Il Giornale della vaccinazione - n°2 Aprile/Giugno 2010

PERIODICO TR IMESTRALE Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010

Nuova serie

Capacità di previsione e decisioni sui vacciniB.M. Assael

Il futuro non si legge più in una palla di vetro, mai sistemi predittivi sono vitali per la nostra socie-tà, ne abbiamo avuto dimostrazioni in campimolto diversi: nel settore economico, dove leprevisioni sulla tenuta del settore finanziario sisono dimostrate debolissime, nel settore climato-logico, dove i modelli matematici utilizzati perprevedere le conseguenze dell’eruzione vulcanicaislandese sono stati accusati di sopravvalutarel’entità del danno al traffico aereo, producendouna minicrisi nei trasporti e nelle comunicazioni edanneggiando non solo operatori turistici, maanche il traffico di merci. Infine, cosa che più ciinteressa nella nostra pubblicazione, la diffusionee la gravità della pandemia da virus influenzaleH1N1. Ne concludiamo che la complessità di certisistemi, - e il mondo moderno è un sistema di

relazioni molto strettamente interdipendenti -,dipende dalla capacità di reagire in tempi moltostretti a turbamenti esterni o interni. In ognicampo, bisogna essere in grado di fare previsio-ni e di descrivere scenari possibili a partire dapochi dati empirici che vengono utilizzati per “ali-mentare” i modelli predittivi e prendere decisioniin merito alle contromisure.La capacità predittiva è cruciale, perché chideve decidere dovrà intraprendere misureanche di entità enormi e un fallimento delle pre-visioni può avere conseguenze disastrose.In molti casi, ma non sempre, prevale il princi-pio di precauzione. Questo è stato nel caso dellapandemia influenzale, con la decisione diapprovvigionamento di ingenti quantità di dosidi vaccino e di farmaci antinfluenzali. Le previ-sioni si sono rivelate pessimistiche, ma molticontinuano a pensare che, date le condizioniprevedibili dopo la prima diffusione di casi inMessico, non vi fosse altra scelta razionale. Ilrischio di essere impreparati era troppo alto.Non possiamo che constatare, col senno di poi,che le previsioni sono fallite, ma dobbiamoanche considerare che “il sistema” dal riconosci-mento dei primi casi, all’isolamento del virus,all’utilizzo dei modelli di predizione, infine, allaproduzione di un vaccino efficace, ha comples-sivamente dimostrato un elevata capacità dirisposta in tempi brevi. Errori di predizione simi-li a quelli degli scorsi mesi devono essere messiin conto, dato che le conseguenze di una pan-demia possono essere gravissime e i tempi direazione devono essere molto rapidi proprioperché l’interrelazione presente nel “sistema” èmolto elevata e la sua vulnerabilità è più cheproporzionale alla sua complessità.

INDICEEditorialeCapacità di previsione e decisioni sui vaccini

ContributiIl vaccino anti-Rotavirus una opportunità per il Pediatra di Famiglia

La vaccinazione contro difterite-tetano-pertosse negli adolescenti della Azienda ULSS 16 di Padova

I sistemi adiuvanti: una nuova frontiera nello sviluppo dei vaccini

INSERTO HTA E VACCINIPillole di economia sanitaria

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Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010

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Ed i tor ia le

Un esempio: il vaccino per il rotavirusL’identificazione di problemi e la proiezione delleconseguenze è esercizio che le autorità sanitariedevono svolgere di continuo. Per questo, sonostati istituiti sistemi di allarme molto sofisticati.Nel campo della vaccinazione, oltre ai controllisempre più stretti sulla qualità di ciascun prodot-to, molti paesi hanno istituito sistemi e rivelazio-ne precoce di eventi avversi. Le campagne divaccinazione interessano centinaia di milioni dipersone, in diversi contesti sociosanitari, quindi ipossibili eventi avversi, anche molto rari, devonoessere rilevati e valutati in tempi molto brevi. Peranni, il “mercato” dei vaccini era stato considera-to molto rischioso per le aziende farmaceutiche.Vi sono stati tragici incidenti e l’esempio classica-mente citato è quello della mancata attivazionedel virus vivo della poliomielite che portò alla dif-fusione di una epidemia della malattia, proprionel corso della prima campagna di vaccinazionedi massa negli Stati Uniti. Non erano molte levaccinazioni di massa allora possibili e per moltotempo l’introduzione di nuovi vaccini fu rallenta-ta, proprio per il timore di incorrere in nuovi pro-blemi. Nei decenni successivi, la capacità di pro-durre vaccini sempre più sicuri è notevolmenteaumentata, ma i sistemi di allarme sono diventa-ti molto più sensibili. Questi sistemi hanno per-messo di stabilire la sicurezza del vaccino perl’epatite B, a cui sono stati attribuiti occasional-mente effetti collaterali gravi, ma hanno anchepermesso di rilevare precocemente eventi gravinon previsti nel corso degli studi. È stato il casodel primo vaccino contro il rotavirus lanciato negliUS per il quale fu accertato un legame “noncasuale” con l’insorgenza di invaginazione intesti-nale nel lattante. Il vaccino fu ritirato, analoga-mente a quanto era avvenuto pochi anni primaper un vaccino anti-parotite, peraltro molto effi-cace, ma associato a casi di meningite asettica.Si ritenne che l’efficacia del vaccino antiparotitefosse legata a una ridotta attenuazione, quindi ilceppo vaccinale riproduceva aspetti della malat-tia da virus naturale.Il problema del rotavirus fu di difficile soluzioneperché i casi di invaginazione erano rari, ma icasi di morte da disidratazione per diarrea gravein paesi in via di sviluppo erano tanti. La cam-pagna di vaccinazione non venne sospesa inpaesi a elevato rischio di infezione, ma chiara-

mente la soluzione stava nella ricerca di un vac-cino diverso, più sicuro, a cui si giunse in tempineppure tanto lunghi.Ricordiamo che le infezioni da rotavirus rappre-sentano una importante causa di mortalitàinfantile nel mondo e una rilevante causa dimorbilità nei paesi industrializzati essendoresponsabili della grande maggioranza dellediarree gravi che portano alla necessità di cureospedaliere. Le infezioni da rotavirus sono,quindi, un problema sanitario importante.Ma la storia non sembra finire. Scatta,infatti unnuovo allarme. L’EMEA, agenzia europea per ifarmaci ha valutato la segnalazione della pre-senza inattesa nei vaccini anti-rotavirus in com-mercio, di tracce di DNA di un virus non patoge-no per l’uomo. Il DNA riscontrato nel vaccino haanalogie con quello di un circovirus porcino ditipo 1 (PCV1). Si tratta di un virus comunemen-te presente in alcune carni o altri prodotti ali-mentari ma non riconosciuto come patogeno néper l’animale né per l’uomo. L’EMEA, dopo unariunione tenutasi il 25 marzo 2010 è giunta allaconclusione che non sia necessario limitare l’usodel vaccino antirotavirus.Scelte prudenziali hanno portato alla sospensio-ne della distribuzione di questo vaccino in Italia.Successivamente, però, una nota del 14 maggio2010 della US Food and Drug Administrationcomunica che entrambi i vaccini debbano esse-re considerati sicuri, che la presenza del virusporcino non rappresenta un rischio per l’uomo eche i vantaggi della vaccinazione debbano esse-re considerati preminenti. Analogamente l'EMA,in un comunicato del 20 maggio, ribadisce chela presenza del PCV nei lotti dei 2 vaccini anti-rotavirus in commercio non rappresenta unrischio per la salute pubblica, in quanto non ènoto che il PCV causi patologie nell'uomo.Finora, nel mondo, sono stati vaccinati circa 68milioni di bambini con il vaccino anti-rotavirusmonovalente, senza riscontrare associazioni coneventi gravi.

Bibliografia1. European Medicines Agency, Press Release26 March 2010, EMA/CHMP/201923/2010. 2. FDA NOTE TO CORRESPONDENTS May 14, 2010.3. European Medicines Agency, Press Release 21may 2010, EMA/CHMP/163664/2010.


3

Contr ibut i

Il vaccino anti-Rotavirus una opportunità per il Pediatra di Famiglia

rativa. Così invece di enumerare le varie causemicrobiologiche di diarrea, come da manuale,pensai di elaborare i dati della mia attivitàcome pediatra di famiglia (circa 950 pazientiiscritti) e di confrontarli con quelli della lette-ratura (nella consapevolezza dei limiti numeri-ci e scientifici del mio piccolo campione). Ilconfronto dei dati degli anni 2004, 2005 e2006 diede risultati sovrapponibili.A fronte di oltre 5000 contatti/anno/Pediatra(visite ambulatoriali e domiciliari), le enteriti diprobabile causa infettiva sono un 5% del totale(Fig. 1) ma inaspettatamente l’incidenza dellegastroenteriti risulta pari a quella delle “granditorture” di un ambulatorio Pediatrico: tosse eotiti (Fig. 2).La distribuzione dei casi evidenzia una maggiorincidenza nei mesi invernali in correlazione conl’epidemia influenzale (esattamente come èstato descritto per il rotavirus), e l’incidenza peretà evidenzia una concentrazione dei casi nella

S. GambottoPediatra di FamigliaReferente FIMP Rete Vaccinale Regione Piemonte

Negli ultimi trenta anni l’impatto delle infezioniintestinali sulla salute pubblica si è profonda-mente modificato.Fino agli anni ’80 le infezioni gastrointestina-li costituivano un problema clinico grave equasi sempre rappresentavano un’emergenzamedica. Con il miglior controllo della disidratazione edegli squilibri idroelettrolitici la diarrea acuta haperso nel tempo la connotazione di gravità chela accompagnava e spesso il Pediatra di famigliala risolve con consigli telefonici e visite nel pro-prio studio. La frequenza del problema “gastroenterite” ètale da avere un impatto notevole in termini disalute pubblica, di costi, di impegno per ilpediatra. Ma soprattutto ogni anno il rotavirus èresponsabile di un terzo dei casi dellediarree acute sia nei paesi industrializ-zati come nei paesi in via di sviluppo:la morbilità rimane elevata nonostantele terapie disponibili.Nel dicembre del 2006, quando inItalia si iniziava nuovamente a parlaredella introduzione del vaccino contro ilRotavirus, mi venne chiesto di prepa-rare una relazione dal titolo “Le piùcomuni diarree infettive” da presenta-re a colleghi Pediatri di libera sceltapiemontesi.Il professionista Pediatra per operaredelle scelte consapevoli deve poterfare un percorso culturale per verifi-care la ripetibilità e l’applicabilitàdelle nuove proposte (in campo pre-ventivo-diagnostico-terapeutico)nella propria realtà quotidiana lavo-


4

Contr ibut i

prima infanzia. In uno studio multicentrico ita-liano del 1988 l’incidenza della diarrea era dioltre 1 episodio per bambino all’anno nellapopolazione sotto i 3 anni di vita.Basandomi sugli studi condotti da noti ricer-catori ho provato a stimare la prevalenzadella malattia da rotavirus nella mia popola-zione per quantificarne meglio l’impatto cli-

nico e sociale. Dei 263 casi di gastro-enterite di probabile origine infettivavisti nel mio ambulatorio nel 2006 il40% (105 casi) verosimilmente rico-noscono come causa il Rotavirus. Lastima si traduce mediamente in 1-2casi/anno di bambini con necessità diricovero ospedaliero d’urgenza, nume-ro che risponde alla realtà dei fatti.In Italia i bambini sotto i 3 anni sonocirca 1,5 milioni. I costi della diarreasono corrispondentemente elevati.La diarrea acuta rimane una frequentecausa di ricovero ospedaliero d’urgen-za soprattutto nel lattante ed è ancheun’importante causa di infezione noso-comiale. Quella da rotavirus è la causa

più frequente di diarrea infettiva nel bambino,non è l’unica causa grave di diarrea ma è unadelle più gravi; la trasmissione avviene nono-stante il miglioramento delle condizioni sani-tarie e non esistono possibilità terapeutichefarmacologiche specifiche ma solo trattamen-ti sintomatici: sarebbe un errore sottovalutar-ne i rischi.

Attività del Pediatra di Famiglia

prevenzione35%

enteriti5%

otiti5%

tosse6%

pat. resp. bva5%

flogosi pva10%

Sy influenzale5%

varie29%

Figura 2

Incidenza delle diagnosi di enterite da probabile causa infettiva nel 2006

enteriti5%

altre diagnosi95%

Figura 1


5

Contr ibut i

Il pediatra ha quindi il compito di operare perridurre la gravità delle infezioni intestinali e ladurata della sintomatologia, di limitare il nume-ro dei ricoveri, spesso non necessari.Tali obiet-tivi sono raggiungibili attraverso l’applicazionedelle moderne strategie per l’approccio al bam-bino con diarrea acuta.A seguito di queste considerazioni, nell’informa-tiva che presento ai genitori dei miei piccolipazienti nel corso della visita precedente laseduta vaccinale, ho inserito la parte che riguar-da la sicurezza ed efficacia dimostrata dai vac-cini per il rotavirus, raccomandandola a van-taggio della “qualità della vita”. Nonostantedovessero acquistare il vaccino a prezzo pieno,un terzo dei genitori ha aderito. Per il raggiungimento dei risultati vaccinali èfondamentale la convinzione del pediatra nel-l’informare e consigliare la famiglia e non menodella sua partecipazione all’atto vaccinale. Il vaccino per il Rotavirus si presta a una sem-plice attività ambulatoriale da parte delPediatra: si somministra per bocca, le sommini-strazioni coincidono con i bilanci di salute previ-sti (il vaccino prevede 2 dosi) e può essere som-ministrato con tutti i vaccini previsti nei primisei mesi di vita. Nell’anno 2008 ho utilizzato su tutti i casimedio - gravi di diarrea i test rapidi per

l’identificazione del rotavirus sulle feci.Mediamente la positività al rotavirus deicampioni è stata circa di uno su tre: moltopiù elevata nei periodi epidemici e ridotta inquelli endemici. In questi ultimi due annil’aver vaccinato il 30% dei miei pazienti nonmi consente di fare nessuna particolareosservazione epidemiologica; posso solo

Colite, enterite, gastroenterite di presunta origine infettiva

gen marfebdic

anno 2006

mag luggiuapr set novottago

40

30

20

10

0

n°

casi

Figura 3


6

Contr ibut i

rilevare che non mi è mai capitata una posi-tività per Rotavirus in un bambino in prece-denza vaccinato contro il rotavirus.Dal primo gennaio 2010 la Regione Piemonteapplica il nuovo Piano Vaccinale Regionaleche, oltre a profondi cambiamenti riguardan-ti i vaccini che identificano “assicurazioni perla vita”, prevede l’offerta del vaccino contro ilRotavirus attiva e gratuita ai neonati arischio e a prezzo di costo in tutti gli altricasi. In questi primi mesi la vaccinazione,anche nei casi parzialmente a pagamento haavuto un impatto positivo nelle adesioni daparte dei genitori.Si potranno discutere e implementare i casidefiniti a rischio o meglio ancora accogliere laproposta della vaccinazione universale. In ogni caso questo PPPV 2009 segna una svol-ta nelle politiche regionali vaccinali, facendo tra-

ghettare la cultura vaccinale dal fatalismo... allaqualità della vita.

Bibliografia- Parashar UD et al. Emerg Infect Dis 1998;4(4):561-570. - Parashar UD et al. Emerg Infect Dis 2003;9:565-72.- Glass et al, Lancet. 2006; 368:323.32 - Guandalini S. Overview of childhood acutediarrea in Europe-Acta Ped. Scand 1989;364(Suppl): 5-12. - Linhares AC et al. Lancet 2008,371:1181-9. - Vesikari T et al. Lancet 2007;370:1757-63. - Ward RL et al: Clin Infect Dis 2009,48:222-8.- WHO:18 december 2009, 84th year No. 51-52, 2009, 84, 533–540.- Silvia Gambotto. Le più comuni diarree infetti-ve. Congresso Reg. Fimp Piemonte.

Incidenza dei casi di colite, enterite, gastroenterite di probabile origine infettivaper classi di età, nel 2006

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

n°

casi

2 431

classi di età

6 875 10 12119 1413

Figura 4

ee VacciniVaccinie Vaccini

L’economia sanitaria utilizza un insieme distrumenti, concetti e tecniche basate sulla teo-ria economica e li applica al mondo medico-sanitario; la farmacoeconomia, in particolare,prevede l’applicazione di questa metodologiaai farmaci.L’obiettivo è quello di fornire al decisore eviden-ze utili per valutare il profilo di costo-efficacia ela sostenibilità economica di nuovi farmaci o

altre tecnologie bio-mediche e fornire un razio-nale economico per l'allocazione delle risorsedel sistema sanitario massimizzando al contem-po la salute dei pazienti (figura 1).

Analisi economiche vere e proprieUna valutazione economica è un’analisi com-parativa di due o più alternative in termini dicosti e conseguenze.

Inserto de l la r iv is taPeriodico Trimestrale Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010

PILLOLE DI ECONOMIA SANITARIAA. Marocco, F. Bamfi

Health Tecnology Assesment - Glaxosmithkline Verona

Che cos’è l’economia sanitaria? Uno strumento per i decisori

• La sanità deve confrontarsi con la scarsità di risorse

(budget)

• Al contempo sono disponibili diverse alternative per il

trattamento o la prevenzione di una patologia

• Quindi deve essere fatta una scelta tra le alternative

Come scegliere efficientemente?

• Attraverso un confronto, ma confrontando cosa?

- il valore dei nuovi interventi:

il valore in sanità è espresso in costi (€)

ed effetti (salute)

• Un modo razionale di confrontare il valore è fare

riferimento alle differenze incrementali

• L’economia sanitaria è uno strumento che rende la

scelta trasparente

• Ma l’economia sanitaria è anche utile all’equa

distribuzione delle risorse sanitarie tra la popolazione

Sanità

Scarsità di risorse Diverse alternative

Scelta efficiente

Confronto

La differenza incrementale

rende la scelta

trasparente

Costo (€) Effetto (salute)

Figura 1

disponibilità a pagare dei consumatori o in ter-mini di risorse liberate;- analisi costo/utilità (ACU): è un’estensionedell’ACE, in cui i costi sono comparati con ibenefici espressi attraverso un’unità di misura,chiamata QALYs (Quality Adjusted Life Yearsovvero anni di vita guadagnati pesati sulla qua-lità), che quantifica l’aspettativa di vita in fun-zione della qualità della stessa (figura 2).Tra le tecniche di valutazione economiche, l’anali-si di costo-efficacia (CEA) e la sua estensione,l’analisi di costo-utilità (ACU) sono quelle cheindubbiamente hanno trovato maggior diffusione. La CEA e l’ACU permettono di stimare il costoaddizionale dell’incremento di salute prodot-to dal farmaco, comparandolo sotto il profilodei costi e dell’efficacia con altre terapiestandard già comunemente usate (figura 3).Queste analisi si prefiggono di stabilire delle priori-tà, indicando quale tra il trattamento correntemen-te usato e la nuova molecola che si vuole approva-re, abbia maggiore rapporto fra costi ed efficacia.

Le principali tecniche dell’analisi economicasono (tabella 1):- analisi di costo/efficacia (ACE): è una valu-tazione economica completa che ha l’obiettivo diidentificare, misurare e comparare i costi e i risul-tati di programmi sanitari. I risultati sono espres-si in termini di costo per unità di efficacia misu-rate in unità di misura fisiche (anni di vita gua-dagnati, casi diagnosticati, ecc);- analisi di minimizzazione dei costi (AMC):una volta scelta l’unità di misura di efficacia,può accadere che il livello di efficacia raggiuntodai diversi programmi sia identico (per es. lostesso numero di anni di vita guadagnati). Inquesto caso l’ACE prende il nome di Analisi diMinimizzazione dei Costi in quanto è sufficienteconfrontare i costi dei diversi programmi;- analisi costo/beneficio (ACB): è una valu-tazione economica che misura i costi e i benefi-ci entrambi con unità monetarie. Sono possibilidue tipi di approcci principali per l’identificazio-ne e la misurazione dei benefici: in base alla

Inserto della rivista Periodico Trimestrale - Anno II, N. 2 - Aprile/Giugno 2010

2

QALY = Anni di vita guadagnati pesati per il valore di utilità (qualità di vita). Questa misura cattura simulta-neamente i guadagni derivanti da una ridotta morbilità e da una ridotta mortalità e li combina in una singolamisura; si calcola moltiplicando gli anni di vita guadagnati per un fattore che tiene conto della qualità di vita.

Tipo

di Analisi

ACE

AMC

ACB

ACU

Misurazione/Valutazione

Costi

Unità Monetarie

Unità Monetarie

Unità Monetarie

Unità Monetarie

Identificazione

Conseguenze

Unico risultato comune

alle alternative, raggiunto

a diversi livelli

Unico risultato comune

alle alternative, raggiunto

allo stesso livello

Uno o più effetti non nec. comuni

alle alternative e raggiunti

a diversi livelli

Effetti in termini di sia morbilità

sia di mortalità raggiunti

a diversi livelli

Misurazione/Valutazione

Conseguenze

Unità fisiche (anni di vita guadagnati)

Non necessario

Unità monetarie

QALYs

Tabella 1

Un esempio: l’analisi di costo-utilitàdella vaccinazione anti-Rotavirus.E’ stata recentemente condotta un’analisi pervalutare la costo-utilità della vaccinazionecon il vaccino anti-Rotavirus nel contesto ita-liano (Standaert et al. 2008).Lo studio ha operato il confronto fra la non vac-cinazione e la vaccinazione dei nuovi nati con il

vaccino anti-Rotavirus monovalente. Nell’analisiè stata considerata sia la prospettiva del SSN,ovvero la somma dei costi sanitari diretti gene-rati dalla malattia oltre che dalla vaccinazione,sia la prospettiva societaria, ovvero la sommadei costi diretti e di quelli indiretti (correlati allaperdita di produttività lavorativa).I risultati finali dell’analisi sono stati espressi in

3


Benefici aggiuntividel nuovo trattamento

Nuovotrattamento

Vecchiotrattamento

Nuovotrattamento

Vecchiotrattamento

Costi aggiuntividel nuovo trattamento

VALORE???

Figura 3

QALY: tiene conto sia della qualità che della quantità di vita generati da un intervento terapeuticoEsempio: valutazione di trapianto di rene e dialisi in soggetti con insufficienza renale cronica richiedente trattamento sostitutivo

Nel caso del trapianto, negli ani immediatamente successivi all’intervento, la qualità di vita è peggiore rispetto alla dialisi,successivamente migliora fino ad essere più elevata della dialisi. Per contro la qualità di vita dei pazienti in dialisi diminuisce

nel tempo. I QALY per i due interventi sono misurati dalle aree sottese alle 2 curve.

Dialisi

Trapianto1

0

10

morte

Qualità di vita

perfetta salute

Anni di vita guadagnati

Figura 2

termini di Costo per QALY e vengono riportatinella tabella 2.Nella prospettiva del SSN, con la strategia divaccinazione spendo di più, ma ho un guada-gno in salute (espresso in QALY).Nella prospettiva della società, la vaccina-zione fa spendere complessivamente meno(€ 102.60 verso € 135,30) rispetto alla nonvaccinazione mentre rimane inalterato ilmaggiore guadagno in termini di salute.L’ultima colonna riporta i rapporti di costo-uti-lità nelle due prospettive considerate. Il valoredi Costo per QALY per il SSN è pari a € 14.829:questo valore è inferiore a € 50.000/QALY, cheè il valore considerato comunemente comesoglia per la costo-efficacia.Quindi, sebbene la vaccinazione universalegeneri un costo incrementale, è comunquecosto-efficace: ciò significa che a fronte di unaspesa maggiore per l’intervento sanitario (inquesto caso la vaccinazione rispetto al nonintervento) ne ho un guadagno in salute e chequesto viene considerato un bilancio favorevoledal punto di vista economico.

Il rapporto costo-utilità nella prospettivadella società ha invece un valore negativo (€

-17.030): questo significa che non solo lavaccinazione fa guadagnare in salute, maaddirittura fa spendere meno, rispetto allanon vaccinazione. In questo caso si dice chela vaccinazione è cost-saving.

Bibliografia1. Drummond J., O’Brien B.J., Torrance G.W.,Metodi per la valutazione economica dei program-mi sanitari, Il Pensiero Scientifico, Roma, 2000.2. Prest A.R., Turvey R. Cost benefit analysis: asurvey. The Economic Journal, 1965, pp 683-735.3. Tarricone R. “Valutazioni Economiche eManagement in sanità. Applicazioni ai programmi etecnologie sanitarie” McGraw-Hill, 2004, pp. 1-21.4. Standaert B, Marocco A, Assael B, Gabutti G,Guarino A, Lopalco PL, Marchetti F, Ruggeri FM,Titone L, Tozzi A, Vitali Rosati G, Zotti C, FrancoE. Analisi di costo-efficacia della vaccinazioneuniversale in Italia con il vaccino Rix4414 con-tro i Rotavirus. Pharmacoeconomics Italianresearch articles 2008, vol 10, n 1 (23-35).


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Risultati di costo-efficacia della vaccinazione anti-RV espressi in termini di costo incrementale/QALY (IC/QALY) secondo la prospettiva del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) italiano e quella socitaria

Strategia

No vaccinazione

Vaccinazione

No vaccinazione

Vaccinazione

Costo

€ 54,90

€ 83,10

€ 135,30

€ 102,80

Costoincrementale

€ 28,30

(€ -32,50)

QALY

45,59543

45,59734

45,59543

45,59731

QALYincrementale

0,001908

0,001908

IC/QALY*

€ 14.829

€ -17.030

QALY = quality-adjusted life-year,RV = rotavirus

* Rapporto costo/utilità

Costi diretti + Costi infezioni nosocomiali + Costi indirettiProspettiva societaria

Costi diretti + Costi infezioni nosocomialiProspettiva SSN

Spesa incrementale fra non vaccinazione

e vaccinazione

QALY incrementale fra non vaccinazione

e vaccinazione

Tabella 2


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Contr ibut i

La vaccinazione contro difterite-tetano-pertosse negli adolescenti della Azienda ULSS 16 di Padova

Anche nella Az. ULSS 16, a partire dal gen-naio 2004, è stata programmata la vaccina-zione dei ragazzi di 14 anni iniziando dallacoorte dei nati nel 1990. Come per le altrevaccinazioni dell’età infantile, il nostro siste-ma informatico che gestisce le vaccinazionied è collegato con la anagrafe sanitaria, pre-vede la spedizione di un invito nominativo adogni ragazzo, fissando un appuntamentopresso le sedi vaccinali; qualora il ragazzonon si presenti all’appuntamento, il sistemainformatico prevede un secondo invito.Viene allegato all’invito un foglio informativosul vaccino.Di seguito si illustrano le coperture vaccinalidei nati dal 1990 al 1994, invitati e vaccinatiper il richiamo dTap dal 2004 al 2009.Si ritiene utile illustrare anche le coperturevaccinali di queste coorti per il richiamo DT oDTP a 5-6 anni di età, allo scopo di compa-rare l’adesione alle diverse età.I dati dimostrano una copertura media di DTaPe DT a 5- 6 anni variabile dal 94% al 95%; si

L. Gottardello. I. Simoncello, E. CipollaServizio di Igiene e Sanità Pubblica del Dipartimento di Prevenzione Azienda ULSS 16 di Padova

I calendari vaccinali, sia mondiali che locali,riflettono la disponibilità di nuovi vaccini esono modificati dalle autorità sanitarie in basealla accessibilità, alle conoscenze scientificheacquisite e alla situazione epidemiologicalocale. Ripercorrendo la storia vaccinale della RegioneVeneto, fino al 2003 il calendario vaccinaleprevedeva il solo richiamo di vaccino DT a 5-6 anni, anziché vaccino DTaP e non prevedevarichiamo di dT o dTp a 14-15 anni. A partire dal 2003, la disponibilità di un nuovovaccino antidifterite-tetano-pertosse per gli ado-lescenti, ha indotto le autorità sanitarie dellaRegione Veneto ad introdurre questo vaccinonel calendario vaccinale regionale, offrendoloattivamente e gratuitamente ai ragazzi di 14-15anni (DGRV n. 2154 del 16/07/2003).

Coperture vaccinali per DT e DTP a 4-5 anni e per dTp e dT e Meningococco C a 14-15 anninella Azienda ULSS 16 di Padova

coortenascita

1990

1991

1992

1993

1994

1° richiamo DTaP5-6 anni

3,9

4,9

6,0

5,5

7,0

1° richiamo DT5-6 anni

91,7

91,0

91,0

89,3

87,8

1° richiamoDTaP + DT5-6 anni

95,7

96,0

97,7

94,8

94,1

2° richiamodTap14-15 anni

64,9

63,3

69,4

73,4

76,8

2°richiamo dT14-15 anni

14,3

11,4

12,0

10,0

6,2

2° richiamodTap + dT14-15 anni

79,2

74,8

81,7

83,4

83,0

MeningococcoC14-15 anni

67,5

81,2

82,0

Tabella 1


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ricorda che questi richiami sono stati effettua-ti dal 1995 al 1999. Per quanto riguarda la copertura di dTap negliadolescenti, si nota un progressivo aumentodella adesione che è massima per la coortedei nati nel 1994 (76,8 %). Sull’aumento dellaadesione ha probabilmente influito il fatto chea partire dal 2006 la Regione Veneto ha offer-to attivamente e gratuitamente il vaccino con-tro il Meningococo C ai ragazzi di 14-15 anni incorrispondenza del richiamo dTap (DGRV n.4403 del 31/12/2005) e i genitori si sonodimostrati sensibili nei confronti di quest’ulti-mo vaccino; infatti si è registrato un progres-sivi incremento di adesione per la vaccinazio-ne contro il Meningococco C, parallelo allaadesione per dTap e dT. Inoltre, sulla copertu-ra vaccinale contro dTap e Meningococco Cdelle coorti di nascita del 1993 e 1994 hannoinfluito alcuni casi di meningite C verificatisi inVeneto tra la fine del 2007 e l’inizio del 2008,che hanno facilitato l’adesione al vaccino con-tro il Meningococco C e di conseguenza anchecontro dTap. Possiamo dire che il vaccino con-tro il Meningococco C ha “trascinato” il vacci-no dTap.Confrontando i dati della Az. ULSS 16 con

quelli della Regione Veneto disponibili al 2008(DGRV n. 2319 del 28/07/2009) e riferiti allacoorte di nascita del 1993, si nota che lecoperture vaccinali per dTap e Meningococco Cnella Az. ULSS 16 (73,4% e 81,2) sono supe-riori rispetto alla media regionale (63.6 % e78,8%). Per quanto riguarda gli effetti collaterali, ilvaccino dTap si è confermato un vaccino sicu-ro e ben tollerato. Gli effetti collaterali regi-strati nella Az. ULSS 16 sono stati dell’ordinedi 1-2 ogni anno su circa 2.600 - 2.700 dosisomministrate negli adolescenti all’anno; tuttele reazioni sono state di tipo locale e si sonocompletamente risolte. I dati sono in linea coni dati del “Canale Verde - Centro Regionale diRiferimento e di consulenza prevaccinale esorveglianza degli aventi avversi a vaccinazio-ne” che nella 11° relazione riferita al 2008,riporta 15 casi di eventi avversi a dTap in tuttala Regione Veneto, mentre nella 10° relazione,riferita al 2007, ne riporta 17 (1) .

Bibliografia1. www.prevenzione.ulss20.verona.it/cana-leverde.html, www.epicentro.iss.it/territo-rio/veneto.asp


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I sistemi adiuvanti: una nuova frontiera nello sviluppo dei vaccini

anticorpi, con la mediazione della interleuchina dtipo 4 (IL4).A partire dagli Anni Ottanta si è assistito allo svi-luppo di vaccini sempre più purificati e costituitidai soli antigeni ritenuti rilevanti per una rispostaprotettiva specifica, fatto che ha permesso didisporre di prodotti con profili di eccellente sicu-rezza. Di converso, tuttavia, tali vaccini si sonodimostrati meno capaci di indurre una forte rispo-sta protettiva rispetto ai vaccini “interi”. La spiega-zione scientifica di tale fenomeno è venuta daiprogressi nelle conoscenze sui meccanismi di inte-razione dell’immunità innata con quella adattativa(2). Nell’ultimo decennio si è infatti chiarito che

una risposta effettrice o di rigettonei confronti di un patogeno è frut-to della presentazione al sistemaimmunitario di antigeni specificidell’agente estraneo da parte diAPC adeguatamente “allertate”sulla presenza di un potenzialeaggressore. Il meccanismo di“allarme” per le APC è rappresen-tato dalla stimolazione di recettoripresenti sulle loro membrane oliberi nel loro citoplasma, in gradodi riconoscere molecole chiara-mente ‘non-self’, cioè presentiesclusivamente in batteri, virus oprotozoi, quali, ad esempio, lipo-polisaccaridi, componenti dellepareti cellulari batteriche (es. acido

teicoico), sequenze ologonucleotidiche battericheripetitive (CpG), RNA a doppia elica, etc. La fami-glia più nota di tali recettori di membrana è notacome Toll-Like-Receptors o TLRs (di cui si cono-scono oggi almeno 13 tipi diversi), mentre lemolecole in grado di stimolarli sono definitePathogen-Associated-Molecular-Patterns o PAMPs. I moderni adiuvanti sono quindi degli stimolatoridei TLR (o dei loro analoghi intracellulari), chemimano l’azione dei PAMPs. Uno dei primi adiu-

P. BonanniProfessore Ordinario di Igiene Università degli Studi di Firenze

I vaccini rappresentano una delle misure piùimportanti in campo medico mai inventate dal-l’uomo. Il loro impatto sulla mortalità e morbosi-tà da malattie infettive è stato fondamentale peraccrescere la speranza di vita della popolazionedi tutto il mondo.Fin dallo sviluppo dei primi vaccini, utilizzati subase empirica e senza le conoscenze sui meccani-smi d’azione di cui oggi disponiamo, è stata evi-dente l’importanza di incrementare la risposta amolti di questi prodotti tramitel’utilizzo di sostanze che ne poten-ziassero l’effetto, e aiutassero ilnostro sistema di difese a reagirenei confronti di una eventualeattacco da parte dei microrganismi. A partire dall’inizio degli AnniTrenta del secolo scorso, con ladimostrazione da parte di Glennydel ruolo dei sali di alluminio qualiadiuvanti dell’anatossina difterica(1), molti vaccini inattivati obasati su tossoidi sono stati utiliz-zati sfruttando il concetto di adiu-vazione. Tuttavia, per circa 70anni i sali di alluminio sono rima-sti virtualmente l’unico adiuvantedi ampio uso. Il loro meccanismod’azione è stato a lungo ritenuto solo quello diagire come deposito dell’antigene, che venivaliberato lentamente, potendo pertanto stimolarepiù a lungo il sistema immunitario. Oggi nuovericerche fanno ritenere che essi agiscano anchesulle cellule presentanti l’antigene (AntigenPresenting Cells o APC), cioè su cellule dendriti-che e macrofagi, inducendo una riposta indirizza-ta verso la tipologia di reazione immunitaria(Th2) che porta soprattutto alla produzione di

Alexander T. Glenny


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vanti di “nuova generazione” ad essere impiega-to è stato l’MF59, un’emulsione di olio in acqua,ampiamente utilizzato in vaccini anti-influenzalistagionali e, più recentemente, pandemici.Negli ultimi anni si è infine andato affermando ilconcetto di “sistema adiuvante” (Adjuvant Systemo AS), intendendosi con tale termine una misceladi molecole e componenti adeguatamente proget-tati e studiati per ottenere una sostenuta rispostadi tipo effettrice indirizzata, a seconda dellenecessità, verso una prevalente produzione dianticorpi neutralizzanti, oppure verso una rispostasoprattutto di tipo cellulo-mediato. Tale novità hareso possibile progettare una serie di vaccini inno-vativi che potessero superare la ipo-responsività ola non responsività a vaccini tradizionali (come ilvaccino anti-epatite B sviluppato specificamenteper l’utilizzo negli emodializzati). Utilizzando unodi questi nuovi sistemi adiuvanti si sono potuteottenere, con il vaccino bivalente anti-HPV, rispo-ste anticorpali superiori e mantenute nel temporispetto a quelle conseguite con adiuvanti tradizio-nali. Inoltre, sempre grazie ai sistemi adiuvanti, siè riusciti ad avere un notevole risparmio dellaquantità di antigene necessaria a stimolare ade-guati livelli anticorpali in situazioni di potenziale

carenza di antigene (vaccino anti-influenzale pan-demico) o testare vaccini innovativi di difficile svi-luppo fino ad oggi, in cui è necessario stimolareuna risposta in più comparti dell’immunità (comeil più avanzato tra tutti i vaccini candidati contro lamalaria, attualmente in fase 3 di studio clinicocontrollato). Infine, grazie all’introduzione di que-sti sistemi adiuvanti si sono conseguiti i primi con-fortanti risultati per una innovativa serie di immu-no-terapeutici contro diverse forme di patologietumorali, tra cui melanoma, cancro della mam-mella, tumore polmonare a cellule ‘non-piccole’.La caratterizzazione dei meccanismi alla basedella risposta nei confronti dei diversi sistemiadiuvanti è uno dei dati più interessanti dellavaccinologia degli ultimi anni. Fino ad oggi ilsistema adiuvante più studiato è quello denomi-nato AS04, contenuto in un vaccino anti EpatiteB indicato nei pazienti con IRC e nel vaccinobivalente anti-HPV, costituito da idrossido ofosfato di alluminio combinati con un immuno-stimolante del TLR4, il Monofosforil lipide A(MPL), un derivato purificato e detossificato dellipopolisaccaride contenuto nella membranaesterna della Salmonella minnesota.Una recente pubblicazione ha evidenziato alcune

Schema di attivazione del sistema immunitario da parte del monofosforil lipide A (MPL). Il MPL si lega al Toll-Like Receptor 4 (TLR4) sulla cellula presentante l’antigene (APC) che, successivamente alla stimolazione,

si attiva a cellula dendritica la quale determina una risposta immune antigene-specifica cellulo-mediata (attraverso le cellule T e B di memoria)

APC

MPL

TLR4

Celluledendritiche

Cellule T helper

Cellule B naive

Plasmacellule

Cellule B memoria

IgG

Linfonodi/organi linfoidi Sangue/tessuti

Figura 1


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Titolare della testata GlaxoSmithKline S.p.A.

Direttore responsabile Mauro Rissa

Direttore scientifico B.M. Assael

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Copyright ©2010 GlaxoSmithKline S.p.A.La presente pubblicazione è resa possibile grazie all’in-tegrale finanziamento di GlaxoSmithKline S.p.A.Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte di questa pubblicazione può essere foto-copiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

Chiunque volesse candidarsi autore per articoli da pub-blicare o volesse inviare contributi editoriali che la dire-zione scientifica possa valutare, può farlo scrivendo a:[email protected]

peculiarità della modalità di stimolazione dell’im-munità innata da parte di questo sistema adiu-vante, studiato quando somministrato nei topi ein cellule umane in concomitanza o separatemen-te alle particelle simil-virali di HPV (3). Di grandeinteresse sono i dati che dimostrano come l’atti-vità adiuvante di AS04 sia strettamente dipen-dente dalla sua simultanea somministrazioneintramuscolare con gli antigeni di HPV, condistanza massima tra loro di 24 ore. In questolasso di tempo l’AS04 induce una attività transi-toria locale di NF-kB e produzione di citochine,mentre la produzione di mediatori e citochine nonè evidente in organi distanti, quali la milza. Nederiva un aumento del numero di cellule dendri-tiche e di monociti caricati di antigene nel linfo-nodo che drena il sito dove è avvenuta l’iniezio-ne, il che incrementa chiaramente l’attivazionedei linfociti T antigene-specifici. Questo studioconsente di evidenziare come MPL non stimolidirettamente i linfociti T CD4, anche sel’effettoadiuvante di AS04 è ascrivibile soprattutto a MPL,con i sali di alluminio a prolungare semplicemen-te la risposta citochinica nel siti di iniezione. Lasomministrazione di AS04 nell’arto controlateralerispetto a quello in cui viene iniettato l’antigenenon comporta invece alcun significativo aumentonella risposta anticopale rispetto ai controlli, adimostrazione del fatto che l’effetto adiuvante èlegato, oltre alla somminsitrazione entro 24 oreda quella dell’antigene, anche alla iniezione nellostesso sito anatomico. I dati dello studio conside-rati nel loro insieme fanno ritenere che l’aggiun-ta di MPL e sali di alluminio incrementi la rispostaal vaccino inducendo una risposta citochinicalocale, che a sua volta porta ad una attivazioneottimale delle cellule presentanti l’antigene.Questi risultati sperimentali sarebbero in lineacon quanto emerso anche nel trial clinico di con-fronto diretto tra i due vaccini anti-HPV, conte-nenti adiuvanti diversi (AS04 il bivalente vs saledi Alluminio il quadrivalente) che dimostrano unapiù elevata risposta immune con il vaccino conte-nente il sistema adiuvante, in termini di anticor-pi e cellule di B memoria (4) (figura 1). Di gran-de rilievo, ai fini della sicurezza dei vaccini cheutilizzano i sistemi adiuvanti, è la natura transi-toria e confinata alla sede di inoculo delle rispo-ste legate all’immunità innata. Ciò consente di

aggiungere ulteriori dati a supporto del grandeprofilo di sicurezza dimostrato da questi impor-tanti prodotti, le cui applicazioni fanno prevedereavvincenti prospettive di ulteriore espansionedell’importanza dei vaccini nella prevenzione eterapia di malattie infettive e non infetttive difondamentale importanza per la salute umana.

Bibliografia1. Glenny AT, Buttle AH, Stevens MF. Rate ofdisappearance of diphtheria toxoid injected intorabbits and guinea pigs: toxoid precipitated withalum. J Pathol Bacteriol 1931;34:267-75.2. Janeway CA, Jr., Medzhitov R Introduction: therole of innate immunity in the adaptive immuneresponse. Semin Immunol 1998; 10: 349-350.3. Didierlaurent AM, Morel S, Lockman L, GianniniSL, Bistau M, Carlsen H et al. AS04, an AluminumSalt- and TLR-4 Agonist-Based Adjuvant System,Induces a Transient Localized Innate ImmuneResponse Leading to Enhanced AdaptiveImmunity. J Immunol 2009; 183: 6186-6197.4. Einstein MH et al. Comparison of the immuno-genicity and safety of CervarixTM and Gardasil ®human papillomavirus (HPV) cervical cancer vac-cines in healthy women aged 18–45 years.Human Vaccines 2009; 5:10, 705-719.

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Il Giornale della vaccinazione - n°2 Aprile/Giugno 2010

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