Il Giornale della vaccinazione - n° 1 Agosto 2009

INDICEEditorialeObiettivo: vaccinare il mondoCommentiIl valore dei vacciniQuestioni di metodoContributiLe vaccinazioni del viaggiatoreLa trasudazione-essudazione degli anticorpisierici a livello delle secrezioni cervico vaginali nel meccanismo di azione del vaccino anti-HPVHPV: infezione naturale e principali meccanismi immunologici coinvolti in risposta all’infezione e all’immunizzazione con vaccino bivalente VLPs-L1 HPV16-18 adiuvato con sistema AS04Vaccinazione, diritto e giurisprudenzaIl consenso informato e le vaccinazioniNuovi vacciniApprovato dall’EMEA il vaccino antipneumococcico polisaccaridico coniugato di GSKPrevenzioneL’influenza che verrà

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P E R I O D I C O T R I M E S T R A L E Anno I, N. 1 - Agosto 2009

Nuova serie

Obiettivo: vaccinare il mondo

A. MantovaniIstituto Clinico Humanitas - IRCCS e Università degli Studi di Milano

Vaccinati in 32 paesi in via di sviluppo 194milioni di bambini contro il morbillo e oltre 100milioni contro la poliomielite. Stroncata sulnascere in Camerun un’epidemia di febbregialla, malattia per la quale sono state raddop-piate le quantità di vaccino stoccate su scalamondiale. Un programma per controllare e poieliminare la cosiddetta “fascia della meningite”(meningitis belt) nell’Africa subsahariana.

Sono alcuni fra i più importanti risultati ottenu-ti da GAVI (Global Alliance for Vaccines andImmunization), una partnership che riunisce iprincipali attori pubblici e privati nel campodelle vaccinazioni. Figurano tra i suoi membrigoverni donatori - tra cui l’Italia - paesipoveri, Organizzazione Mondiale della Sanità,UNICEF, Banca Mondiale, produttori di vaccinidei paesi industrializzati e in via di sviluppo,istituzioni tecniche e di ricerca, ONG eFondazione Bill & Melinda Gates, oltre a perso-nalità autorevoli che si sono distinte per la loroattività filantropica come la regina diGiordania, Graça Michel, la moglie di NelsonM a n d e l a , e M a r y Robinson, ex presidentedella Repubblica d’Irlanda. I vaccini rappresentano l’intervento medico abasso costo che più di tutti ha cambiato la vitadell’uomo. E l’azione di GAVI sta trasformandoin un obiettivo raggiungibile il sogno di vaccina-

Un momento storico per la storia della vaccinazione è stata l’eradicazione del vaiolo.L’immagine raffigura un Ex voto

Chiesa dell’Ospedale S. Marta di Catania

Anno I, N. 1 - Agosto 2009

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re tutti i bambini deipaesi in via di sviluppo. Grazie ai fondi messi adisposizione da questainiziativa di salute glo-bale, tra il 2002 ed il2006 l’Uganda ha potu-to distribuire 16.5 milioni di dosi di vaccino Hibin tutto il suo territorio: e oggi, a soli cinqueanni dall'introduzione nel paese della vaccina-zione di massa contro l’Haemophilus influenzaetipo b (Hib), la meningite da Hib è stata pratica-mente debellata tra la popolazione infantile diquesto paese.Caratteristica - dimostratasi vincente - di GAVIè la scelta di utilizzare meccanismi di mercatoper finanziare la propria attività: l’InternationalFinance Facility for Immunization (IFFIm) el’Advanced Market Commitments (AMC). Duestrumenti finanziari innovativi che l’Italia hacontribuito a promuovere con un ruolo forsepoco noto di leader internazionale. Il nostropaese è infatti tra i fondatori dell’InternationalFinance Facility for Immunization (IFFIm), inno-vativo meccanismo di finanziamento che, mobi-litando risorse sul mercato attraverso l’emissio-ne di obbligazioni, ha consentito a GAVI negliultimi anni di disporre di quasi il doppio dellerisorse a sostegno della propria attività. Si cal-cola che, entro il 2015, permetterà di salvare damalattie oltre 5 milioni di bambini, assieme adaltrettanti adulti.L’Italia ha inoltre contribuito all’ideazionedell’AMC - Advanced Market Commitment, daessa proposto nel febbraio 2005 ai Ministrifinanziari del G8 - sistema che nel medio-lungoperiodo permetterà di creare un mercato pervaccini ancora da scoprire per malattie che col-piscono principalmente i paesi poveri. Il pro-getto pilota si concen-tra sullo pneumococco,causa importante dimortalità infantile, concirca un milione di vitti-me sotto i cinque anniogni anno: GAVI stimache l’introduzione delvaccino permessa daAMC possa salvareoltre cinque milioni divite entro il 2030.L’azione di GAVI è, dun-que, determinante per il

raggiungimento dell’Obiettivo di Sviluppo delMillennio relativo alla salute infantile: ridurre didue terzi la mortalità entro il 2015. Sviluppandonuovi vaccini e ancor più semplicemente diffon-dendo quelli già disponibili nei paesi in via disviluppo - dove malattie come la polmonite dapneumococco o la diarrea infantile, sconfitte inlarga misura da tempo nel mondo industrializ-zato, causano centinaia di migliaia di morti - sicalcola infatti che si potrebbero salvare 2.5milioni dei 10 milioni di bambini che muoionoogni anno.Ricerca scientifica, risorse economiche e soli-darietà, insieme sono la chiave di volta perrisolvere i “problemi globali” della sanità e,quindi, salvare molte vite. Ma oggi, in unmomento di preoccupante incertezza finan-ziaria, i programmi di salute attivati grazieall’alleanza tra pubblico e privato - tra gover-ni, istituzioni, enti, charities e onlus - sonofortemente a rischio. Dal punto di vista siadella generosità dei singoli sia del sostegnodel pubblico. È anche questo un risvolto dellacrisi attuale, forse ancora sottovalutato. Iltimore, infatti, è che in una situazione diffici-le i governi taglino i finanziamenti ai progettidi solidarietà, e i privati cittadini smettano didonare. Nel caso di GAVI, ad esempio, la pre-occupazione è legata non tanto alla disponibi-lità attuale di fondi, ma, soprattutto, alla dif-ficoltà di fare programmi a lungo termine,condizione essenziale per sostenere gli impe-gni presi. Malattie come la febbre gialla, la meningite,la febbre tifoide, il virus del papilloma, larosolia, che causano ogni anno oltre 500 milamorti, sono gli obiettivi strategicamente scel-ti da GAVI per lo sviluppo di un portafoglio divaccini. Ma gli investimenti previsti in questadirezione potrebbero essere pesantementeridimensionati a causa della crisi economica.Ci si augura, ad esempio, che programmicome quello per la scomparsa della meningi-te dalla fascia subsahariana dell’Africa flagel-lata da continue epidemie di questa malattiapossano essere effettivamente portati a ter-mine. E che le difficoltà finanziarie non met-tano in discussione la generosità dei singoli edei vari governi donatori come l’Italia, fra ipiù attivi sostenitori di GAVI. Perché in questocaso saranno i bambini dei paesi poveri apagare un prezzo sproporzionato per l'attualecrisi economica.

“L’Italia ha inoltrec o n t r i b u i t oa l l ’ i d e a z i o n edell’AMC, sistemache nel medio -lungo periodo per-metterà di creareun mercato pervaccini ancora dascoprire per malat-tie che colpisconopr inc ipa lmentei paesi poveri.”

“I vaccini rappre-sentano l’interven-to medico a bassocosto che più ditutti ha cambiatola vita dell'uomo.”

Edi tor ia le


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Il valore dei vacciniforma neonatale, responsabile di centinaia dimigliaia di morti infantili per contaminazione delcordone ombelicale. L’EPI significava soprattuttoorganizzazione della distribuzione e costi equi. Eraun programma sviluppato dall’OMS e volle soprat-tutto dire organizzazione locale, catena del freddo,modalità di somministrazione, campagne di vacci-nazione, reti vaccinali. Quando l’EPI si consolidò sipensò di ripetere l’avventura del vaiolo, si credet-te che la poliomielite fosse, anch'essa, eradicabile.Si pose l’obiettivo di vaccinare tutti, eliminare ilvirus naturale. L’obiettivo doveva essere raggiuntoin pochi anni. Era possibile, ma non successe. Qui

si palesano i rischi, iritardi e i loro motivi.Dovevano succederedue cose che sono l’or-dine del giorno di oggi:ampliare la base tecno-logica, garantire lasostenibilità politica,ma per la polio dobbia-mo riconoscere che nonè successo e questo èun allarme. La base tecnologicadella vaccinazione, dopoanni di stallo (il polioSalk e Sabin sono deglianni 1950, i tossoidi

tetanico e difterico degli anni 1920) ha ripreso acrescere con l’influenza e l’epatite B. Ma pochirischiavano di sviluppare vaccini. Il costo di svi-luppo è elevatissimo, i rischi di incidenti grandi, eve n’erano stati, anche tragici: con il tetano, con

la polio. L’industria puntòpiù sul farmaco che suivaccini, anche perché leautorità sanitarie non sem-bravano così interessate adespandere i programmi divaccinazione. Ci volle moltoper cambiare la culturadella salute, perché di que-sto si tratta. Bisognavacapire (o capire nuovamen-te, perché nel Settecentoera già stato chiarito) lebasi epidemiologiche delle

Riprende, dopo una interruzione di quasi due anni,la pubblicazione del Giornale della Vaccinazione,continuazione ideale di Vaccinazione 2000, bol-lettino che vide il suo primo numero nel 1989.Sono passati venti anni, con molte conferme emolte novità. Negli anni 1980 il pensiero domi-nante di chi si occupava di vaccini era garantireuna copertura mondiale di quelle che erano con-siderate le vaccinazioni di base dell’infanzia:tetano, difterite, poliomielite. Da pochi anni, siera conseguito il più grande successo della storianel campo della salute: l’eradicazione del vaiolo,formalmente decretata a metà degli anni 1970.Questo successo aveva convinto che l’utopia erarealizzabile, non solo controllare una malattia,ma eliminarla, definitivamente, dal globo. Unsogno che aveva mobilitato molte risorse e moltiuomini, a partire dagli illuministi del XVIII seco-lo, i Voltaire, i Beccaria, gli enciclopedisti. La vaccinazione è facile, costa poco, raggiungemolti, potenzialmente tutti. La vaccinazione nonè solo scienza di laboratorio, è pratica sociale.Questo avevano capito gli illuminati delSettecento che ancora non avevano idea di cosapotesse essere l’immunità e di come la rivoluzio-ne batteriologica, oltre 150 anni dopo, avrebberivoluzionato le basi della biologia. Pensavanoche, nell'attesa di ipotesi razionali, fosse beneutilizzare uno strumento sviluppato empirica-mente, frutto di conoscenze popolari, per elimi-nare una malattia che colpiva quasi tutti, ucci-dendone uno su tre. Questo sogno si realizzòdopo 250 anni e aprì la strada alla più importan-te azione sulla salute pensabile per l’umanità,dopo l'acqua potabile.Il successo del vaiolo galva-nizzò chi pensava la salute alivello mondiale. Si immagi-nò che un altro grande pro-gramma dovesse vedere laluce e si ideò l’EPI:Expanded Program onImmunization, un program-ma allargato che permettes-se di vaccinare tutti i bambi-ni del mondo contro tre tre-mendi flagelli: tetano, difte-rite e poliomielite. Per iltetano si pensava alla sua

“La base tecnologi-ca della vaccinazio-ne, dopo anni distallo, ha ripreso acrescere con l’in-fluenza e l’epatiteB. Ma pochi rischia-vano di svilupparevaccini. Il costo disviluppo è elevatis-simo, i rischi di inci-denti grandi, e ven’erano stati, anchetragici: con il teta-no, con la polio.”

Comment i


malattie infettive, introdurre nuovi concetti comeherd immunity, l’importanza della copertura vac-cinale, il concetto di gruppi a rischio, introdurre ilvalore della salute come “utilità economica” indi-spensabile. Le storie scientifiche non nascono di colpo.Hanno lunghe gestazioni. La rosolia fu un model-lo che crebbe lentamente. Morbillo, rosolia eparotite furono a lungo una storia americana, maservirono a stabilire nuovi paradigmi. Assiemeall'influenza, rappresentarono anche un avanza-mento tecnologico nella formulazione di vaccini.L’epatite B fu una bomba. Esplose in un mondoche sembrava sonnecchiante. Fu il primo vaccinofrutto dell’ingegneria genetica ed ebbe una diffu-sione immediata. L’Italia fu il primo paese a intro-durre la vaccinazione obbligatoria e universaledell'infanzia. L’Epatite B fu il primo vaccino“moderno”, frutto di tecnologia basata sullaricombinazione del DNA, frutto di importanti studiepidemiologici, modelli matematici, previsioni far-macoeconomiche. L’ideadella vaccinazione uni-versale non fu immedia-ta. Si pensava chedovesse essere data laprecedenza ai gruppi arischio. In realtà, le ideeerano ancora influenzatedalla disponibilità delvecchio vaccino plasma-derivato. Fu la disponibi-lità delle nuove tecnolo-gie a rendere possibile ilsalto. La possibilità di creare in laboratorio un vac-cino riproducibile a costi accettabili, in quantitàillimitate, clinicamente sicuro, altamente immu-nogeno, di efficacia valutabile. Niente era come ilvaccino dell’epatite B e questo portò a cambiare iparadigmi. L’epatite B poteva anche prevenireuna forma di cancro: il carcinoma epatocellulare,endemico in Asia, ed eliminato in pochi anni lad-dove si iniziò a vaccinare tutti i bambini. Il vacci-no poteva interrompere la catena di trasmissione,ridimensionare e forse fare scomparire l’impres-sionante serbatoio di portatori cronici: oltre 200milioni nel mondo. Tutto ciò si verificò a vistad’occhio. Basta consultare i dati della sorveglian-za epidemiologica delle epatiti virali condottodall’Istituto Superiore di Sanità in Italia.L’epatite B ripropose la potenza della vaccinazio-ne, quando questa poteva combinare lo sviluppodi laboratorio con la strategia sociale, la tecnolo-

gia e la politica. E ripropose anche l’idea del pano-rama mondiale della lotta contro le malattie infet-tive. L’idea che queste stessero per sparire fudrammaticamente smentita dalla pandemia delleinfezioni da HIV, ancora da spiegare biologica-

mente. Il tempo dei vac-cini non era finito, anzi siapriva una nuova era.Riprendendo la pubbli-cazione di questo gior-nale vogliamo riallaccia-re alcuni fili ideali.Innanzitutto, ricordan-done l’origine del nome:Giornale di vaccinazionefu un bollettino pubblica-to all’inizio dell’Ottocento

che riportava l’andamento della campagna di vac-cinazione nel Regno delle due Sicilie. Poi, ricolle-gandoci al primo numero di Vaccinazione 2000, ilcui editoriale fu scritto da Donato Greco, respon-sabile del laboratorio di epidemiologia dellemalattie infettive dell’ISS, fu dedicato alla presen-tazione di EPI impresa mondiale di cui abbiamoparlato. Oggi, l’editoriale viene firmato da unimportante immunologo italiano e parla di GAVI,impresa allargata ed erede dell’EPI. L’editoriale diun primo numero deve essere in grado di rappre-sentare una scelta culturale della pubblicazione. E questo editoriale, scritto da un immunologosperimentale che parla di strategie internazio-nali coniuga proprio quanto vorremmo che que-sto giornale sia. Una sintesi fra tecnologia estrategie politiche e sanitarie locali e mondiali diprevenzione di malattie trasmissibili. GAVImette attorno a uno stesso tavolo governi, entibenefattori, industria farmaceutica, paesi ricchie poveri proponendo una concertazione diobiettivi, interessi e strumenti di sviluppo. Oggi, la vaccinazione è chiaramente basata, ingran parte, su programmi mondiali come dimo-strano l’influenza e l’HIV, come si rischiava didover realizzare con la SARS. Le grandi malattienon sono scomparse: malaria e TBC sono le prin-cipali a livello mondiale e soprattutto quest’ulti-ma riprende a essere un problema nei paesiindustrializzati dove si pensava definitivamentedebellata. Bisognerà adeguare le tecnologie e gliinterventi alle caratteristiche di ogni singolo pato-geno e concertare le strategie di prevenzione alivello mondiale. Nell’ambito di queste, la vacci-nazione continuerà ad avere il ruolo essenzialeche ha avuto negli ultimi trecento anni.

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“L’Epatite B fu ilprimo vaccino “mo-derno”, frutto ditecnologia basatasulla ricombinazio-ne del DNA, fruttodi importanti studiepidemiologic i ,modelli matemati-ci, previsioni far-macoeconomiche.”

“Giornale di vacci-nazione fu un bol-lettino pubblicatoall’inizio dell’Ot-tocento che ripor-tava l’andamentodella campagna divaccinazione nelRegno delle dueSicilie.”

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Questioni di metodo

Valutazione dell’efficacia protettiva dei vacciniper anti-pneumococco

Il vaccino pneumococcico polisaccaridico pro-tegge nei confronti delle infezioni invasive pro-vocate da ceppi di Streptococcus pneumoniae(pneumococco) la cui specificità polisaccaridicadella capsula (sierotipo) è contenuta nel vacci-no stesso. L’efficacia del vaccino pneumocccico7-valente è stata clinicamente documentata instudi condotti in California, fra gli indiani Navajoe in Sud Africa. Da tali studi di efficacia è statoderivato un correlato immunitario di protezione.Ciò significa che è stata condivisa dagli espertiuna concentrazione minima di anticorpi che unvaccino antipneumococcico deve indurre peressere considerato protettivo. In questo caso,tuttavia, il correlato di protezione ha un valore“di popolazione” e non predice necessariamentela protezione del singolo soggetto vaccinato.L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) hastabilito che i nuovi vaccini pneumococcici possa-no essere autorizzati all’immissione in commercioin base alla dimostrazione di non-inferiorità immu-nologica del nuovo vaccino rispetto a quello esi-stente. In particolare, viene richiesto che la per-centuale di soggetti che superano il valore sogliadopo la vaccinazione conil nuovo vaccino non siainferiore di più del 10%di quella ottenuta con ilvaccino esistente.Il metodo oggi usato permisurare la risposta anti-corpale indotta dai vacci-ni pneumococcici coniu-gati è un metodo ELISA.L’OMS ha stabilito, sullabase dei risultati deglistudi precedentementecitati, un correlato di pro-tezione pari a 0,35 µg/mlper gli anticorpi diretticontro i sette sierotipicontenuti nel vaccino eptavalente. Tuttavia, essen-dosi affermata negli ultimi anni la validità del sag-gio di opsonofagocitosi in vitro (OPA), che permet-te di verificare la capacità degli anticorpi anticap-sulari di innescare la risposta immunitaria (fagoci-

tosi), l’OMS prevede che anche l’OPA sia inseritanelle valutazioni per l’autorizzazione del vaccinopneumocccico. In altre parole, si potrebbe direche l’ELISA è un test “quantitativo” mentre l’OPAè un test “qualitativo” per la valutazione deglianticorpi anti-pneumococcici.Restano, tuttavia, alcuni problemi da affrontare.Il primo è che la specificità del metodo ELISA finqui adottato non è assoluta, il secondo è che ilsaggio di opsonofagocitosi (OPA) è maggior-mente predittivo della protezione clinica rispet-to al livello anticorpale misurato con ELISA.

Specificità del saggioL’OMS ha indicato due laboratori di riferimento perla misurazione dei livelli anticorpali anti-pneumo-cocco (Londra e Alabama). Il saggio ELISA messoa punto da questi laboratori prevede già la inibizio-ne di anticorpi non specifici. Tuttavia, recentemen-te è stato stabilito che la specificità del saggio puòessere significativamente aumentata con la pre-incubazione dei sieri da testare con il polisaccaride22F. Tale polisaccaride, infatti, adsorbe anticorpinon funzionali diretti contro proteine e contro epi-topi non protettivi dei polisaccaridi capsulari dellopneumococco. Esso permette di aumentare la cor-relazione fra misurazione di livelli anticorpali(ELISA) e funzionalità degli anticorpi (OPA) misu-rata come attività opsonofagocitaria.Lo studio condotto da Henckaerts et al. (1) hadimostrato che l’aggiunta del polisaccaride 22F èimportante per aumentare la specificità del saggioELISA a livelli anticorpali bassi (<1 µg/ml), comequelli che si possono avere a distanza dalla vaccina-zione. Ciò ha particolare rilievo per valutare la per-sistenza a lungo termine dell’immunità protettiva. La misurazione dei livelli anticorpali contro ipolisaccaridi capsulari di pneumococco in pre-senza di inibizione con PS 22F diventa, quindi,metodo di riferimento.Con questa modificazione metodologica la sogliaanticorpale protettiva nei confronti di polisaccaridipneumococcici contenuti nei vaccini è pari a 0.2µg/ml, essendo migliorative le condizioni di saggioELISA 22F rispetto a quelle utilizzate per dall’OMSper stabilire la soglia di 0.35 µg/ml (fig. 1).

“L’OrganizzazioneMondiale della Sanità(OMS) ha stabilitoche i nuovi vaccinipneumococcici pos-sano essere auto-rizzati all’immissio-ne in commercio inbase alla dimostra-zione di non-infe-riorità immunologi-ca del nuovo vacci-no rispetto a quelloesistente.”

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Anticorpi funzionaliIl principale meccanismo protettivo degli anti-corpi anti-pneumococco è mediato dalla opso-nofagocitosi, ovvero dalla capacità degli anticor-pi di legarsi alla capsula batterica e innescare ilriconoscimento del batterio stesso da parte dicellule umane fagocitarie. Quindi, la presenza dianticorpi opsonizzanti che funzionalmente indu-cono tale meccanismo conferma il potenzialeprotettivo evocato dalla vaccinazione.Henckaerts et al (2) hanno sviluppato un meto-do OPA per predire l’efficacia protettiva dei vac-cini pneumococcici coniugati di prevenire malat-tie invasive. Il metodo è stato sviluppato utiliz-zando complemento di coniglio di 3-4 settima-ne, batteri (sierotipi 4, 9V, 14, 18C, 19F, 23F,6A, 6B e 19A) e una linea di cellule fagociticheda leucemia promielocitica umana HL-60.Il test ha dimostrato intrinseca validità in terminidi ripetibilità, linearità, robustezza e specificità.Dal punto di vista della validità predittiva è stato ese-guito un confronto fra la predizione in base ai livellianticorpali misurati con il metodo ELISA 22F e il titoloopsonofagocitario ≥ 8. Le misurazioni sono state ese-guite utilizzando sieri di bambini vaccinati con il vacci-no eptavalente coniugato. I risultati comparativi sullapredizione dei due metodi sono riportati nella tab. 1.I sieri sono stati ottenuti 4 settimane dopo la serie pri-maria di tre dosi ed è stata misurata la percentuale disieri con concentrazione anticorpale ≥ 0.20 µg/ml con

ELISA o ≥8 µg/ml con saggio OPA. Il numero di cam-pioni è dato nelle parentesi. I dati di efficacia predet-ta sono quelli attesi nei confronti di malattia pneumo-coccica invasiva con la schedula 2-4 e 6 mesi.La tabella dimostra come il metodo ELISA in alcu-ni casi sottostimi e in altri sovrastimi l'efficaciaprotettiva. In particolare viene sovrastimata l’effi-cacia protettiva nei confronti del sierotipo 19F. Laragione può essere riferita al valore ottenuto conl’OPA che dimostra come gli anticorpi misurati conELISA non siano tutti funzionali (opsonizzanti).

ConclusioniI saggi di misurazione degli anticorpi antipneumo-cocco sono utili per stabilire dei surrogati di prote-zione e confronti fra vaccini. Essi possono evitaredi ripetere lunghi studi di efficacia clinica basando-si su un parametro immunitario valutabile in labo-ratorio che misuri un correlato di protezione nellapopolazione di soggetti vaccinati. Tuttavia, il sag-gio ELISA tradizionale deve essere migliorato uti-lizzando un metodo più moderno (ELISA 22F) chene migliora la specificità e, soprattutto, deve esse-re (come richiesto dall’OMS) affiancato ai risultatidi funzionalità anticorpale ottenuti con il saggioOPA. I nuovi vaccini potranno essere meglio valu-tati in base a queste misurazioni.

Bibliografia1. Henckaerts I, Goldblatt D, Ashton L, Poolman J. Critical differencesbetween pneumococcal polysaccharide enzyme-linked immunosorbentassays with and without 22F inhibition at low antibody concentrationsin pediatric sera. Clinical Vaccine Immunol. 2006, 13: 356-360.2. Henckaerts I, Durant N, De Grave D, Schuerman L, Poolman J.Validation of a routine opsonophagocytosis assay to predict invasivepneumococcal disease efficacy of conjugate vaccine in children.Vaccine 2007; 25:2518-2527.

Livelli di anticorpi anti polisaccaride di pneumococcoconfrontando due saggi. Le curve sono state calcolatedagli anticorpi per i sierotipi 4, 6B, 14, 18C, 19F, 23Fcon inibizione 22F (laboratorio GSK) e senza (laboratorio

ICH). Concentrazioni superiori a 0.35µg/ml eranopresenti nel 78.9% delle osservazioni ottenute

con il metodo ELISA non-22F. Questa percentualecorrisponde a una soglia di 0.20 µg/ml sulla curva

ottenuta con inibizione 22F (ref.1)

Titoli anticorpali (µg/ml)

Oss

erva

zion

i (%

)

0.01 0.1 1 10

100

80

60

40

20

0

non-22F

22F

0.2 0.35

Figura 1

Soglia ELISA

Sierotipi vaccinali4 100 (n=148)6B 86 (n=148)9V 100 (n=148)14 100 (n=148)18C 99 (n=148)19F 99 (n=148)23F 93 (n=148) Sierotipi correlati a quelli vaccinali 6A 34 (n=53)19A 18 (n=55)

Studio CDC caso controllo di efficacia del vaccino

93 94100 94 97 87 98

79 26 (ns)

Soglia OPA

100 (n=136) 96 (n=124)100 (n=138)100 (n=138) 97 (n=135) 86 (n=131) 99 (n=138)

74 (n=62) 3 (n=61)

Efficacia di campo, anticorpi ELISA e attivitàopsonofagocitica contro i 7 sierotipi contenuti

nel vaccino coniugato in commercio e i sierotipi 6A e 19A correlati al vaccino.

Tabella 1

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Le vaccinazioni del viaggiatore

V. NicosiaPresidente SIMVIM - Società Italiana diMedicina dei Viaggi e delle Migrazioni

Ogni anno 18 milioni di Italiani si recanoall’estero, il 10% dei viaggiatori ha come metapaesi tropicali e subtropicali, dove condizioniigienico sanitarie, abitudini alimentari, clima estili di vita sono diversi da quelli Italiani. Su100.000 viaggiatori in un paese in via di svilup-po per mese di soggiorno 50.000 manifestanodisturbi nel corso del viaggio, 8.000 ricorrono almedico, 5.000 saranno costretti a letto, 1.100saranno limitati nelle attività, 300 saranno rico-verati nel corso del viaggio o a casa, 50 rimpa-triati per ragioni sanitarie ed 1 morirà.I problemi sanitari correlati ai viaggi sono molte-plici, tra questi bisogna ricordare gli effetti delclima, delle radiazioni solari (colpo di sole, dicalore, disidratazione, etc.) delle temperatureestreme (congelamento), la jet lag sindrome, lepatologie legate al mezzo di trasporto (aereo,nave, auto), le patologie d’altitudine, gli inciden-ti stradali e balneari, le malattie sessualmentetrasmesse e quelle a trasmissione oro-fecale.Se si considera l’esplosione dei viaggi “last-minute”, del consistente aumento dei viaggiavventurosi e che spesso i viaggiatori non ricer-cano un consiglio sanitario prima della parten-za, si può comprendere l'entità del problema.I mezzi di cui l’operatore sanitario dispone sonoessenzialmente il counselling, le vaccinazioni ela profilassi farmacologica.Tutto ciò si può effettuare presso i Centri diMedicina dei Viaggi (CMV) che sono attivati nelleAziende Sanitarie di ogni regione, sono di facileaccesso ed aperti a tutti. Sono gestiti da perso-nale specializzato e costantemente aggiornato, incontatto con presidi ospedalieri specialistici(dipartimenti di malattie infettive e tropicali) econ centri istituzionali stranieri. L’accesso è sem-plice ed immediato, con costi contenuti nel rangedel ticket sanitario. Questi Centri sono facilmen-te reperibili sul sito web www.simvim.it.Nei CMV sono fornite informazioni utili sui com-portamenti da adottare in relazione ai rischi perla salute, consigliate ed effettuate le vaccinazio-ni e consegnata la profilassi antimalarica piùidonea in relazione all’area geografica.

Volendo entrare più specificatamente nell'ambi-to delle patologie infettive di più frequenteriscontro nei viaggiatori, si possono elencare:Epatite A. È l’infezione, prevenibile tramitevaccinazione, più frequente nei viaggiatori.Nelle persone non immunizzate è 40 volte piùfrequente rispetto al tifo e 800 volte rispetto alcolera. Nei soggetti non immuni l’incidenzamedia, soggiornando un mese in area ad altorischio, è del 3‰ e raggiunge il 20‰ se le con-dizioni igieniche sono sfavorevoli.È la vaccinazione maggiormente raccomandataai viaggiatori da parte dell’OMS.Il vaccino consiste in una sola dose con richia-mo dopo 6-12 mesi e conferisce immunità peralmeno 20 anni.Epatite B. Ha un’incidenza di 20 milioni dinuovi casi/anno, circa il 40% della popolazionemondiale è venuta a contatto con il virus HBV edi questi 350 milioni sono HbsAg positivi e quin-di potenzialmente infettivi.La vaccinazione ha un ciclo primario di 0, 1 e 6mesi. Dopo un mese dalla fine del ciclo sidovrebbe effettuare un controllo dell'anti-HBs;se positivo il soggetto è immune per tutta lavita, se negativo si dovrà procedere alla sommi-nistrazione di una quarta dose con ulteriorecontrollo dopo un mese dell’anti-HBs (DM del20/11/00). In caso di esposizione di un sogget-to negativo si deve attuare la profilassi post-esposizione con immunoglobuline. In caso di una partenza in breve tempo si puòutilizzare il vaccino combinato Epatite A e B conla somministrazione a 0, 7, 21 giorni e una dosebooster dopo un anno.Colera. Il colera è una malattia sempre presen-te, soprattutto nei paesi in via di sviluppodell’Africa e in tutte le regioni del mondo. La tra-smissione avviene mediante cibo e bevandecontaminate ed è tipicamente oro-fecale. La maggior parte dei casi di colera sono causa-ti da: V. cholerae sierogruppo O1 (2 sierotipimaggiori - Inaba e Ogawa, e 2 biotipi - classicoo El Tor) e, dal 1993, sierogruppo O139.Nel 2006 il numero di casi di colera segnalati èaumentato in modo vertiginoso per raggiungerei dati della fine degli anni 90. Sono stati notifi-cati 236.896 casi da 52 paesi, con un aumentocomplessivo del 79%. A livello mondiale il

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numero dei decessi è pressoché triplicatorispetto al 2005.Come prevenzione è disponibile il vaccino oraleche è molto pratico ed è formato da una porzio-ne di tossina colerica dei ceppi Inaba, Ogawa edEl Tor. Consiste in due somministrazioni, adistanza di sette giorni l’una dell’altra.È efficace dopo 1 settimana dalla seconda som-ministrazione (85% a 6 mesi, 60% a 2 anni),pertanto va effettuato 15 giorni prima della par-tenza.Poiché il vaccino copre per circa il 60%, ricor-darsi che una volta vaccinati non si è immuni,pertanto è necessario seguire scrupolosamentenorme igieniche di base. Nei bambini con meno di 6 anni sono invecenecessarie 3 somministrazioni, sempre adistanza di sette giorni l’una dell’altra.I richiami vanno effettuati ogni 2 anni (per l’at-tività anticolerica). La vaccinazione contro il colera presenta bassicosti, elevata stabilità, elevata immunogenicitàe facilità di somministrazione.

La vaccinazione può essere presa in considera-zione per i viaggiatori ad elevato rischio direttiin aree ad elevato rischio epidemico in Africa,Asia e Sud America. Il vaccino colerico fornisce una protezioneanche per la diarrea del viaggiatore daETEC (Escherichia coli enterotossigena), cheè la causa più frequente di diarrea del viag-giatore nei Paesi in via di sviluppo. La tra-smissione è di tipo oro-fecale in seguitoall’assunzione di cibi crudi o poco cotti oacqua contaminata. Febbre tifoide. Ha un’incidenza di 16 milio-ni di casi/anno di cui circa il 3% va incontro amorte. Le Salmonelle paratyphi spesso sonotra gli agenti eziologici della diarrea del viag-giatore.I vaccini attualmente disponibili sono due: 1)vaccino orale vivo attenuato il cui principioattivo è la Salmonella typhi ceppo Ty21a che èaltamente immunogeno, non patogeno, vaspontaneamente incontro a lisi osmotica nell’in-testino e non viene disperso nell’ambiente. In

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Italia la posologia prevede 3 compresse a gior-ni alterni a stomaco vuoto (USA e Canada usano4 cpr). Questo vaccino consente di raggiungereun’immunità elevata a partire dalla decima gior-nata dopo l’ultima dose somministrata e si pro-trae per almeno 3 anni (5 con il protocollo con4 cpr). Questo vaccino conferisce immunità verso leSalmonelle paratyphi A e B, poiché hanno incomune con la Salmonella typhi l’antigeneO:12, questa ulteriore protezione può ridurrel’incidenza di diarrea del viaggiatore. 2) vaccino antitifico da polisaccaride cap-sulare Vi contiene il polisaccaride capsularepurificato Vi della Salmonella typhi (ceppo Ty2)che stimola la produzione di IgG. La risposta immunitaria compare dopo 2 setti-mane dalla somministrazione, è completa conuna singola dose e garantisce una protezionedel 72% nel primo anno e del 55% dopo treanni. Il vaccino può essere associato ad altrevaccinazioni, ad antibiotici e ad antimalarici e varipetuto ogni 3 anni.Conferisce immunità verso la Salmonella para-typhi C che è dotata di antigene capsulare Vi. Febbre gialla. La vaccinazione è obbligatoria inalcuni paesi dell’Africa Sub-Sahariana e delSud-America. È buona norma vaccinare un soggetto almeno

tre settimane prima della partenza. Il vaccinosomministrato in unica dose conferisce immuni-tà per 10 anni. Nel 10% dei soggetti vaccinati siosservano reazioni febbrili.Tetano. È una malattia presente in tutto ilmondo la cui vaccinazione va sempre consiglia-ta a tutti i viaggiatori. La vaccinazione è effica-ce solo se completa e consiste nella sommini-strazione di 3 dosi: 0, 6-8 settimane, 6-12mesi, con richiamo ogni 10 anni. In caso di trau-ma nel soggetto adulto vaccinato correttamen-te si procederà secondo il seguente schema: 1)1°-5° anno dopo l’ultima inoculazione: nessunrichiamo; 2) 6°-10° anno dopo l’ultima inocula-zione: 1 dose di richiamo; 3) > 10° anno:immunoglobuline e richiamo.È utile associare alla vaccinazione tetanica,quella per la difterite. Se il soggetto non haricevuto una dose di richiamo da più di 10anni, ma ha ricevuto almeno tre dosi di vacci-no come immunizzazione primaria, è sufficien-te una sola dose di vaccino per ripristinarelivelli protettivi.Tra i lattanti non immuni, i bambini e gli adole-scenti e che non sono stati vaccinati in modocompleto è utile prendere in considerazione ilrichiamo per la pertosse. Tale patologia èancora molto diffusa e si registrano almenoventi milioni di casi di pertosse l’anno nel

Chemioprofilassi per aree geografiche

Area geografica

Nord Africa Medio Oriente Afganistan, Iran, Oman, Yemen, Arabia Saudita (zone rurali) Africa sub-Sahariana Africa del Sud Capo Verde, Mauritius India (escluso Nord); Nepal (sotto i 1300 m); Pakistan (sotto i 2000 m); Sri Lanka; Bangladesh (esclusa la parte Est) Bangladesh (parte est) Sud Est Asiatico:Città Zone rurali Cambogia Occidentale Indonesia (escl. Bali) Filippine/Malesia Oceania America Latina Amazzonia America Centrale

Chemioprofilassi preferibile

Nessuna profilassi, evitare le punture di zanzara Clorochina Clorochina + Proguanil

Bassado,Lariam,Malarone Clorochina + Proguanil Nessuna profilassi, evitare le punture di zanzara Clorochina + Proguanil

Bassado, Lariam, Malarone Nessuna profilassi, evitare le punture di zanzara

Bassado, Lariam, Malarone Bassado, Malarone Clorochina + Proguanil Bassado, Lariam, Malarone Clorochina + Proguanil Bassado, Lariam, Malarone Clorochina

Chemioprofilassi alternative

Clorochina + Proguanil Meflochina

Clorochina + Proguanil Clorochina + Proguanil

Tabella 1

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mondo, il 90% nei paesi in via di sviluppo con200.000/300.000 decessi l’anno. Il richiamo perla pertosse non è da escludere anche per adultie anziani, anche mai vaccinati in precedenza, inconsiderazione del fatto che i casi sono inaumento in questa popolazione e che l'immuni-tà conferita sia dalla vaccinazione che dallamalattia naturale non protegge per tutta la vita.Inoltre gli adulti e gli anziani sono sempre piùspesso riconosciuti come fonte di contagio deineonati non ancora vaccinati, che rappresenta-no la popolazione a maggio rischio di compli-canze severe. Il vaccino combinato dTpa, offre una soluzionecomoda per effettuare tre richiami con un’unicainiezione. Poliomielite. Fino a che l’eradicazione dellamalattia non è stata certificata, il rischio di infe-zione esiste nelle persone che si recano neipaesi endemici. Vi sono quattro paesi ove la tra-smissione del ceppo wild non è stata mai inter-rotta: Afghanistan, India, Nigeria e Pakistan.Purtroppo da questi paesi il ceppo è circolato inaltri sette dichiarati precedentemente polio -free: Angola, Ciad, Repubblica Democratica delCongo, Etiopia, Ghana, Niger e Sudan. Tutti iviaggiatori verso queste zone debbono provve-dere a valutare il loro stato vaccinale. Negliadulti è consigliata una dose di richiamo con ilvaccino parenterale.Meningite meningococcica Endemica nel-l’area che si estende trasversalmente dalSenegal all’Etiopia, prevalentemente durante ilperiodo da Gennaio a Giugno. Sono stati segna-lati focolai anche in India e nelle regioniAmazzoniche. La vaccinazione è obbligatoria per entrare inArabia Saudita durante il periodo del pellegri-naggio alla Mecca. Il vaccino tetravalente ACWYsi somministra in un’unica dose sotto cute,diventa protettivo dopo 15 giorni e rimane atti-vo per 3-5 anni. Rabbia. La vaccinazione è consigliata per ilavoratori che si spingono in zone molto isolateper periodi prolungati. La vaccinazione primariapre-esposizione consiste nella somministrazionedi tre dosi secondo il seguente schema: 0-7-21o 28 giorni, con richiamo ogni 2-3 anni. In casodi morso di animale si somministrano 2 dosipost-esposizione ai giorni 0 e 3.Nel non vaccinato in caso di morso bisogneràsomministrare immunoglobuline specifiche più5 dosi di vaccino ai giorni 0, 3, 7, 14, 30.

Influenza. È una patologia ad elevata morbi-lità ed eccesso di mortalità nelle categorie arischio. Nei paesi ad economia avanzata è laterza causa di morte per patologia infettivapreceduta soltanto da Aids e Tbc. È una vacci-nazione da consigliare qualora l’interessato sirecasse in zone disagiate ove è già in attol’epidemia. Malaria. Secondo l’OMS ha un’incidenza di300-500 milioni di casi l’anno con 1.5-2.7 milio-ni di morti di cui 1 milione sono bambini al disotto dei 5 anni di età. L’incidenza maggiorespetta per il 90% all’Africa Tropicale.La profilassi antimalarica per chi viaggiaall’estero, in zone a rischio, si sta adattando aicambiamenti che si sono verificati nella sua epi-demiologia, nelle abitudini di viaggio e nellaresistenza ai farmaci da parte del parassita.È infatti ben documentato che la resistenza delPlasmodium falciparum alla clorochina già pre-sente in quasi tutte le regioni sub-sahariane staprogressivamente coinvolgendo l’intero conti-nente. Casi di resistenza al Plasmodium vivaxsono stati descritti in Oceania, mentre una resi-stenza alla meflochina è presente in parti dellaCambogia e della Thailandia.Tuttavia è ancora possibile garantire la sicurez-za di chi viaggia, purché vengano scrupolosa-mente seguiti i principi di prevenzione compor-tamentali evitando di uscire tra il tramonto el’alba quando le zanzare anofele di solito pungo-no, indossando abiti che coprono braccia egambe ed evitare i colori scuri che attraggono lezanzare, applicare repellenti usare zanzariere(vedi www.simvim.it) nonché l’adozione diun’adeguata chemioprofilassi, ricordando che lacollaborazione di chi viaggia è fondamentale perl’efficacia della stessa. Spesso infatti molti pro-blemi insorgono perchè il viaggiatore non siattiene a quelle norme elementari, ma essen-ziali, legate all’assunzione del medicinale.Bisogna ricordarsi di iniziare la terapia 1 setti-mana prima della partenza, di proseguire pertutta la durata del soggiorno e di continuare 4settimane dopo il ritorno in patria, a secondadel farmaco prescritto per la profilassi.I farmaci attualmente usati per la profilassi sono: Proguanil (Paludrine) da un’elevata protezio-ne ma in alcuni paesi vi è una notevole diffusio-ne di Plasmodium falciparum proguanil resisten-te. Non presenta effetti tossici ne controindica-zioni specifiche tranne, interferenza con anti-coagulanti assunti cronicamente.

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Clorochina (Clorochina Bayer). Rappresentaun efficace agente profilattico ormai in pochezone del mondo. Come il Paludrine, la clorochi-na presenta il vantaggio di essere sicura emaneggevole, così da poter essere sommini-strata senza problemi sia agli adulti che ai bam-bini.Meflochina (Lariam). È tra gli antimalarici diprima scelta per coloro che sono esposti alrischio di contrarre una malaria Clorochina-resi-stente. Vietato l’uso alle donne al primo trime-stre di gravidanza e che allattano; sconsigliatointraprendere una gravidanza prima di tre mesidalla sospensione del farmaco. La meflochinaconferisce la protezione maggiore nell’Africasub-sahariana, ma il suo uso prolungato (>1anno) è tutt’ora sconsigliato soprattutto per glieffetti collaterali, rappresentati prevalentemen-te da manifestazioni di tipo neuropsichiatrico,(ansia, depressione, disturbi del sonno, incubi,allucinazioni) che, nel 70% dei casi, insorgonodopo le prime tre somministrazioni.L’uso è sconsigliato a soggetti che presentano

episodi di convulsioni o epilessia ed ai loroparenti di primo grado, a chi soffre di ansia edepressione ed ai pazienti epatopatici.Doxiciclina (Bassado). Di prima scelta. È utileper la chemioprofilassi in quelle aree di inizialeresistenza alla meflochina nel sud-est-asiatico.È stata usata con notevole successo dalle forzearmate delle Nazioni Unite in Cambogia.È controindicata nei bambini, in gravidanza edurante l’allattamento. Tra gli effetti collatera-li si segnalano la fotosensibilizzazione, la diar-rea e l’esofagite. Per evitare quest’ultimoinconveniente, andrebbe sempre assunto aipasti e con parecchi liquidi. Il suo uso per unperiodo superiore ai tre mesi è comunquesconsigliato. Atovaquone - proguanil (Malarone). Si trat-ta molto probabilmente della migliore combina-zione di tollerabilità ed efficacia. È un farmaco diprima scelta. Il dosaggio è di una compressa. algiorno, iniziando il giorno prima della partenzafino ad una settimana dopo il rientro dalla zonaendemica.

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La trasudazione-essudazione deglianticorpi sierici a livello delle secrezionicervico vaginali nel meccanismo di azione del vaccino anti-HPV

G. Di VagnoDirettore UOC di Ostetricia e GinecologiaIRCCS Casa Sollievo della SofferenzaSan Giovanni Rotondo (FG)

Vi sono ormai una serie di evidenze che dimo-strano come l’efficacia dei vaccini profilatticianti HPV sia dipendente dalla stimolazione, daparte dell’organismo ospite, di una adeguatarisposta immune umorale che si esplica attra-verso una significativa presenza di anticorpineutralizzanti tipospecifici nei siti rilevanti dimalattia ovvero di contatto-ingresso della even-tuale carica virale infettiva (1). Con la vaccinazione vengono somministratedelle Virus Like Particles (VLP) per via i.m., al

contrario dell’infezione naturale, che avvieneprevalentemente per via transmucosale; si veri-fica di conseguenza un contatto facilitato con iltessuto linfatico responsabile della risposta anti-corpale, che di fatto mima la fase viremica nor-malmente assente nelle infezioni da HPV, il chepuò, a sua volta, essere responsabile dellaintensità di risposta anticorpale indotta dal vac-cino. Al momento attuale, la teoria più accreditataper spiegare l’efficacia vaccinale è quella del-l’azione protettiva esercitata dagli anticorpineutralizzanti sierici indotti dalle VLP (2,3).Tale convinzione dipende soprattutto dalladimostrata trasferibilità sierica della immuno-protezione mediante l’inoculo di IgG neutra-

lizzanti anti-L1 sia nel coniglio chenel cane, cui consegue un effettoprotettivo verso inoculi di alte cari-che virali di papilloma virus (4,5). Siritiene che le IgG, presenti neisecreti cervicovaginali (CVS), rap-presentino le immunoglobulineresponsabili della prevenzione delleinfezioni, attraverso l’innattivazionediretta delle particelle virali. Taleipotesi è suffragata dal fatto che leIgG rappresentano le principaliimmunoglobuline presenti in taliCVS, che sono prevalentemente ditipo neutralizzante e, che, soprattut-to possono facilmente trasudareattraverso l’epitelio cervicale, parti-colarmente a livello della giunzionesquamo-colonnare. Mediante questomeccanismo, si realizzerebbe unasorta di fenomeno di immunosorve-glianza attiva, direttamente nel sitonaturale di infezione grazie alle IgGneutralizzanti sieriche (6) che, tra-sudando a livello cervicovaginaleimpedirebbero alle particelle virali diFigura 1

Albero filogenetico del papillomavirus

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HPV di interagire con gli stratigerminativi profondi dell’epiteliocervicale con cui entrano in con-tatto attraverso rapporti sessua-li. Secondo altri modelli propo-sti, oltre alla trasudazioneentrerebbero in gioco meccani-smi che spiegherebbero il ruoloattivo svolto dalle IgG presentinei CVS. Il primo meccanismoipotizzato è quello del trasportoattivo, esercitato attraverso irecettori di membrana Fc (7).Un secondo meccanismo preve-derebbe la produzione locale diIgG (8). Infine, secondo la terzaed ultima ipotesi, esisterebbe unmeccanismo di essudazionecon lento passaggio degli anti-

corpi dals i e r oattraver-so le pareti dei vasi,danneggiati da micro-traumatismi (9).U n a l t o livello dianticorpi specifici pre-senti a livello delle

CVS al momento della esposizione all’HPV rap-presenta la migliore garanzia di protezionedall’infezione. Di conseguenza, al fine di assi-curare una protezione efficace e protratta neltempo contro i ceppi oncogeni di HPV, ènecessario che il vaccino, sia in grado di


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Meccanismo di trasudazione/essudazione degli anticorpi dal siero alle Secrezioni Cervico Vaginali (CVS)

Cervicalmucus

Cervicalepithelium

Basementmembrane

Submucosa

TransudatedABS in mucus*

Exudated Abs atsites of trauma

Figura 2

Correlazione tra i livelli di anticorpi presenti nel siero e nelle CVS, in donne 15-55enni [adattato da Schwarz et al (13)]

Anti-HPV 18Anti-HPV 16

Live

lli a

ntic

orpa

li in

CVS*

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

-0.5

-1.0-0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Livelli anticorpali in siero

Live

lli a

ntic

orpa

li in

CVS*

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0-0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Livelli anticorpali in siero

* Log titolo di CVS/IgG totali Log titolo sierico/IgG totali

15-25 anni R=0.903126-45 anni R=0.728046-55 anni R=0.8753

15-25 anni R=0.911426-45 anni R=0.823546-55 anni R=0.9328

Figura 3

“Un alto livello dianticorpi specificipresenti a livello delleCVS al momento dellaesposizione all’HPVrappresenta la miglio-re garanzia di prote-zione dall’infezione.”

Contr ibut i


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indurre una risposta anticorpale sostenuta eprolungata a livello sistemico a cui si associun altrettanto alto titolo anticorpale nel sito diinfezione primaria. Il vaccino bivalente controi genotipi HPV 16-18, coniugati con l’adiu-vante AS04, ha dimostrato indurre un altonumero e una alta persistenza di cellule Bdella memoria (10) oltre che anticorpi neu-tralizzanti persistentemente elevati sia perHPV 16 che per HPV 18, nel siero ed a livel-lo delle CVS per un periodo pari a 6.4 anni(11,12).Infine esiste, per lo stesso vaccino bivalente,una recente dimostrazione sperimentale dellaprecisa correlazione tra i titoli anticorpali sie-rici e quelli osservati nelleCVS, in donne di età com-presa tra i 15 e 55 anni(13, fig. 2 e fig. 3). In talelavoro è stato possibiledimostrare una alta corre-lazione tra i livelli anticor-pali presenti nei CVS equelli sierici, in tutte lefasce di età, comprese ledonne in menopausa, con-ferendo una immunità sitospecifica della cervice esuggerendo, quindi, unapossibile centralità delfenomeno della trasudazio-ne locale degli anticorpi neldeterminare l’efficacia delvaccino anti HPV. In questomeccanismo di azione risul-terebbe fondamentale ilruolo svolto dall’agenteadiuvante, che nel caso delvaccino HPV 16/18 AS04 hadimostrato una lunga persi-stenza degli anticorpi pro-tettivi a livello cervico-vaginale sino a più di due anni dalla primadose di vaccino.

Bibliografia1. Robbins JB, Schneerson R, Szu SC. Perspective: hypothe-sis: serum IgG antibody is sufficient to confer protectionagainst infectious disease by inactivating the inoculums. JInfect Dis 1995;171:1387-98.2. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB,Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained effica-cy up to 4,5 years of a bivalent L1 virus-like-particle vac-cine against human papillomavirus types 16 and 18: fol-

low-up from a randomized control trial. Lancet2006;367:1247-55.3. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR,Wiley DJ, et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccineto prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomizedcontrol trial. Obstet Gynecol 2006; 107:18-27.4. Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL, Nonnenmacher B,Trin-Dinh-Desmarquet C, Orth G, et al. Immunization withviruslike particles from cottontail rabbit papillomavirus(CRPV) can protect against experimental CRPV infection. JVirol 1995;69:3959-63.5. Ghim S, Newsome J, Bell J, Sundberg JP, Schlegel R,Jenson AB. Spontaneously regressing oral papillomas indu-ce systemic antibodies that neutralize canine oral papilloma-virus. Exp Mol Pathol 2000;68:147-51.6. Nardelli-Haefliger D, Wirthner D, Shiller JT, Lowy DR,Hildesheim A, Ponci F, et al. Specific antibody levels at thecervix during the menstrual cycle of women vaccinated with

human papillomavirus 16 virus-likeparticles. J Natl Cancer Instit2003;95:1128-37.7. Balmelli C, Roden R, Potts A,Schiller J, De Grandi P, Nardelli-Haefliger D. Nasal immunizationof mice with human papillomavi-rus type 16 viruslike particles eli-cit neutralizing antibodies inmucosal secretions. J Virol 1998;72:8220-9.8. Crowley-Nowick PA, Bell MC,Brockwell R, Edwards RP, ChenS,Partridge EE, et al. Rectal immu-nization for induction of specificantibody in the genital tract ofwomen. J Clin Immunol 1997;17:370-9.9. Roberts JN, Buck CB, ThompsonCD, Kines R, Bernardo M, ChoykePL, et al. Genital transmission ofHPV in a mouse model is potentia-ted by nonoxynol-9 and inhibitedby carrageenan. Nat Med 2007;13:857-61.10. Giannini SL, Hanon E, Moris P,Van Mechelen M, Morel S, Dessy F,et al. Enhanced humoral andmemory B cellular immunity usingHPV 16/18 L1 VLP vaccine formula-ted with the MPL/alluminium saltcombination (AS04) compared to

alluminium salt only. Vaccine 2006;24:5937-49.11. Wheeler CM Teixeira J, Romanowski B, De Carvalho N,Dubin G, Shuind A. High and suusteined HPV-16 and 18antibody levels trough 6.4 years in women vaccinated withCervarixTM (GSK HPV-16/18 AS04 vaccine). EuropeanSociety for pediatric Infectious Disease, Graz, Austria, Nay14-16;2008.12. ABSTRACTS/ Harper D, Gynecologic Oncology2008;109:158-9.13. Schwarz TF , Spaczynski M, Schneider A, Wysocki J etal. Immunogenicity and tolerability of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted prophylactic cervical cancer vaccine in womenaged 15-55 years. Vaccine 2009;27:581-7.

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HPV: infezione naturale e principalimeccanismi immunologici coinvolti in risposta all’infezione e all’immunizzazione con vaccino bivalente VLPs-L1 HPV16-18 adiuvato con sistema AS04

P. Durando, F. CompagninoDipartimento di Scienze della SaluteSezione Igiene e Medicina PreventivaDottorato di Ricerca in Prevenzione VaccinaleU.O. Igiene - Ambulatori vaccinali di sperimentazione clinicaA.O.U. San Martino di Genova Università degli Studi di Genova

I Papillomavirus UmaniI Papillomavirus Umani (HPV) sono costituiti daun capside esterno, costituito da 72 capsomeria pentagono, contenente il materiale geneticovirale, DNA circolare a doppia elica di circa8.000 paia di basi. Il genoma dell’HPV è costi-tuito da 8 geni, che codificano per proteine indi-cate con le lettere E (early) e L (late), in riferi-mento alla loro espressione, che avviene nellafase precoce o tardiva della differenziazione cel-lulare dell’epitelio infettato: E1, E2, E5, E6 edE7 sono espresse precocemente, E4 in ogni fasementre L1 e L2 nelle fasi terminali del differen-ziamento (Fig. 1). L1 e L2 costituiscono l’involu-cro esterno del virus e hanno un elevato potereimmunogeno, mentre le altre 6 proteine preco-ci (E1, E2, E4, E5, E6 ed E7), non strutturali,risultano implicate nella replicazione del DNAvirale e nell'assemblaggio delle particelle viralidi nuova generazione all’interno delle celluleinfettate. Inoltre, E6 ed E7 sono le principalioncoproteine, la cui espressione incontrollatainteragisce con proteine regolatorie del ciclocellulare (p53 e pRB) inibendone la funzione edeterminando elevata instabilità genomica dellecellule infettate, con conseguente iperprolifera-zione e immortalizzazione delle stesse (1).Filogeneticamente, questi virus sono classificatisulla base del livello di omologia del gene L1 (2,3)vengono così distinti oltre 120 tipi di HPV,

alcuni dei quali definiti ad “alto rischio” (tipi 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 66, 73, 82)e altri a “basso rischio” (tipi 6, 11, 40, 42, 43, 44,54, 61, 70, 72, 81), in base al loro potenzialeoncogeno, ossia in relazione alla frequenzadescritta di loro riscontro nelle lesioni malignedella cervice uterina (4). In particolare, i genotipipiù frequentemente rilevati nel cancro della cervi-ce uterina risultano essere i HPV 16, 18, 45 e 31,con HPV 16 e 18 in causa in oltre il 70% delle neo-plasie e i HPV 16, 18, 45 e 31, responsabili di oltreil 90% dei casi di adenocarcinoma cervicale (5).

Storia naturale dell’infezioneGli HPV sono virus ubiquitari, trasmissibili preva-lentemente per contatto diretto cute-cute omucosa-mucosa, con elevata specificità di speciee tropismo tissutale per le superfici epiteliali dellacute e delle mucose: per via sessuale, il rischiod’infezione per singolo atto non è facilmentequantificabile, ma sicuramente elevato e non tipo-specifico (6). Si stima che circa l’80% delle donnesessualmente attive contragga l’infezione nelcorso della propria vita, possibilmente da più tipi(co-infezione) in circa il 20-30% dei casi (6,7).La co-evoluzione virus-ospite, avvenuta nelcorso di milioni di anni, ha determinato un pro-gressiva sincronizzazione del ciclo vitale di ognitipo di HPV al normale programma di differen-ziamento cellulare dello specifico tessuto epite-liale target dell’infezione (epitelio cutaneo geni-tale e non, mucosale anogenitale e orofaringeo)(2,7). Nell’ambito della mucosa cervicale, aseguito dell’infezione, il virus raggiunge subitolo strato basale dell’epitelio, dove infetta le cel-lule staminali in procinto di differenziarsi in che-ratinociti, esprimendo elevati livelli di proteine egradi di assemblaggio virale solo negli strati epi-teliali più superficiali, a livello dello strato spino-

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so e granuloso (8) (fig. 1). Il tempo che inter-corre tra l’infezione e il rilascio del virus nellume della cervice è di circa 3 settimane, inter-vallo che corrisponde al periodo richiesto dalcheratinocita per completare il suo ciclo diffe-renziativo in corneocita e giungere alla desqua-mazione, per via “naturale” (9).

Meccanismi immunologici coinvolti inrisposta all’infezione e alla vaccinazioneNella maggior parte dei casi d’infezione (circa il90%), questa viene eradicata e, non si innescaquindi la condizione dell’infezione persistente,necessaria e necessitante per la progressionemaligna della patologia (10). Un ruolo cruciale inquest’ambito, anche se non ancora compreso intutti i suoi specifici e complessi meccanismi, èsvolto dalla risposta immunitaria (fig. 2). Questaprevede l’attivazione della componente sia inna-ta sia adattativa, che coinvolge prevalentementela componenete cellulo-mediata (9,11). Nellospecifico, la risposta cellulo-mediata (cellule Teffettrici) è diretta contro le early proteins E2 edE6, come dimostrato sia dalla presenza nei tes-suti coinvolti di cellule T helper, linfociti T citotos-sici specifici e macrofagi, sia di una produzionelocale di citochine e chemochine proinfiammato-

rie (9). Questa riposta può essere accompagnatadal coinvolgimento del braccio umorale, dimo-strato dalla comparsa, a circa 8 mesi dall’infezio-ne, di anticorpi sierici specifici diretti verso la lateprotein L1, solitamente a basso titolo, e dallapresenza, a livello della mucosa cervicale, sia di

IgG specifiche sia di IgAsecretorie (12). Questianticorpi sono generatinella maggior parte deicasi d’infezione, ma nonnecessariamente in tuttigli individui infettati daHPV, risultando in alcunisoggetti, anche conside-rando il picco massimodi concentrazione emati-ca/cervicale, a titolo nonsufficiente per garantireuna protezione a lungo

termine nei confronti di successive esposizioniallo stesso tipo di virus.Questa subottimale stimolazione della rispostaimmunitaria all’infezione può essere spiegata damolteplici meccanismi specifici di escape delvirus dal sistema immunitario, messi in attodurante l’infezione naturale: come già accenna-

EpitelioNormale

EpitelioInfetto

Membrana basale

Cellule basali(Staminali)

Celluleparabasali

Stratosquamoso

Strato squamosomaturo

Superficie cervicale

Desquamazione celluleepiteliali contenenti virus

Assemblaggio virus(L1, L2 e L4)

Replica DNA virale(E6 e E7)

DNA virale episomalenel nucleo cellulare

(E1, E2, E6 e E7)

Infezione cellule basali(E1 e E2)

Ciclo infettivo di HPV e shedding virale per morte “naturale” dei cheratinociti infettati (replicazione virale esclusiva a livello intraepiteliale, no viremia, no citolisi virus-indotta, no infiammazione: nessun “segnale di pericolo”

per il sistema immune). [adattato da Frazer IH (21)]

Figura 1

“Nella maggior partedei casi d’infezione(circa il 90%), que-sta viene eradicatae, non si innescaquindi la condizio-ne dell’infezionepersistente, neces-saria e necessitan-te per la progres-sione maligna dellapatologia”

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to, infatti, (i) l'infezione e la replicazione viraleavvengono esclusivamente a livello intra-epite-liale, senza che occorra viremia, (ii) non èdescritta citolisi delle cellule infettate virus-indotta e, conseguentemente, (iii) non vieneattivata la risposta infiammatoria (1,9,10). Inquesto modo, il mancato accesso del virus alivello del torrente ematico e linfatico determinadi fatto l’impossibilità di un ottimale riconosci-mento specifico del virus da parte delle celluledel sistema immune innato, con conseguentemancato up-take dello stimolo antigenico alivello dei linfonodi locali, dove notoriamente èattivata e orientata in modo selettivo la rispostaimmunitaria (1,9).Sebbene la risposta immunitaria in risposta adun’infezione possa essere differentemente atti-vata e modulata in relazione al tipo di patogenocoinvolto, per la maggior parte delle malattiecausate da virus un’elevata risposta in terminidi anticorpi specifici costituisce indubbiamenteuna pietra miliare ai fini del conferimento dellaprotezione in caso di successive esposizioni: viè unanime accordo a livello di letteratura inter-nazionale nel ritenere che l’immunità umorale,attraverso la produzione di anticorpi neutraliz-zanti specifici diretti verso la proteina L1, sia ingrado di prevenire l’ancoraggio e quindi la pene-trazione cellulare del virus a livello delle muco-

se genitali, con elettivo scopo profilattico(9,10,13,14). Proprio secondo questo razionalesono stati sviluppati i due vaccini profilattici peril cancro della cervice uterina, attualmentedisponibili in commercio, entrambi a subunità eprivi di materiale genetico virale, sviluppati uti-lizzando sofisticate tecnicologie di ricombinazio-ne molecolare: uno bivalente (Cervarix®, GSK,ricombinante, adiuvato, adsorbito, contenenteVirus Like Particles-L1 di HPV 16 e 18) e l’altroquadrivalente (Gardasil®, Sanofi-Pasteur MSD,ricombinante, adsorbito, contenente Virus LikeParticles-L1 di HPV 6, 11, 16,18), che hannodimostrato, negli studi clinici fino ad oggi con-dotti, un ottimale profilo di sicurezza, immuno-genicità ed efficacia.Grazie all’innovativo sistema adiuvante, deno-minato AS04, costituito da monofosforil lipide A(MPL), un lipopolisaccaride detossificato dellaSalmonella minnesota, adsorbito su idrossido dialluminio Al(OH)3 (15), il vaccino bivalente si èdimostrato in grado di ottimizzare l’attivazionedella risposta innata e adattativa in risposta allostimolo antigenico vaccinale, attraverso unospecifico meccanismo che è stato ben descrittoin letteratura (1,10,16).Di seguito sono riportati schematicamente, inmassima sintesi, i principali risultati pubblicatisull’immunogenicità di questo vaccino:

Ruolo della risposta immune nel determinismo della storia naturale dell’infezione/malattia da HPV[adattato da Einstein MH. (22)]

Cellule cervicali infettateda HPV oncogeno

Attivazionecellule B e T

Assenza rispostaimmune

Risposta immunenon adeguata

Risposta immuneadeguata

Clearance HPV

Infezionelatente o subclinica

Infezionepersistente

CIN alto grado

Cancro cervicale

Figura 2

Contr ibut i


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- In donne di età 15-55 anni, anche in post-menopausa (da almeno 1 anno), si sono evi-denziati elevati livelli anticorpali per HPV 16 e18, sia nel siero sia a livello delle secrezioni cer-vicovaginali, con un’elevata correlazione deititoli misurati nelle diverse sedi, per un periododi tempo pari ad almeno 24 mesi dalla primadose (17). Ciò risulta di fondamentale impor-tanza non solo ai fini della profilassi individualedell’infezione ma anche in relazione alla circola-zione del virus in comunità e quindi alla suapossibilità di trasmissione (4,18):- In giovani donne sane, immunizzate con cicloa 0-1-6 mesi, il vaccino adiuvato con il sistemaAS04 ha mostrato una significativa (p<0.05)più elevata e duratura risposta immune (fino a4 anni dalla prima dose), rispetto alla formula-zione adiuvata con solo Al(OH)3, in termini dianticorpi sierici neutralizzanti specifici per gliepitopi conformazionali V5 di HPV 16 e J4 diHPV 18 (18).- In donne d’età 15-25 anni, in un trial clinicocondotto con il vaccino bivalente vs placebo, ititoli geometrici medi di anticorpi IgG anti-HPV16 e 18 nei soggetti immunizzati si sono dimo-strati sempre a livelli ben superiori (circa di 11volte) di quelli raggiunti a seguito dell'infezionenaturale (19), in tutte le analisi di follow-upeffettuate (fino a 5.5 e a 6.4 anni) (20).- In giovani donne, il vaccino bivalente si èdimostrato in grado di elicitare una migliorestimolazione della frequenza di cellule Bmemoria per HPV 16 (> 3.6 volte con p<0.05)e HPV 18 (> 2.2 volte con p=n.s.) rispetto allamedesima formulazione adiuvata con semplicisali di alluminio (18). Ci sono buone ragioniper ritenere che questo pool di cellule Bmemoria possa costituire la base immunologi-ca per la generazione di plasmacellule long-lived, in grado di garantire elevati titoli anti-corpali sia per HPV 16 sia per HPV 18, stabilinel tempo, come anche confermato dai risul-tati d’immunogenicità degli studi clinici soprariportati.

Bibliografia1. Stanley M, Gissmann L, Nardelli-Haefliger D. Immunobiologyof human papillomavirus infection and vaccination - implicationsfor second generation vaccines. Vaccine 2008; 26 (Suppl 10):K62-7.2. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur HausenH. Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324: 17-27.3. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L.Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006;24 (Suppl 3): S1-10.4. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. Epidemiologic classi-

fication of human papillomavirus types associated with cervicalcancer. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.5. Bosch FX, Burchell AN, Schiffman M, et al. Epidemiology andnatural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine 2008; 26(Suppl 10): K1-16.6. Burchell AN, Winer RL, de Sanjosé S, Franco EL. Chapter 6:Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infec-tion. Vaccine 2006; 24 (Suppl 3): S52-61.7. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, WacholderS. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007;370: 890-907.8. Stanley MA. Replication of human papillomaviruses in cell cul-ture. Antiviral Res 1994; 24: 1-15.9. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus.Vaccine 2006; 24 (Suppl 1): S16-22.10. Schwarz TF, Leo O. Immune response to human papilloma-virus after prophylactic vaccination with AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine: improving upon nature. Gynecol Oncol 2008;110 (3 Suppl 1): S1-10.11. Passmore JA, Milner M, Denny L, et al. Comparison of cer-vical and blood T-cell responses to human papillomavirus-16 inwomen with human papillomavirusassociated cervical intraepi-thelial neoplasia. Immunology 2006 Dec; 119: 507-14.12. Passmore JA, Marais DJ, Sampson C,et al. Cervicovaginal,oral, and serum IgG and IgA responses to human papillomavi-rus type 16 in women with cervical intraepithelial neoplasia. JMed Virol 2007 ; 79: 1375-80.13. WHO. Human papillomavirus and HPV vaccines: technicalinformation for policymakers and health professionals. 2007.http://www.who.int/reproductivehealth/publications/hpvvacci-nes_techinfo.14. Ferguson M, Wilkinson DE, Zhou T. WHO meeting on thestandardization of HPV assays and the role of the WHO HPVLaboratory Network in supporting vaccine introduction held on24-25 January 2008,Geneva, Switzerland. Vaccine 2009; 27:337-47.15. Garcon N, Van Mechelen M, Wettendorff M. Developmentand evaluation of AS04, a novel and improved immunologicaladjuvant system containing MPL and aliminium salt. In: SchijnsV, O'Hagan D, eds. Immunopotentiators in modern vaccines.London; Elsevier Academic Press, 2006: 161-7716. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines:underlying mechanisms. Vaccine 2006; 24(Suppl 3): S106-13.17. Poncelet S et al. 24th International PapillomavirusConference 2007;Abstract PS19-25.18. Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Enhanced humoraland memory B cellular immunità using HPV16/128 L1 VLPvaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination(AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 2006; 24:5937-49.19. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a pro-phylactic adjuvanted bivalent L1 virsu-like-particle vaccineagaisnt infection with human papillomavirus types 16 and18 in young women: an interim analysis of a phase III dou-ble-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369:2161-70.20. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained effica-cy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccineagainst human papillomavirus types 16 and 18: follow-up froma randomised control trial. Lancet 2006;367: 1247-55.21. Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papilloma-virus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:46-54.22. Einstein MH. Acquired immune response to oncogenichuman papillomavirus associated with prophylactic cervical can-cer vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2008;57:443-51.

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Il consenso informato e le vaccinazioni

D. PalmieriAvvocato - Studio Moshi Milano

Il consenso alle cure ha assunto un’importan-za sempre maggiore nell’ambito della materiasanitaria e della responsabilità del medico inparticolare.A meno che siano obbligatori per legge o chericorrano gli estremi dello stato di necessità, itrattamenti sanitari sono di norma volontari ela validità del consenso è condizionata allainformazione effettiva e corretta da parte delprofessionista.La fonte del consensoinformato è la normacostituzionale (art. 32)che sancisce che nes-suno può essere obbli-gato a un determinatotrattamento sanitariose non per disposi-zione di legge. Talenorma insieme all’art.13, che statuisce chela libertà personale èinviolabile, fa sì che il consenso alle cure daparte del paziente costituisca condicio sinequa non per l'esercizio lecito e legittimo del-l'attività sanitaria.Il consenso è considerato valido solo quandoottenuto da persona capace di intendere e divolere, maggiorenne ed adeguatamenteinformata sulle caratteristiche della cura edei rischi insiti in essa. Affinché il consensosia effettivamente consapevole è pertantonecessario che il medico, o più in generale ilsanitario, informi il paziente attraverso spie-gazioni a lui comprensibili e adeguando ilproprio linguaggio al livello culturale delpaziente o di chi debba esprimere per lui ilconsenso.Nella maggior parte dei casi, quando si trattadi vaccinazioni, si ha a che fare con minoren-ni. Nel nostro ordinamento è solo con il raggiun-gimento dei 18 anni di età che si acquista lacapacità di agire, ossia di compiere tutti gliatti per cui non sia stabilita un’età diversa.Secondo la legge, pertanto, il minore è inido-

neo a esprimere il consenso al trattamentosanitario. Normalmente, entrambi i genitori hannol’esercizio della potestà sul minore e sarannoloro ad esprimere il proprio consenso o dis-senso relativamente al trattamento. La firmada apporre per acconsentire al trattamentosanitario viene richiesta ad uno solo degliesercenti la potestà poiché si presume l'as-senso dell’altro genitore.Nel caso delle vaccinazioni è ovvio che sidovrà distinguere fra quelle definite dallalegge obbligatorie e facoltative. Per le primenon potrà parlarsi di scelta, rientrando fra itrattamenti obbligatori al fine della tutela delsingolo e della collettività; mentre, per leseconde, raccomandate o facoltative, è neces-sario il consenso dell’avente diritto. Per questesono valide tutte le indicazioni che seguono,perché, essendo in campo di trattamenti sani-tari non coercibili, il medico non potrà intra-prendere alcun tipo di attività senza l’acquisi-zione del consenso esplicito ed informato delpaziente.

Informare e documentareGli aspetti che devono essere oggetto del con-senso informato vengono individuati dallastessa Corte di Cassazione, III Sezione civile,che nella sentenza n.14638/2004 fa una sortadi decalogo per l’operatore:“il professionista ha il dovere di informare ilpaziente sulla natura dell’intervento, sullaportata ed estensione dei suoi risultati e sullepossibilità e probabilità dei risultati consegui-bili”;“l’obbligo di informazione si estende ai rischiprevedibili ma non anche agli esiti anomali allimite del fortuito”;“non si può consentire tuttavia, in forza di unmero calcolo statistico, che il paziente nonvenga edotto su tutti i rischi che incidano gra-vemente sulle sue condizioni fisiche o addirit-tura sul bene supremo della vita”;“l’obbligo di informazione si estende ai rischispecifici rispetto a scelte alternative in modoche il paziente possa scegliere , con l’ausiliotecnico scientifico del sanitario, possa deter-minarsi verso l’una o l’altra delle scelte pos-

Vacc inaz ione, d i r i t to e g iur isprudenza

“Il consenso è con-siderato valido soloquando ottenuto dapersona capace diintendere e di vole-re, maggiorenne edadeguatamenteinformata sulle ca-ratteristiche dellacura e dei rischiinsiti in essa.”


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sibili, attraverso una cosciente valutazionedei rischi relativi e dei corrispondenti van-taggi”;“la responsabilità ed i doveri del medico nonriguardano solo l’attività propria e dell’even-tuale équipe, che a lui risponda, ma si esten-dono anche allo stato di efficienza ed al livel-lo di dotazioni della struttura sanitaria in cuipresta la propria attività, … in modo che ilpaziente possa non soltanto decidere se sotto-porsi o meno all’intervento, ma anche se farloin quella struttura ovvero chiedere di trasferir-si in un’altra”;“Allorché tali fasi (di interventi complessindr) assumano una propria autonomiagestionale e diano luogo esse stesse, a scel-te operative diversificate, ognuna delle qualipresenti rischi diversi, l’obbligo di informa-zione si estende anche alle singole fasi e airispettivi rischi”. L’informazione dovrà riguardare le finalitàpositive delle vaccinazioni sul piano indivi-duale e collettivo, gli eventuali rischi edeffetti collaterali, sia temporanei che perma-nenti, le controindicazioni, le raccomandazio-ni generali in merito al periodo successivoalla vaccinazione. Tutto ciò dovrà essereaccompagnato da un'attività di anamnesi alfine della valutazione dell'idoneità alla vacci-nazione. Le modalità con le quali va effettuata l’infor-mazione non sono preordinate e rigide, mapossono essere diverse anche in relazione alleindicazioni della singola ASL o di previsioniregionali. Se sono previsti opuscoli informativi, l’infor-mazione potrà anche passare attraverso la lorodistribuzione, senza dimenticare però che que-sto non può sostituire il colloquio con cui ilmedico verifica l’effettiva presa visione e com-prensione dell’opuscolo e si renda disponibile achiarire gli eventuali dubbi esposti dal pazien-te, o, come più facilmente in questo campo,dagli esercenti la potestà sullo stesso.La documentazione sanitaria dovrà sempreportare traccia della comunicazione avutacon il paziente in merito alla scelta effettua-ta. Infatti, pur non essendo richiesto obbligato-riamente dalla legge, è sempre consigliato,avere un modulo in cui il paziente, o il suolegale rappresentante, confermi in modoesplicito per iscritto di aver ricevuto le infor-

mazioni relative al trattamento e di accon-sentire allo stesso. Oramai, questo principio è adottato dallaquasi totalità delle strutture che, anche nel-l’ottica della gestione del rischio, hanno ini-ziato a predisporre moduli per la raccolta delconsenso informato, condivisi dai medici e dailegali competenti, da sottoporre ai pazientiprima che venga effettuato il trattamentosanitario.

Informare anche per le vaccinazioniobbligatorieNel caso delle vaccinazioni obbligatorie, purrientrando fra i trattamenti sanitari che possonoessere assunti anche contro la volontà dellapersona in vista della tutela della sua salute edei preminenti interessi della collettività, si devericordare che il legislatore al 5° comma dell'art.33 della L. 833/78 in tema di trattamenti sani-tari obbligatori afferma che “Gli accertamenti edi trattamenti sanitari obbligatori ... devono esse-re accompagnati da iniziative rivolte ad assicu-rare il consenso e la partecipazione da parte dichi vi è obbligato”.Questo non toglie nulla all’obbligatorietàdella vaccinazione, ma implica un dovere diinformazione pari quello previsto per altritrattamenti non obbligatori, proprio nell’otticadi consentire un’adesione all’obbligo, per

quanto possibile volon-taria e consapevole.È sotto quest’ultimoaspetto infatti che sideve cogliere tutta laportata dello strumen-to del consenso infor-mato. Il genitore devepoter conoscere e capi-re quello che vienefatto a suo figlio e que-

sta deve essere una sua scelta, condivisa conil medico vaccinatore.Il sapere comunicare deve fare parte delbagaglio culturale del medico. Molte mammearrivano titubanti e spaventate di fronte aquanto la legge obbliga a fare al propriofiglio, ma molte di esse, una volta spiegato ilvalore della vaccinazione, il rapporto rischiobeneficio, il rischio della malattia, le sostan-ze contenute nel vaccino, condivideranno conil medico la pratica vaccinale sul propriofiglio.

“Questo non toglienulla all’obbligato-rietà della vacci-nazione, ma impli-ca un dovere diinformazione pariquello previsto peraltri trattamentinon obbligatori”

Vacc inaz ione, d i r i t to e g iur isprudenza

Approvato dall’EMEA il vaccino antipneumococcico polisaccaridicoconiugato di GSKIl 22 gennaio 2009, il Committee for MedicinalProducts for Human Use (CHMP) ha dato opinionefavorevole alla commercializzazione del vaccinopolisaccaridico coniugato della GSK per l’immuniz-zazione nei confronti delle malattie invasive e del-l’otite media acuta da Streptococcus pneumoniaenel bambino di 6 settimane-due anni. Il nuovo vac-cino polisaccaridico coniugato della GSK ha soddi-sfatto tutti i criteri indicati dall’OMS per l’introduzio-ne sul mercato di un nuovo vaccino anti-pneumo-coccico. Il 30 Marzo 2009 l’EMEA ha dato il via libe-ra alla commercializzazione del prodotto in Europa.Il vaccino contiene i polisaccaridi dei sierotipi 1, 4,5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F. Otto di questisierotipi sono coniugati alla proteina D (derivatada Haemophilus influenzae non tipizzabile), men-tre gli altri due sono coniugati con il tossoide teta-nico (il sierotipo 18C) e con il tossoide difterico (il

sierotipo 19F). Gli eventi avversi sono limitati aarrossamento nella sede di iniezione e irritabilità. Verrà implementato un piano di farmacolovigilanza. L’utilizzo del vaccino nei vari paesi dipenderàdall'epidemiologia delle infezioni invasive pneu-mococciche e dell’otite media.Il CHMP ha valutato il profilo di qualità, sicurez-za ed efficacia e considera che vi sia un buonrapporto beneficio/rischi, pertanto raccomandala commercializzazione del nuovo prodotto neipaesi europei.Ad oggi il prodotto è registrato, oltre che in Europa,anche in Canada ed in Australia e altre registrazio-ni sono in via di approvazione nei prossimi mesi.

Tempistica regolatoria per la registrazione centralizzata di un vaccinoLa tempistica di registrazione di un vaccino in Italia, registrato a livello europeo con proceduraCentralizzata, prevede una serie di step abbastanza standardizzati.I punti cardine della registrazione sono cinque: 1. il filing (o sottomissione del dossier registrativo) all’EMEA;2. la CHMP opinion (parere favorevole all’immissione in commercio da parte del comitato di esper-

ti europeo dell’EMEA);3. l’autorizzazione alla commercializzazione europea (Commission Decision);4. la sottomissione all’agenzia italiana AIFA per il prezzo e la classe di rimborsabilità;5. la pubblicazione dell’autorizzazione nella Gazzetta Ufficiale italiana.Dal filing di sottomissione all’EMEA del dossier registrativo all’approvazione del CHMP il tempominimo registrato mediamente per i vaccini è di 11-12 mesi, cui devono essere aggiunti ulteriori2 mesi per il rilascio della Commission Decision europea.

Ottenuta l’opinion del CHMP, è possibile sottoporre il dossier registrativo alle Autorità italiane peril rilascio della determina nazionale. Da questo momento, per un vaccino in classe C, il tempominimo richiesto per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio è di almeno 8 mesi.In totale, nella migliore delle ipotesi, dal filing all’EMEA alla pubblicazione sulla gazzetta ufficialeitaliana passano circa 20 mesi.

Filing EMEA CHMP Opinion Commission DecisionAutorizzazione immissione in commercio in Italia

Tempo medio circa 20 mesi

Tempo medio 11-12 mesi 2 mesi Tempo minimo 8 mesi


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Nuovi vacc in i


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L’11 giugno 2009 Margaret Chan, DirettoreGenerale dell’OMS ha dichiarato che la nuovainfluenza A(H1N1) rappresenta una pande-mia, ciò significa che siamo di fronte a unadiffusione mondiale di un virus nei confrontidel quale l’immunità della popolazione, intutto il mondo, è scarsa, quindi con grandicapacità diffusive. Ciò ha comportato ladichiarazione di un livello di allerta di tipo 6,il massimo.Il virus emergente è di tipo H1N1 sviluppato-si a partire da un virus suino che ha acquisi-to, attraverso meccanismi di mutazione e diricombinazione genetica, infettività per l’uo-mo e potenzialità di essere trasmesso dapersona a persona. In altre parole, si è uma-nizzato. Pandemie influenzali si verificanocon scadenze di decenni con l'emergenza divirus immunologicamentenuovi che, quindi, possonoessere clinicamente piùaggressivi e provocare unnumero di decessi maggio-re rispetto a quanto siverifica con le influenzestagionali interpandemi-che. Ma le pandemie nonsono tutte uguali. Ve nesono state di catastrofichecome quella del 1918-19,mentre quelle del 1957 edel 1968-9 sono state meno disastrose e vi èanche la possibilità che il nuovo virus trasmis-sibile sia meno letale. Non vi è modo di sape-re per ora come sarà la pandemia in corso. Sisa che le pandemie procedono a ondatesubentranti, separate da alcuni mesi o ancheun anno. La prima ondata può essere piùgrave, ma non sempre. Gli strumenti epidemiologici oggi disponibilisono molto sofisticati e in grado di cogliere rapi-damente la formazione di un focolaio in tutto ilmondo, come del resto è avvenuto in Messico, econsentire l’attuazione di opportune misure dicontenimento. Tutti i governi del mondo hanno predisposto deipiani per la preparazione alla pandemia. Anchel’Italia si è mossa in tal senso e si sta coordinan-do con gli altri Paesi europei per migliorare a

livello sopranazionale la risposta sanitaria allapandemia.

Quali sono le misure di un piano pandemico:• Sanitarie

- Di contenimento/prevenzione- Distanziamento sociale, isolamento, - Precauzioni igieniche e dispositivi di prote-

zione (maschere)- Vaccinazione

- Di trattamento- Uso antivirali

• Tecnico-logistiche- Assicurazione dell’operatività delle strutture

sanitarie e di protezione civile (Croce Rossa,vigili del fuoco, forze armate…) e delleimprese essenziali per la comunità (farma-ceutica, chimica, alimentare, telecomunica-

zioni, trasporti…).

AntiviraliI farmaci antivirali trovanoindicazione elettiva nellaprima fase dell’influenzapandemica, prima dellamessa a punto del vaccinospecifico contro il cepporesponsabile della pande-mia. Il trattamento dell’in-fezione infatti può ridurre latrasmissione e accelerare la

guarigione, purchè gli antivirali vengano som-ministrati entro un giorno dalla comparsa deisintomi. Gli inibitori delle neuraminidasi (zanamivir edoseltamivir) sono gli unici farmaci oggi dispo-nibili, sia nell’influenza stagionale che nel corsodi pandemia. Entrambi risultano attivi in labora-torio nei confronti del ceppo di A/H1N1 respon-sabile dell'attuale pandemia.I due farmaci si differenziano per l’età in cuisono indicati, la via di somministrazione (zana-mivir è formulato in polvere per inalzione, osel-tamivir è somministrato per via orale) e per ilprofilo di resistenza.Sono stati infatti segnalati ceppi resistenti adoseltamivir sia in Europa (97%) che in Italia(100%), mentre al momento non sono stati iso-lati ceppi resistenti a zanamivir in questa sta-

L’influenza che verrà

Prevenz ione


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gione influenzale. Inoltre zanamivir è risultatoefficace anche nei confronti dei ceppi resistentia oseltamivir.

La vaccinazioneIn generale la vaccinazione sistematica dellepersone a maggior rischio di esposizione al virusanimale riduce il rischio di coinfezione e quindidi possibile ricombinazione genetica fra virus dispecie diverse. Oggi per fare fronte all’emergenza pandemia,sono disponibili duestrategie vaccinali: ilvaccino pandemico e ilvaccino prepandemico.

Vaccino PandemicoIl vaccino pandemicoè preparato con antige-ni specifici del ceppovirale pandemico e per-tanto è in grado di con-ferire protezione speci-fica nei confronti delvirus responsabile dellapandemia. Tali antigeni sono disponibili solo almomento dell’effettivo isolamento dei virus eidentificazione da parte dell'OMS del ceppo ido-neo all’utilizzo per la produzione in larga scaladel vaccino, avviata dopo la dichiarazione diPandemia da parte del OMS. La produzione diquantità di vaccino sufficienti, almeno per leprime necessità dei diversi Paesi, richiede dai 4ai 6 mesi.

Vaccino Prepandemico Il vaccino prepandemico è preparato con anti-geni dei virus considerati potenzialmente arischio di diffusione pandemica. Grazie all’ag-giunta di un adiuvante, tale vaccino dimostrauna protezione estesa anche ad altri ceppi vira-li ed a quelli in cui il virus si evolve. L’adiuvante,non solo aumenta ed estende l’efficacia del vac-cino, ma permette anche l’utilizzo di quantitàinferiori di antigene consentendo quindi diaumentare il numero di dosi disponibili perpotere assicurare, fin da una fase precedente lapandemia, la popolazione maggiormente espo-sta al rischio di infezione.

Vaccino per l’influenza AH1N1 L’attuale virus pandemico è stato identificato,selezionato e predisposto dall’OMS per la pro-

duzione su larga scala del vaccino pandemico,che verrà adiuvato allo scopo di aumentare ilnumero di dosi prodotte e conferire cross-pro-tezione nei confronti di eventuali evoluzioni delceppo. Entro l’autunno saranno disponibili dosidi vaccino in quantità tali da permettere divaccinare gruppi a rischio, operatori sanitari edei servizi essenziali per contenere la diffusio-ne dell’infezione. Ad oggi rimangono confermate le strategievaccinali nei confronti dell’influenza epide-mica stagionale, con l’impiego di vaccini triva-lenti, secondo il consueto programma vaccinalegratuito per i soggetti a rischio, ufficializzatodalla circolare del Ministero della Salute. La vac-cinazione di massa con il vaccino epidemico,pertanto, manterrà la sua importanza, perchévirus epidemico e pandemico circolerannoassieme e potranno verificarsi casi di coinfezio-ne. Limitare la coinfezione i due virus è, infatti,fondamentale per ridurre il rischio di drift anti-genici che potrebbero portare all'emergere diceppi virali trasmissibili da uomo a uomo, piùvirulenti e letali.Le autorità sanitarie internazionali e locali stan-no attentamente monitorando la situazione esono disponibili bollettini settimanali, reperibilisui rispettivi siti, che ragguagliano sulla situa-zione epidemica segnalando i casi di focolai, ilnumero di casi e il numero di decessi.

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“Sono stati segna-lati ceppi resistentiad oseltamivir condifferente e cre-scente frequenza indiversi Paesi, sia inEuropa (97%) chein Italia (100%),mentre al momentonon sono stati iso-lati ceppi resistentia zanamivir.”

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Il Giornale della vaccinazione - n° 1 Agosto 2009

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