.6%). L'attività opsonofagocitaria (OPA) èrisultata elevata e presente nel 74.4%-100% e 88.9%-100% dei soggetti dopo ledue o tre dosi primarie, rispettivamente,tranne che per il sierotipo 1 (60.8% e62.9%, rispettivamente). Nel periodo fra la seconda o terza dose prima-ria e la dose booster si è assistito a una fortediminuzione dei livelli anticorpali, tranne cheper i tipi 6B e 23F. In entrambi i gruppi si sonoverificate elevate risposte di tipo anamnesticonegli anticorpi ELISA o nei titoli OPA dopo ladose booster a 11-12 mesi di vita (da 4 a 11volte con la schedula 2+1 3 da 4 a 6 volte conla schedula 3+1). Per quanto riguarda l'OPA,sono stati indotti livelli superiori a 8 nel 74.4-100% dei bambini vaccinati con la schedula

* Con il saggio anticorpale usato in questo studio la soglia di 0.2 µg/ml corrisponde a quella di 0.35 µ/ml stabilita dallastandardizzazione raccomandata dall'OMS.

PHiD-CV 2+1 PHiD-CV 3+1

Post booster ELISA ≥ 0.20 µg/ml

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Figura 1


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2+1 e nell'89-100% del gruppo 3+1 con unatendenza a valori inferiori con la schedula 2+1tranne che per i tipi 6B, 18C, 23F per cui laschedula semplificata porta a livelli immunita-ri superiori.Gli autori sottolineano il fatto che, malgradouna tendenziale minore risposta anticorpalecon la schedula 2+1, gli anticorpi ELISA hannosuperato la soglia considerata protettiva pertutti i sierotipi studiati in oltre il 92% dei casi,tranne che per i tipi 6B e 23F. Per il sierotipo6B la soglia di 0.2 µg/ml è stata raggiunta nel55.7% dei casi con la schedula 2+1 e nel63.1% dei casi con la schedula 3+1. Dopo ladose booster il dato era di 88.5% per la primae di 96.6 per la seconda schedula. La questio-ne della risposta anticorpale ai sierotipi 6B e23F conferma quanto osservato da studi con-dotti con altri vaccini antipneumococcicipediatrici e cioè una inferiore risposta anticor-pale, ma, malgrado titoli inferiori, gli studi diprotezione sia da forme invasive che dall'otitemedia acuta hanno dimostrato elevati livelli diefficacia. L'aumento dei livelli anticorpali dopo la dosebooster è riportato nelle figure 1 e 2.

CommentoUna schedula primaria con due dosi per ilvaccino pneumococcico coniugato con laproteina D di Haemophilus influenzae nontipizzabile garantisce il raggiungimento dilivelli anticorpali e di attività opsonofagoci-taria considerati protettivi nei confronti di 10sierotipi di pneumococco. Le due dosi prima-rie conferiscono una memoria immunitariacome dimostrata dalla forte risposta alladose booster. Anche se i livelli anticorpalisono effettivamente inferiori a quelli rag-giunti con tre dosi primarie+una dose boo-ster, non è chiaro se questa differenza abbiaun significato clinico. Infatti, con l'eccezio-ne dei sierotipi 6B e 23F, oltre il 92% deibambini vaccinati con due dosi a 3-5 mesihanno raggiunto la soglia di 0.2 µ/ml ELISAun mese dopo la seconda dose.

BibliografiaSilfverdal SA, Hogh B, Riise Bergsaker M, Skerlikova H,Lommel P, Borys D, Schuerman L. Immunogenicity of a2-Dose Priming and Booster Vaccination With the 10-Valent Pneumococcal Nontypeable Haemophilus influen-zae Protein D Conjugate Vaccine. Pediatr Infect Dis J2009;28:000-000.

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PHiD-CV 2+1 PHiD-CV 3+1

Post booster OPA ≥ 1:8

Figura 2


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Nuovi dati sulla sicurezza del vaccino HPV

questa nuova, fondamentale arma a nostradisposizione per la prevenzione primaria dell'in-fezione da HPV e delle lesioni da esso causate,in particolare il cancro della cervice uterina. I vaccini che abbiamo a disposizione sonodue, entrambi in commercio in Italia: unvaccino quadrivalente (Gardasil) attivo con-tro i ceppi virali ad alto rischio 16 e 18, e abasso rischio 6 e 11, di cui il 28 febbraio2007 l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)ha autorizzato la commercializzazione inItalia ed un vaccino bivalente (Cervarix),attivo contro i ceppi ad alto rischio 16 e 18ed autorizzato alla commercializzazione inItalia il 20 settembre 2007.Un primo dato importante per la sicurezza ditali vaccini è dato dal fatto che entrambi sonocostituiti da una proteina di membrana delvirus tipo specifica, assemblata in particellesimil-virali, con totale assenza del materialegenetico del virus e quindi totale sicurezza perquanto riguarda un possibile effetto oncogeni-co del vaccino.Abbiamo inoltre moltissimi dati anche perquanto riguarda altri possibili effetti collatera-li legati alla vaccinazione, derivati sia da studiclinici che dalla sorveglianza attiva dopo lacommercializzazione dei vaccini nel mondo.Le diverse nazioni hanno adottato politichediverse nella scelta dell'uno o dell'altro pro-dotto, pertanto le fonti che abbiamo per lasorveglianza post-marketing sono diverse peri due vaccini.Per quanto riguarda il vaccino quadrivalente, iprimi dati sulla sicurezza provengono da 5 studiclinici eseguiti prima dell'immissione in com-mercio, riferiti a circa 21.000 donne di etàcompresa tra i 9 ed i 26 anni, che hanno dimo-strato una frequenza maggiore di eventi avver-si nel gruppo vaccinato rispetto al gruppo place-bo, soprattutto reazioni avverse nel sito di inie-

C. MassaiDirigente Medico PediatraDMI - Massa (MS)

Primum: non nocere. Ci viene tramandato che l'insegnamento piùimportante che Ippocrate (460 ca. - 370 ca.a.C.) dettava ai suoi allievi era “primum nonnocere”, ovvero agire sempre cercando di nonarrecare danno al paziente o comunque diarrecarne il meno possibile. Nel famoso giu-ramento di Ippocrate, che tutt'ora sottoscri-viamo da neolaureati in medicina, seppure inversione moderna, troviamo scritto “Regoleròil tenore di vita per il bene dei malati secondole mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dalrecar danno e offesa.”Questa esigenza la sentiamo ancora di piùquando ci occupiamo di prevenzione primaria,e nella fattispecie di vaccinazioni. In questoambito infatti abbiamo a che fare non con un“paziente” che quindi è malato, e di per sé giàsofferente, ma con una persona, spesso unbambino, in piena salute.È pertanto fondamentale, per ogni medico chesi occupi di prevenzione (e per i pediatri a mag-gior ragione occupandosi di prevenzione in sog-getti che hanno tutta la vita davanti) l'avere adisposizione degli strumenti che abbiano comecaratteristiche, oltre e di pari passo ad una otti-ma efficacia, un altissimo profilo di sicurezza.Per questo motivo in campo vaccinale sonorichiesti alle ditte produttrici dati di sicurezzaottenuti su grandi numeri, ed è necessario daparte di tutti gli operatori un attento monitorag-gio degli eventi avversi dopo l'immissione incommercio del prodotto.A tale proposito, i dati più recenti a riguardodel vaccino anti-HPV (Human papilloma Virus)sono tranquillizzanti.Negli ultimi anni si è sentito molto parlare di


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zione (dolore, tumefazione, eritema e prurito) efebbre. Sovrapponibili invece nei due gruppi lepercentuali di eventi avversi gravi. Ci sono inol-tre dati di sicurezza su circa 1000 maschi di etàcompresa tra i 9 ed i 15 anni. Analogamente idati desunti dalla sorveglianza post-marketingsulle 24 milioni di dosi somministrate al 1 mag-gio 2009 negli USA in cui emerge un 93% disegnalazioni per eventi avversi non seri, mentrenessun caso del 7% delle segnalazioni di eventiavversi gravi è stato attribuito ad oggi al vacci-no. In particolare, sia i dati degli studi che quel-li riportati dal Vaccine Adverse Event ReportingSystem (VAERS) pertanto concordano sullasicurezza di tale prodotto.Il vaccino bivalente contiene un adiuvanteinnovativo, ASO4, studiato per garantire unamigliore immunogenicità. A tale proposito, èstato necessario fornire dati altrettanto certiriguardo alla sicurezza di tale prodotto. I datipiù recenti che abbiamo a disposizione deriva-no da una pubblicazione che riunisce i dati di11 diversi trial clinici comprendenti oltre30.000 donne dai 10 ai 45 anni, vaccinate conalmeno una dose di vaccino bivalente, con-frontate con tre diversi gruppi di controllo,che avevano ricevuto rispettivamente soloAl(OH)3 o il vaccino per l'Epatite A nelle for-mulazione pediatrica o per l'età adulta. Sonostati riferiti sintomi locali e generali sostan-zialmente sovrapponibili tra il gruppo vaccinoe quello di controllo; viene rilevata una legge-ra prevalenza dei sintomi locali nel gruppo vac-cino rispetto al gruppo di controllo, che perònon ha influito sulla compliance alle dosi suc-cessive, rimasta superiore al 90% in ambeduei gruppi (93.4% nel gruppo del vaccino biva-lente verso 92.5% nel gruppo dei controlli),indice di una buona accettabilità di ambeduei vaccini.Anche in questo caso le reazioni più comuniosservate erano rappresentate da dolore,arrossamento, gonfiore nella sede di iniezio-ne; tutti questi sintomi sono risultati di inten-sità da lieve a moderata, durata massima di 3giorni ed a risoluzione spontanea. Cosa fondamentale, anche per il bivalente non

si sono rilevate differenze tra i due gruppi, perquanto riguarda gli eventi avversi gravi (2.8%verso 3.1%), l'insorgenza di malattie croniche(1.7% in entrambi i gruppi) e di malattieautoimmuni (0.4% verso 0.3%).Tale dato è confermato dai dati di sorveglian-za attiva al MHRA (Medicines and Healthcaresproducts Regulatory Agency), che ha confer-mato che, su di un totale di 1.4 milioni di dosisomministrate al 24 settembre 2009, il profi-lio rischio/beneficio del vaccino bivalenterimane positivo, con una netta prevalenza dieventi avversi locali non severi. Anche i dati al momento disponibili grazie allasegnalazione attiva degli eventi avversi inItalia, dal momento dell'introduzione di talevaccinazione nel nostro paese, hanno mostra-to risultati analoghi, confermando per entram-bi i vaccini un ottimo profilo di tollerabilità. InItalia regioni diverse hanno adottato vaccinidiversi, ma come emerge dai dati ad oggi innostro possesso, per entrambi i vaccini le rea-zioni segnalate sono soprattutto di tipo lieve,con un numero di segnalazioni per casi gravidel 10% circa.Non è superfluo sottolineare come l'attentomonitoraggio di ogni reazione avversa dopol'immissione in commercio serva ad assicura-re una conoscenza appropriata anche deglieventi avversi più rari ed a garantire il rispet-to degli standard di sicurezza.I dati in nostro possesso al momento tuttaviasono tali da farci ragionevolmente concludereche vaccini, al momento attuale, confermanoun buon profilo di sicurezza.

Bibliografia1. Descamps D, Hardt K, Spiessens B, Izurieta P, VerstraetenT, Breuer T and Dubin G. Safety of human papillomavirus(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccinefor cervical cancer pre-vention. Human Vaccines. May 2009; 5:5, 1-9.2. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, ChessonH, Unger ER; Centers for Disease Control and Prevention(CDC); Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP). Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine:Recommendations of the AdvisoryCommittee onImmunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2007Mar 23;56(RR-2):1-24.3. www.cdc.gov/vaccines/4. www.mhra.gov.uk.5. Bollettino di informazione sui farmaci. 06/08.


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I vaccini anti-HPV a confronto: aggiornamenti dalla letteratura

contro i genotipi 16 e 18 ed è adiuvato con AS04,contenente 3-O-deacil-4-monofosforil lipide A(MPL-A), agonista del recettore Toll like 4, formanon tossica della parete cellulare di SalmonellaMinnesota, in grado di potenziare la rispostaimmunitaria attivando le cellule dendritiche, equindi il sistema immunitario innato. Il vaccino èadsorbito su alluminio idrossido idrato (Al(OH)3). Le differenze tra quadrivalente e bivalente sono mol-teplici e rigurdano non solo la composizione del vac-cino, ma anche l'immunogenicità, l'efficacia, e lacross-reazione, ovvero l'induzione di immunogenici-tà crociata con tipi di virus non presenti nel vaccino.I vaccini inducono la produzione di anticorpi neu-tralizzanti genotipo specifici. Questi passano, tra-mite i meccanismi di trasudazione o di essudazio-ne, dal siero al muco cervicale dove impediscononuove infezioni da HPV, riducendo la carica virale.Un ruolo cruciale è inoltre rivestito dalla memoriaimmunitaria, che può assicurare una risposta effi-cace e duratura nel tempo.I due sistemi adiuvanti, AS04 e l'idrossido di allu-minio mostrano entrambi la capacità di indurreuna duratura risposta anticorpale, mentre i livellianticorpali risultano più elevati impiegando ilsistema adiuvante ASO4 (1).I due vaccini sono in grado di indurre una siero-conversione del 100% dei soggetti vaccinati, adun mese dalla somministrazione della 3 dose. Ilpicco di risposta anticorpale dopo un ciclo di vac-cinazione completo è risultato decisamente piùalto (100-200 volte maggiore) rispetto a quelloindotto dall'infezione naturale.I titoli anticorpali indotti dal bivalente sono risultati, alprimo follow up a 5.5 anni, 11 volte superiori rispet-to ai titoli anticorpali indotti dall'infezione naturale.Attualmente disponiamo di dati circa la persistenza ditali livelli anticorpali per il vaccino bivalente a 6.4 anni(2) e, fino a 7.3 anni dalla vaccinazione (3). Questeevidenze confermano un sostanziale mantenimentodei livelli anticorpali a livelli rispettivamente 13 volteper HPV16 e di 11 volte per HPV18 più alti di quellielicitati dopo infezione naturale. Per il vaccino quadrivalente esistono evidenze perun periodo massimo di 5 anni; si osserva precisa-mente con il quadrivalente l'induzione di un piccoiniziale di anticorpi che rimangono, a 5 anni, ad unlivello approssimativamente 10 volte più alto deititoli anticorpali indotti dall'infezione naturale.Segue poi un rapido decremento dei titoli anticor-pali, in particolare per il ceppo HPV 18, raggiungen-do livelli anticorpali che si approssimano a quelliconseguibili dopo infezione naturale (4). Inoltre a 5

R. Piccoli, N. De Rosa, A. Cavallaro, N. Stella, P. GiampaolinoDipartimento di Ginecologia Ostetricia eFisiopatologia della Riproduzione Umana.Università degli Studi di Napoli Federico II

I genotipi del virus del papilloma umano (HPV) piùfrequentemente associati al carcinoma della cervi-ce uterina, sono l'HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52e 58. Tutti gli altri tipi di HPV sono classificati come“possibili” agenti cancerogeni o “non cancerogeni”(HPV 6 e 11) per l'uomo. Tra i ceppi oncogeni di HPV, il ceppo 16 contribui-sce allo sviluppo del 50-55% dei cervicocarcino-ma. HPV 18 è il secondo genotipo predominanteoltre ad essere quello maggiormente correlatoallo sviluppo dell'adenocarcinoma, 16% di tuttele neoplasie cervicali. La maggior parte delle infezioni da HPV è asinto-matica, il 90% è transitoria; la clearance si verifi-ca generalmente entro 12 mesi.Nonostante gli elevati tassi di risoluzione spontaneadelle infezioni da HPV, si è visto che la risposta immu-nitaria naturale verso questo virus può essere ineffi-cace, non consentendo la risoluzione dell'infezione. Ilvirus non causa viremia, né infezione sistemica.L'assenza del virus nel distretto ematico e la suacaratteristica replicazione intracellulare, implicanol'impossibilità del sistema immunitario di montareuna risposta anticorpale forte o di indurre quadriinfiammatori accentuati. L'infezione da HPV inducesieroconversione solo nel 54-59% dei casi entro i 18mesi. L'infezione naturale e la sieroconversione nonconferiscono protezione da una reinfezione da partedegli stessi genotipi di HPV (Stanley MA. J Natl CancerInst Monographs 2003; 31:117-124).Due vaccini sono stati approvati ed introdotti incommercio per la prevenzione dell'infezione daHPV. In Italia nel 2008 è stata avviata la campa-gna vaccinale contro l'HPV. Entrambi i vaccini sono costituiti da particelle simil-virali (VLPs) non infettanti, che derivano dall'assem-blaggio spontaneo di L1, proteina strutturale del cap-side virale. Le L1-VLPs sono morfologicamente edantigenicamente simili ai virioni naturali, e sono ingrado, quindi, di indurre una risposta immunitaria. Il vaccino quadrivalente, prodotto da SanofiPasteur-MSD, protegge contro i genotipi 16, 18, 6e 11. L'adiuvante utilizzato è l'idrofosfato di allu-minio, il cui meccanismo d'azione non è completa-mente chiaro sebbene sia già utilizzato in altreformulazioni vaccinali. Il vaccino bivalente, prodotto da GSK, protegge


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Contr ibut i

anni di distanza dalla vaccinazione con il quadriva-lente si è visto che solo il 65% di donne mantienela sua sieropositività contro HPV18 (5).Gli studi condotti per misurare i livelli di anticorpiindotti dopo ciclo vaccinale completo, sono statiimpostati dalle due aziende ricorrendo però a meto-dologie analitiche diverse, talora su popolazioni diffe-renti, rendondo non confrontabili i risultati ottenuticon il bivalente rispetto a quelli del quadrivalente.Il primo studio di confronto diretto tra i due vaccini,di recente pubblicato, ha superato il problema delladiversa metodologia analitica, grazie ad una tecnicaanalitica innovativa, definita PBNA (PseudovirionBased Neutralizing Assay). Tale metodica è stataprodotta e standardizzata da un organismo indipen-dente (National Cancer Institute) e si basa sull'uso dipseudovirioni; rispetto alle tecniche impiegate neipregressi studi clinici è in grado di identificare solo glianticorpi neutralizzanti, cioè attivi in modo specificocontro HPV 16 e HPV 18 (6).In questo studio, randomizzato e in doppio cieco,si è visto che, in popolazioni identiche, impiegan-do i due vaccini anti-HPV si raggiungevano titolianticorpali differenti.Nello specifico i risultati evidenziano che il livelloanticorpale, sia verso HPV 16 che verso HPV 18,indotto dal bivalente è significativamente maggioredi quello indotto dal quadrivalente in tutte le fasce dietà considerate nello studio, anche se con rangediversi: rispettivamente tra 4 e 7 volte nella coorteda 18 a 26 anni di circa, tra 5 e 9 volte nella coorteda 27 a 35 anni e tra 2 e 7 volte nella coorte da 36a 45 anni (6) (Tabella 1). Allo stesso modo si è visto,in questo studio, che la concentrazione di anticorpipresenti nelle secrezioni cervicovaginali è più alta didiverse volte nel gruppo vaccinato con il bivalente

rispetto al gruppo vaccinato con il quadrivalente(80% vs 51% per HPV16; 33% vs 8% per HPV18). Infine in una parte delle donne incluse in tale speri-mentazione, sono state ricercate anche le cellule dimemoria; precisamente risulta che a 7 mesi dallavaccinazione il vaccino bivalente induce la differen-ziazione di cellule B della memoria specifiche controHPV16/18 L1VLP con una frequenza 2.7 volte mag-giore rispetto al vaccino quadrivalente.Gli autori dell'articolo confermano che effettiva-mente, in assenza di un correlato di protezionenoto per tale infezione, è al momento difficile chia-rire il valore predittivo di tali dati, ma è importanteconsiderare che la disponibilità di elevati titoli anti-corpali a livello sierico è funzionale alla possibilità diavere un passaggio di una buona parte di tali anti-corpi neutralizzanti a livello cervicovaginale, cioènel sito naturale dell'infezione.

Bibliografia1. Giannini SL, Hanon E, et al. Enhanced humoral and memory Bcellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated withthe MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to alumi-nium salt only. Vaccine 2006; 24(33-34):5937-49.2. Harper DM. High and Sustained Protection Up to 6.4 years withGSK's AS04 Adjuvanted Cervical Cancer Vaccine. Presented at:Society for Gynecologic Oncology, Tampa, FL, USA, 2008, 9-12.3. De Carvalho N, Roteli-Martins C, et al. Immunogenicity andsafety of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine up to 7.3y. IPvC,Malmo, Sweden, 2009; 08-14.4. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM et al. Sustained efficacy upto 4.5 years of a bivalent L1 virus like particle vaccine againsthuman papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomi-sed controlled trial. Lancet 2006; 367, 1247-1255.5. Villa LL, Ault KA, Giuliano AR et al. Immunologic responses follo-wing administration of a vaccine targeting human papillomavirustypes 6, 11, 16, and 18. Vaccine 2006; 24(27-28), 5571-5583.6. Einstein M. H., Baron M., Levin J. M., et al. Comparison of theimmunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papil-lomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years. Human Vaccines, October 2009; 5:10, 705-719.

A 18-26 anniVaccino bivalente Vaccino quadrivalente

Antigene Mese N %SP [IC 95%] GMT [IC 95%] N %SP [IC 95%] GMT [IC 95%] Rapporto GMT IC 97,6% HPV-16 7 104 100 [96,5 - 100] 36792 [29266 - 46254] 103 100 [96,5 - 100] 10053 [8136 - 12422] 3,7 2,6 - 5,2HPV-18 7 118 100 [96,9 - 100] 16487 [13384 - 20310] 131 100 [97,2 - 100] 2258 [1809 - 2818] 7,3 5,1 - 10,4B 27-35 anni

Vaccino bivalente Vaccino quadrivalente Antigene Mese N %SP [IC 95%] GMT [IC 95%] N %SP [IC 95%] GMT [IC 95%] Rapporto GMT IC 97,6% HPV-16 7 90 100 [96,9 - 100] 23908 [18913 - 30222] 85 100 [95,8 - 100] 4958 [3896 - 6311] 4,8 3,3 - 7,1HPV-18 7 102 100 [96,4 - 100] 9502 [7519 - 12008] 101 98,0 [93,0 - 99,8] 1043 [790 -1378] 9,1 6,0 - 13,8 C 36-45 anni

Vaccino bivalente Vaccino quadrivalente Antigene Mese N %SP [IC 95%] GMT [IC 95%] N %SP [IC 95%] GMT [IC 95%] Rapporto GMT IC 97,6% HPV-16 7 96 100 [96,2 - 100] 17302 [13605 - 22002] 83 100 [95,7 - 100] 7634 [5916 - 9853] 2,3 1,5 - 3,4HPV-18 7 110 100 [96,7 - 100] 9846 [7835 - 12372] 91 100 [96,0 - 100] 1439 [1105 - 1873] 6,8 4,6 - 10,2

GMT, media geometrica titolo anticorpale; SP, sieropositività (definita tale da un titolo di anticorpi neutralizzanti ≥ 40 ED50). Rapporto GMT = GMT di CervarixTM diviso GMT di Gardasil® ai Mesi 6 e 7 calcolati utilizzando un modello ANOVA previa trasformazione in log10 dei titoli in ciascuna coorte di età. La coorte ATP per l’immunogenicità comprendeva tutti i soggetti valutabili che avevano ricevuto tre dosi di vaccino (ovvero i soggetti che soddisfacevano tutti i criteri di eleggibilità e che aderivano alle procedure definite nel protocollo di studio) peri quali erano disponibili i dati inerenti alle misurazioni dell’endpoint di immunogenicità. Questo includeva i soggetti per i quali erano disponibili i risultati del saggio per gli anticorpi diretti contro almeno un antigene dei vaccini in studio (HPV-16 o HPV-18) al Mese 7.

Percentuali di sieropositività, GMT e rapporti GMT per anticorpi neutralizzanti sierici anti-HPV-16 e anti-HPV-18misurati mediante saggio di neutralizzazione basato su pseudovirioni ai Mesi 6 e 7

(coorte ATP per l’immunogenicità, donne sieronegative e DNA negative prima della vaccinazione) (6)

Tabella 1


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Contr ibut i

Influenza pandemica ed uso degli antivirali

resistenze e nello specifico non sono raccoman-dati nella pandemia 2009-10 perché fin dall'ini-zio il nuovo virus A/H1N1 ha mostrato di esse-re resistente a questi farmaci. Per questi moti-vi, gli inibitori della neuraminidasi rappresenta-no di fatto gli unici farmaci che si sono dimo-strati efficaci e i soli in grado di contrastare lareplicazione del virus A /H1N1 all'interno del-l'organismo. Al momento attuale i farmaci chevengono impiegati sia per il trattamento che perla profilassi sono l'oseltamivir e lo zanamivir. Èstato scientificamente documentato cheentrambi i preparati riducono non solo la dura-ta della malattia ma soprattutto le complican-ze associate all'influenza così come la necessitàdi utilizzare antibiotici, se somministrati inbreve tempo, ossia in concomitanza alla repli-cazione virale e alla diffusione massiccia delvirus che si hanno nelle prime 48 ore dall'iniziodei sintomi. In un'ottica di sanità pubblica biso-gna inoltre evidenziare che questi farmacihanno mostrato di diminuire l'eliminazione delvirus da parte dei soggetti malati. Lo zanamivir è indicato per il trattamento e laprofilassi per gli adulti e i bambini sopra i 5anni di età e si somministra per via inalatoriadue volte al giorno per una durata complessi-va di 5 giorni per la terapia o di 10 giorni perla profilassi estendibile fino a 28 giorni in casiparticolari (Tabella 1). Come riportato in sche-da tecnica non è ancora nota la sicurezza ingravidanza per cui il farmaco non deve esseresomministrato a meno che il beneficio attesoper la madre non superi ogni possibile rischioper il feto.L'oseltamivir può essere utilizzato nel tratta-mento e nella prevenzione dell'influenza sianegli adulti che nei bambini > 1 anno di età einoltre, dato l'evolversi della fase pandemica,l'ente regolatorio europeo per i farmaci (EMEA),lo scorso maggio, ha autorizzato l'impiego dioseltamivir anche al di sotto dell'anno di vita,in funzione della gravità della malattia nonchédello stato di salute del bambino. L'oseltamivirsi presenta in capsule a diverso dosaggio o inpolvere per sospensione orale. Per il trattamen-to il medicinale va assunto in un'unica dose due

G. Icardi, M. AlbertiDipartimento Scienze della Salute, Università di Genova

Nell'ampio scenario dell'epidemiologia dell'in-fluenza dell'uomo le pandemie rappresentano lepietre miliari. Gli intervalli tra una e l'altra sonodefiniti “periodi interpandemici”. L'ultimo, duratopiù di 40 anni, vale a dire dalla pandemia “HongKong” del 1968, si è interrotto quandol'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) haufficialmente dichiarato lo stato di pandemia danuovo virus influenzale. L'11 giugno 2009 l'OMSha, infatti, elevato il livello pandemico alla fase 6della scala di allerta, corrispondente ad unaaumentata e prolungata trasmissione del virusnella popolazione in numerosi paesi del mondo.La prima pandemia del XXI secolo è dovuta allacomparsa sulla scena epidemiologica di un virusdel tipo A sottotipo H1N1 antigenicamente nuovorispetto ai ceppi A/H1N1 che hanno circolato dal1976 ad oggi. Dalla fine del 2003, ossia da quan-do l'influenza aviaria da virus A/H5N1 ha causa-to infezioni gravi anche negli uomini, è diventatopiù concreto e persistente il rischio di una pan-demia influenzale per cui l'OMS ha raccomanda-to a tutti i Paesi di mettere a punto un piano pan-demico e di aggiornarlo costantemente. Oltrealla sorveglianza dei casi di influenza causati dalnuovo sottotipo virale, il piano nazionale di pre-parazione e risposta alla pandemia influenzale sipone come obiettivo di primaria importanzaquello di minimizzare il rischio di trasmissione edi limitare la morbosità e la mortalità dovute allapandemia. Sebbene la vaccinazione antinfluen-zale rappresenti il mezzo più efficace e sicuro perprevenire la comparsa e l'evoluzione della malat-tia, nell'attuale contesto pandemico gli antiviraligiocano un ruolo di grande utilità, potendo esse-re utilizzati sia come terapia per il trattamentodell'influenza e delle sue complicanze che comeulteriore presidio in profilassi.Gli antivirali generalmente utilizzati a scopoterapeutico sono fondamentalmente di due tipi:gli inibitori della proteina M-2 e gli inibitori dellaneuraminidasi. I primi hanno dimostrato dideterminare precocemente e frequentemente


Contr ibut i

volte al giorno per 5 giorni, altrimenti per 10giorni se a scopo chemioprofilattico sebbene siaprevisto in casi eccezionali l'uso fino a 6 setti-mane (Tabella 2). L'oseltamivir si è dimostrato

efficace nel ridurre la durata della malattiainfluenzale e l'incidenza di nuovi casi sia negliadulti che nei bambini. Inoltre, non vi sono datiche indichino effetti dannosi diretti o indiretti

Zanamivir: indicazioni terapeutiche (RCP)

Trattamento dell’influenza

• Negli adulti e nei bambini di età uguale o maggiore di 5 anni, che manifestano i sintomi tipici dell’influenza in presenza di influenza circolante nella comunità • Il trattamento deve iniziare il più presto possibile, entro 48 ore dopo l’insorgenza dei sintomi per gli adulti • La dose raccomandata per il trattamento dell’influenza negli adulti e nei bambini dall’età di 5 anni è di 2 inalazioni (2 x 5 mg) due volte al giorno per 5 giorni, per un totale di 20 mg al giorno di dose inalata

Profilassi dell’influenza

• Post esposizione negli adulti e nei bambini di età uguale o maggiore di 5 anni a seguito di un contatto con un soggetto diagnosticato clinicamente in un nucleo familiare: 2 inalazioni da 5 mg 1 volta al giorno per 10 giorni • In casi eccezionali, può essere considerato per la profilassi stagionale dell’influenza sia di tipo A che di tipo B, durante un’epidemia in comunità (ad esempio nel caso di una non corrispondenza tra i ceppi del vaccino e quelli circolanti e in caso di pandemia): 2 inalazioni da 5 mg 1 volta al giorno per 28 giorni

Tabella 1

Oseltamivir: indicazioni terapeutiche (RCP)

Trattamento dell’influenza

• Nei pazienti di un anno di età e di età superiore, che manifestino i sintomi tipici dell’influenza, quando il virus dell’influenza sta circolando nella comunità • Il trattamento si è dimostrato efficace quando è iniziato entro due giorni dalla comparsa dei primi sintomi • E’ indicato per il trattamento dei bambini da 6 a 12 mesi di età nel corso di una pandemia influenzale (3 mg/Kg) • Per gli adolescenti (dai 13 ai 17 anni di età) e per gli adulti: la dose raccomandata per via orale è di 75 mg due volte al giorno per 5 giorni • Per i lattanti di età superiore ad 1 anno e per i bambini dai 2 ai 12 anni: sono disponibili Oseltamivir 30 mg e 45 mg capsule e sospensione orale. I dosaggi sono rapportati al peso; due volte al giorno per di 5 giorni

Profilassi dell’influenza

• Post esposizione negli adulti e nei bambini di età uguale o maggiore di 1 anno dopo un contatto con un caso diagnosticato clinicamente quando il virus sta circolando nella comunità • Per gli adolescenti (dai 13 ai 17 anni di età) e per gli adulti: 75 mg, una volta al giorno per 10 giorni, entro due giorni dall’esposizione a un individuo infetto • Per i lattanti di età superiore ad 1 anno e per i bambini dai 2 ai 12 anni: sono disponibili Oseltamivir 30 mg e 45 mg capsule e sospensione orale. I dosaggi sono rapportati al peso; una volta al giorno per 10 giorni • In casi eccezionali, può essere considerato per la profilassi stagionale (ad esempio nel caso di discrepanza tra i ceppi del vaccino e quelli circolanti e in presenza di una pandemia) negli individui di un anno di età o più: una volta al giorno per un massimo di 6 settimane

Tabella 2

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per quanto riguarda lo sviluppo embrionale,fetale o postnatale, per cui le donne in gravi-danza possono ricevere oseltamivir dopo atten-ta valutazione medica del rapporto rischio-beneficio (Tabella 3).L'OMS ha recentemente pubblicato le raccoman-dazioni sull'impiego degli antivirali, basate suidati ottenuti da ceppi virali circolati in preceden-za e sui trattamenti che erano stati studiati inoccasione dell'infezione da virus dell'influenzaumana H5N1. È evidente che possano essercirevisioni di tali raccomandazioni relativamente aicambiamenti, in termini di prevalenza e gravitàdell'attuale pandemia. Forte raccomandazioneall'uso di terapia con antivirali si ha per tutti ipazienti, incluse donne in gravidanza e bambini< 5 anni, che presentano un quadro clinico seve-ro o progressivo di malattia influenzale, ovveroper i soggetti affetti da patologie croniche pre-gresse, con sospetta o confermata infezione dainfluenza A/H1N1 a rischio di potenziali compli-canze. In base all'esperienza in pazienti coninfluenza da H5N1 e grave malattia delle bassevie respiratorie, l'OMS indica la possibilità di uti-lizzare il farmaco anche oltre le 48 ore dall'esor-dio clinico. La chemioprofilassi è strettamente

indicata quando vi sono elevate probabilità dicontagio per i soggetti a rischio di complicanze eper gli operatori sanitari, nell'ottica di protegge-re gli assistiti (1). Si segnala inoltre come le lineeguida OMS dedichino un'intera sezione a descri-vere in modo dettagliato la descrizione di caso diinfluenza non complicato, complicato o gravecosì come i segni e sintomi indicatori di malattiaprogressiva.Contestualmente, il Centro Europeo per ilControllo delle Malattie Infettive (ECDC) haredatto una guida ad interim formulando le indi-cazioni per il corretto utilizzo dei farmaci antivi-rali sulla base della situazione epidemiologicaeuropea e della gestione delle risorse disponibili.L'ECDC suggerisce la stessa scala di prioritàdell'OMS per la somministrazione della terapia,mentre estende l'impiego degli antivirali in profi-lassi ai contatti stretti dei casi, ai contatti fami-liari dei soggetti a rischio e al personale che assi-cura i servizi pubblici essenziali (2).Sulla base delle suddette indicazioni, il Ministerodel Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali,nella Circolare del 22 luglio 2009, ha aggiornato leraccomandazioni per il trattamento dai casi diinfluenza A(H1N1). Detta Circolare riporta testual-

Trattamento e chemioprofilassi del virus dell'influenza A/H1N1

OSELTAMIVIR

Bambini < 3 mesi

3 – 5 mesi

6 – 11 mesi

Bambini > 12 mesi (<15 kg)

(16 – 23 kg)

(24 – 40 kg)

(> 40 kg)

Adulti

TRATTAMENTO

12 mg/2 volte die

20 mg/2 volte die

25 mg/2 volte die

60 mg/die divisi in 2 dosi




75 mg 2 volte/die

CHEMIOPROFILASSI

Non raccomandata

20 mg/1 volta die

25 mg/1 volta die

30 mg/die

45 mg/die

60 mg/die

75 mg/die

75 mg/die

ZANAMIVIR

Bambini > 5 anni

Adulti

(escluse donne in gravidanza)

TRATTAMENTO

2 inalazione da 5mg/2 volte die


PROFILASSI



Fonte: Circolare del 22/07/09 del Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali

Tabella 3


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Contr ibut i

mente che “Il 'giudizio clinico' è un fattore impor-tante nella decisione di trattare o meno un pazien-te” quindi suggerisce come nel contesto naziona-le, gli antivirali siano fortemente raccomandati neicasi sospetti, probabili o confermati che presenti-no indicatori di gravità quali ipossia, shock ipoten-sivo, alterazione del sensorio e nei casi a rischio dicomplicanze come donne in gravidanza o in allat-tamento, soggetti con asma in trattamento, per-sone obese (BMI>30). Inoltre, la somministrazio-ne del farmaco antivirale può essere presa in con-siderazione nei casi che rientrano nelle categorie arischio per lo sviluppo di complicanze: bambini dietà inferiore a 2 anni; persone affette da malattiecroniche polmonari, cardiovascolari, renali, epati-che, ematologiche, neurologiche, neuromuscolari,diabete ed altri disordini metabolici, infezione daHIV e immunodepressi per cause naturali o iatro-gene (3). La recente ordinanza del 30 settembre 2009, sullabase del parere espresso dal Consiglio Superioredi Sanità, indica come il trattamento con antivira-li nei bambini e adolescenti debba essere limitatoai bambini con sintomi influenzali appartenenti aigruppi a rischio per gravi complicanze, con pato-logie croniche polmonari, cardiache, ecc. ed aibambini senza fattori di rischio ma ricoverati inospedale per sintomi gravi attribuibili all'infezioneda virus A (H1N1). Per la chemioprofilassi l'ordi-nanza fa riferimento ai bambini a rischio di gravicomplicanze, non vaccinati, che abbiano avutostretti contatti con persone infette. Lo stessodocumento precisa inoltre che l'utilizzo dei farma-ci antivirali in gravidanza deve essere ristretto aicasi di donne che presentino malattie cronichepreesistenti alla gravidanza nonché ai casi dimalattia influenzale con decorso complicato. Inquesti casi il trattamento può essere effettuatoanche nel primo trimestre, nel più breve tempopossibile dall'insorgere dei sintomi. Queste indicazioni sono riprese nella nota mini-steriale del 5 ottobre ad oggetto “Risposta allanuova influenza A/H1N1 - Medici di MedicinaGenerale e Pediatri di Libera Scelta” al punto 5,comma C) Raccomandazioni sull'uso degli antivi-rali, dove viene ribadito che per ogni singolopaziente, comunque, le decisioni sul trattamentosaranno basate sulle valutazioni cliniche e leconoscenze sulla presenza del virus nella comu-nità. Nello stesso punto si fa poi riferimento alleraccomandazioni OMS circa il trattamento ilprima possibile per i pazienti con quadro inizialedi malattia grave o le cui condizioni di base pos-sano peggiorare il decorso clinico. Si evidenzia,quindi, che la necessità o meno di instaurare una

terapia antivirale empirica in assenza di confer-ma di laboratorio sia strettamente soggetta allavalutazione del medico; sarà ancora il clinico adecidere, in casi particolari, l'eventuale esecuzio-ne di un tampone naso/faringeo per verificarecon test molecolare la presenza o meno diA/H1N1 per il proseguimento o l'eventuale inter-ruzione del trattamento specifico.In base a quanto finora esposto è quindi eviden-te come l'utilizzo degli antivirali sia oggetto dicontinue revisioni da parte delle autorità inparallelo all'evolversi del contesto pandemico.Tale attenzione è anche motivata dal fatto che unuso improprio di tali farmaci, oltre a comportareun consumo eccessivo delle scorte disponibili,potrebbe indurre resistenze nei ceppi virali. Aquesto riguardo l'OMS ha rilevato diversi casi(attualmente 28) di infezioni da virus A/H1N1resistenti a oseltamivir (4). Tutti questi virusmostrano la stessa mutazione, H275Y, che con-ferisce resistenza al farmaco antivirale oseltami-vir, ma non a zanamivir. Dodici di questi virusfarmaco-resistenti sono stati associati all'uso dioseltamivir per la profilassi post esposizione, seisono stati associati al trattamento nei pazienticon immunosoppressione grave e altri due sonostati isolati da pazienti che non stavano prenden-do oseltamivir ne per trattamento ne per profi-lassi. Il rischio di resistenza è considerato piùelevato, non solo nei pazienti con grave compro-missione del sistema immunitario trattati per unperiodo di tempo prolungato, ma anche nei sog-getti che ricevono oseltamivir per profilassi postesposizione e che poi sviluppano comunque lamalattia, come evidenziato dalla casistica. Perquesto motivo l'OMS ha raccomandato l'impiegodello zanamivir nel trattamento dei pazienti chesi ammalano, sebbene in profilassi con oseltami-vir. Per quanto riguarda lo scenario italiano, adoggi, non si registrano segnalazioni di farmaco-resistenza a nessuno dei due antivirali da partedel virus pandemico.

Bibliografia1. World Health Organization. WHO. Guidelines forPharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009Influenza and other Influenza Viruses. 20 Agosto 2009.2. European Centre for Disease Prevention and Control. ECDC.Interim Guidance. Public health use of influenza antivirals duringinfluenza pandemics. Giugno 2009 (update 18 Agosto, pagine 1 e 8).3. Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali.Aggiornamento delle indicazioni relative all'impiego dei farmaciantivirali per l'influenza da virus influenzale A(H1N1)v . Circolare22 luglio 2009.4. World Health Organization. WHO. Antiviral use and the risk ofdrug resistance. Pandemic (H1N1) 2009 briefing note 12. 25Settembre 2009.


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Strategie combinate

Nuovi dati su MMRV

strata la necessità delle due dosi. La sieroconver-sione dopo una dose è circa del 90%, ma neglianni successivi si sono dimostrati casi di varicellainsorti in bambini vaccinati (casi cosiddetti break-through). La persistenza della protezione richiedeuna seconda dose, con la quale si può abbattere lafrequenza di casi breakthrough di tre volte neidieci anni successivi alla seconda dose.Le strategie per l'eliminazione di morbillo, rosolia,parotite e varicella sono, quindi, sovrapponibili. Sisa che l'associazione, in una unica somministrazio-ne, dei 4 antigeni era stata ricercata per moltianni, ma si dovettero migliorare molto le caratte-ristiche della componente varicella per ottenere unvaccino combinato ottimale. Il salto di qualità fureso possibile dalla disponibilità di un vaccino perla varicella ad alto titolo. Si raggiunse solo allora,per la varicella, una immunogenicità paragonabilecon il vaccino singolo e quello quadrivalente.Vesikari et al. hanno valutato l'immunogenicità ela tollerabilità di una seconda dose di vaccinoMMRV, somministrata a 5-6 anni, in un gruppo dibambini che avevano ricevuto una prima dose diMMRV o di MMR a 15 mesi, come previsto dallaschedula vaccinale finlandese. Le caratteristichedei bambini sono riportate nella Tabella 1.Sieropositività. Prima di ricevere la dose di MMRVa 5-6 anni la sieropositività dei bambini era moltoelevata soprattutto per morbillo e rosolia. Valori

Lo studio, di fase III, in aperto, che commentia-mo valuta l'immunogenicità e la tollerabilità diuna seconda dose di MMRV somministrata all'etàdi 5 anni a bambini vaccinati a 12-13 mesi conuna dose di MMR o di MMRV. Esso è stato condot-to in Finlandia, forse primo paese al mondo adavere eliminato morbillo, parotite e rosolia con lasomministrazione di due dosi di vaccino.Il controllo della varicella, nei paesi industrializza-ti, passa attraverso due condizioni. La prima è cheessa venga associata al programma di eliminazio-ne del morbillo e della rosolia congenita. Infatti, lecaratteristiche epidemiologiche di tutte questemalattie sono simili. L’elevata copertura (95%) permorbillo, rosolia e parotite, necessaria per inter-rompere la trasmissione della malattia è uno degliobiettivi in Piano Nazionale Vaccini 2005-2007,farà raggiungere analoghe coperture anche per lavaricella. La combinazione delle strategie permet-terà di aumentare la copertura vaccinale conte-nendo i costi. La seconda condizione è di stabilireuna schedula vaccinale in grado di garantire lamassima immunogenicità per i quattro antigeni.Essa dovrà tenere conto della necessità di due dosidi vaccino per garantire una protezione prolunga-ta. I dati indicano che la migliore strategia di eli-minazione del morbillo e della rosolia congenitadeve basarsi su due dosi separate da almenoquattro settimane. Anche per la varicella è dimo-

Il vaccino MMRV a distanza di 4-5 anni dalla prima dose permette di mantenere livelli anticorpali ele-vati nei confronti dei quattro antigeni garantendo una protezione di lunga durata. Questo vaccinoapre la strada alla possibilità di un controllo delle quattro malattie con una singola strategia vacci-nale basata su due dosi di MMRV combinato che si dimostra in grado di sostituire una strategia giàin atto in Finlandia di due dosi di MMR o di due dosi di MMR+V somministrate separatamente.

Tassi di sieropositivà (% di soggetti [IC 95%] nei due gruppi dello studio prima e 42 giorni dopola somministrazione di MMRV come seconda dose di vaccino a un’età da 5 a 6 anni (analisi according to protocol)

Anticorpi anti

Morbillo (≥ 150 mUl/ml)

Parotite (≥ 231 U/ml)

Rosolia (≥ 4 Ul/ml)

Varicella (≥ 4 diluizioni-1)

Pre-vaccinazione(N = 48)

98 [89-100]

83 [69-92]

100 [93-100]

85 [92-100]

MMRV come prima dose

Post-vaccinazione(N = 48)

100 [93-100]

98 [89-100]

100 [93-100]

100 [92-100]

Pre-vaccinazione(N = 45)

93 [82-99]

80 [65-90]

98 [88-100]

14 [5-27]*

MMR come prima dose

Post-vaccinazione(N = 45)

100 [92-100]

100 [92-100]

100 [92-100]

100 [91-100]

* Ai soggetti di questo gruppo non era stato somministrato in precedenza il vaccino anti-varicella.MMRV indica il vaccino anti-morbillo-parotite-rosolia-varicella; MMR il vaccino anti-morbillo-parotite-rosolia

Tabella 1


15

inferiori erano riscontrati per la parotite, sia neibambini che avevano ricevuto MMRV, che in quellivaccinati con MMR a 15 mesi. Ovviamente, la sie-ropositività dell'85% per varicella era presente solonei bambini che a 15 mesi avevano ricevuto MMRV.Dato che i bambini inclusi in questo studio eranostati arruolati in uno studio precedente sulla immu-nogenicità di MMRV a 15 mesi, per essi era dispo-nibile il dato di sieroconversione, pari al 100%. Ciòsignifica che il 15% di essi, in quattro anni, si eranegativizzato per la varicella.Effetto della seconda dose. La dose di MMRVa 5-6 anni ha permesso di raggiungere elevatemedie geometriche dei titoli anticorpali per tuttigli antigeni, ma molto più elevati per la varicellanei bambini che avevano già ricevuto una primadose a 15 mesi (Tabella 2). Ciò conferma che ilrichiamo è fortemente immunogeno e che laprima dose conferisce una memoria immunitaria.Eventi avversi. La vaccinazione, per quantogeneralmente molto tollerata, provoca sintomilocali (dolore, arrossamento e gonfiore) in unapercentuale di casi che va dal 48 al 73%. Questieventi sono più frequenti dopo MMRV quando ibambini hanno ricevuto a 15 mesi MMRV piutto-sto che MMR. Anche la febbre superiore a 38°Cè lievemente più frequente in questo caso.ConclusioniQuesto lavoro dimostra che, in linea di principio, ilvaccino MMRV somministrato in due dosi a 15mesi e a 5-6 anni di vita può rappresentare unostrumento per conferire una protezione di lungadurata nei confronti di quattro malattie. Il vaccinoè ben tollerato e l'aumento di eventi avversi che siverifica alla seconda dose di MMRV non è di entitàtale da ridurre l'accettabilità dell'immunizzazione.

Prospettive per le campagne vaccinali in ItaliaQuesto vaccino permette di uniformare quattrostrategie vaccinali e può sostituire il vaccino MMRutilizzato nella campagna di eliminazione del mor-billo e della rosolia congenita. Dato che secondo idati forniti dal Ministero della Salute, la copertura

per il morbillo e la rosolia sta raggiungendo livellielevati (86.5% per la 1° dose e: dati ICONA2008), tali da potere garantire l'interruzione dellatrasmissione virale, la campagna per la varicellapotrebbe ora raggiungere le stesse coperture. Livelli elevati di copertura per la varicella sononecessari per evitare il rischio dello spostamen-to del picco di incidenza verso l'età adulta.Secondo il Piano Nazionale Vaccini l'offerta dellavaccinazione anti-varicella può essere conside-rata dalle Regioni una volta realizzata una effi-cace campagna di eliminazione del morbillo, ingrado di garantire l'adeguata capacità di offertada parte del servizio pubblico.

BibliografiaVesikari T, Baer M, Willems P. Immunogenicity and safety of a seconddose of measles-mumps-rubella-varicella vaccine in healthy childrenaged 5 to 6 years. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:153-8.

Media geometrica dei titoli anticorpali (IC95%) nei due gruppi di bambini prima e dopo 42 giorni dalla somministrazione di MMRV come seconda dose a 5-6 anni

Anticorpi per

Morbillo (mUI/ml)

Parotite (U/ml)

Rosolia (UI/ml)

Varicella (diluizione-1)

Prima dose MMRV

Prevaccinazione (n=48)

1694 (1221–2349)

676 (501–912)

30 (24–38)

161 (83–312)

Postvaccinazione (n=48)

2091 (1609–2719)

1534 (1182–1993)

100 (84–119)

1585 (1212–2074)

Prima dose MMR

Prevaccinazione (n=45)

1462 (1033–2069)

543 (405–726)

32 (25–42)

4 (2–8)

Postvaccinazione (n=45)

2180 (1815–2618)

1565 (1220–2008)

85 (72–99)

172 (114–259)

Tabella 2

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Il Giornale della vaccinazione - n° 2 Ottobre/Dicembre 2009

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