II° EDIZIONE

PREVENIRE E CURARE IL DOLORE NEL BAMBINO

Dalla teoria alla pratica

I farmaci nel trattamento del dolore: dall’uso off-label alla razionalità

della prescrizione

Federico Marchetti Clinica Pediatrica

IRCCS Burlo Garofolo Trieste

I TERMINI DEL PROBLEMA

DOLORE INTENSITA’

PATOLOGIA

CONTESTO

TRATTARE-PREVENIRE (anche con)

- FARMACI - RAZIONALI

•Efficacia•Profilo beneficio/rischio •Comfort•Gestione (rapida, sicura, formulazioni adeguate)

I PROBLEMI CORRENTI

IN AMBITO DI UTILIZZO DEI FARMACI

IN ETA' PEDIATRICA

I pediatri spesso sono nella condizione di trattare i

bambini con farmaci che non hanno un adeguato

profilo di sicurezza ed efficacia

Solo un terzo dei farmaci presenti sul mercato ha

adeguate sperimentazioni pediatriche (di efficacia

e di sicurezza); in circa la metà dei casi il ricorso

alla terapia risulta essere di fatto “improprio”

300 farmaci autorizzati vs 1000 circa di uso per i

bambini

OFF-LABEL(uso al di fuori dei termini della licenza)

Somministrare un farmaco:

• senza licenza per uso pediatrico

• ad un dosaggio diverso da quello indicato

• ad una frequenza diversa da quella indicata

• per una indicazione non riportata nella licenza

• al di fuori della fascia di età autorizzata

• per una via di somministrazione alternativa

• la cui formulazione è stata modificata

Making medicines that children can take Nunn AJ, Arch Dis Child 2003; 88:369 Il problema riguarda in modo particolare la preparazione di

alcuni farmaci (preparazioni galeniche)

Manca una normativa nazionale - europea che consenta una

uniformità nelle preparazioni che non hanno adeguata

formulazione pediatrica

Rischi di inefficacia, sovra o sottodosaggio

Alcuni esempi: midazolam, antiipertensivi, caffeina, cloralio

idrato

MA LA PRESCRIZIONE

OFF-LABEL E' UN

PROBLEMA?

Il pediatra si trova a volte di fronte ad ambiti decisionali

terapeutici di difficile scelta, in particolare per situazioni

clinicamente rilevanti.

Il ricorso all'uso di molecole potenzialmente innovative viene

estrapolata spesso nel suo utilizzo dai dati ricavati da studi

sull’adulto, con limiti importanti che riguardano il profilo di

sicurezza/efficacia, di farmacocinetica e farmacodinamica, che

possono risultare essere completamente diversi in età pediatrica

Tuttavia a volte il problema è di "adeguamento degli

organismi competenti alle indicazioni di uso", piuttosto che di

uso inappropriato o inadeguato da parte dei medici

(informazioni disponibili ma latenza nell'aggiornamento delle

indicazioni)

Per alcuni problemi clinici (a volte rari) la mancanza di

adeguate formulazioni riflette una scarsa attenzione (culturale

e di interesse) dell'industria ai problemi dei bambini

Altre volte il problema ripropone una logica prescrittiva

informata secondo le regole di una "buona pratica clinica"

Il problema dei farmaci off-label coinvolge dal 11% all'80% delle prescrizioni pediatriche a seconda dei contesti (30 studi dal 1984 al 2004) 11-37% nella pediatria di famiglia 16-62% negli ospedali 80% nelle terapie intensive neonatali Italia: in ambito ospedaliero il 60% delle prescrizioni sono off-label e riguardano l'89% dei bambini ospedalizzati

Pandolfini C. and Bonati M, Eur J Pediatr 2005

LA PRESCRIZIONE

OFF LABEL DEGLI

ANALGESICI-SEDATIVI

E MOTIVAZIONI

Unlicensed and off-label analgesic use in pediatric pain mangementConroy S, Peden V-Paediatric Anaesthesia 2001;11:431

Top sei analgesici N° prescrizioni % (% totale) N=715 off label

Paracetamolo 286 (40) 30%

Ibuprofene 145 (20) 8%

Codeina fosfato 82 (11) 9%

Diclofenac 48 (7) 98%

Petidina 47 (7) 100%

Morfina 47 (7) 79%

Dose: 12%; Via somministrazione: 7%; Età: 7%; Indicazione: 7%; Peso: 1%

ProParacetamolo Diclofenac Nimesulide

Flurbiprofene Chetorolac

Tramadolo

Propofol Midazolam

FARMACI ANALGESICI-SEDATIVI E USO RAZIONALE

FARMACI ANALGESICI-SEDATIVI E MOTIVAZIONI DI USO OFF LABEL (ragionevoli e non)

•Paracetamolo Dose (sotto o sovradosato)

•Ibuprofene Non autorizzato 3 mesi

•Diclofenac Non autorizzato per dolore acuto, ma si AIG

•Nimesulide Non autorizzato (nota ministero: no <14 aa)

•Chetorolac Non autorizzato------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

•Tramadolo Non autorizzato<12 anni

•Morfina Autorizzato tutte le età (Inadeguate formulazioni)-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

•Propofol Non consigliato <3 aa per anestesia

•Cloralio Mancanza formulazione

•Midazolam Non autorizzato <6 mesi per pre-medicazione,

sedazione; mancanza formul. via orale-nasale

DA UN USO OFF LABELAD UN USO DI RAZIONALITA’

PRESCRITTIVA

• I farmaci analgesici-sedativi e gli studi clinici

• Il profilo di sicurezza

I FANS: PARADIGMA DELL'AMBIGUITA'

PRESCRITTIVA

____________________________________________________________

In Italia 18 tipi di FANS disponibili sul mercato di cui 6 con indicazione

pediatrica

In Inghilterra e USA per il trattamento della febbre e del dolore minore

si usano paracetamolo ed ibuprofene

Largo consumo per la "cura" delle infezioni respiratorie acute

(ambiguità sul significato terapeutico per la famiglia)

Posologie-tempi di somministrazione inadeguati per il dolore

Rischio di effetti collaterali non trascurabile se usati a sproposito

(sindrome di Reye per ASA, aplasia midollare per dipirone, epatotossicità per nimesulide (?), reazioni cutanee per ac niflumico (?))

Non sicura evidenza di maggiore efficacia vs altri Fans in età pediatrica - Pochi dati sul profilo di sicurezza - Nell’adulto indicazione di uso per 1-2 gg per gastrolesività

Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-aspirin NSAIDs, aspirin, and combinations.

Non-aspirin-NSAID use increased the risk of UGIB (RR: 5.3;95%CI 4.5-

6.2). Among non-aspirin- NSAIDs, aceclofenac (RR: 3.1;2.3-4.2) had the

lowest RR, whereas ketorolac (RR:14.4; 5.2-39.9) had the highest. Rofecoxib

therapy increased the risk of UGIB (RR:2.1;1.1-4.0), whereas celecoxib,

paracetamol or concomitant use of a PPI with an NSAID presented no

increased risk.

Lanas A et al- Gut. 2006 May 10; [Epub ahead of print]

CHETOROLAC

PARACETAMOLO VS PARACETAMOLO+CODEINA

• Una review della Cochrane evidenzia che nel post operatorio del paziente adulto il paracetamolo è un analgesico efficace con bassa incidenza di eventi avversi. L’aggiunta della codeina produce un effetto analgesico maggiore (NNT: 7.7 per una riduzione del dolore di almeno il 50%), ma comporta maggiore sonnolenza e vertigini

• Dati controversi nei pochi studi comparativi nel bambino anche per il dolore ambulatoriale (modello otite)

TRAMADOLO

• Oppioide minore, meno efficace della Morfina

• 10 RCT su pochi bambini ne hanno definito l’efficacia e la sicurezza

• Un recente review afferma l’opportunità di un uso ammesso in pediatria

• Può dare dipendenza per uso in cronico

• Necessità di ulteriori RCT (efficacia) e di sorveglianze sul campo (profilo di sicurezza)

PROPOFOL(e altri sedativiMidazolam, Ketamina)

• Deep Sedation With Propofol by Nonanesthesiologists- A Prospective Pediatric ExperienceArch Pediatr Adolesc Med. 2003;157:1097-1103Barbi E, Gerarduzzi T, Marchetti F, Neri E, Verucci E, Bruno I, Martelossi S, Zanazzo G, Sarti A, Ventura A

• Safe and Efficacious Use of Procedural Sedation and Analgesia by Nonanesthesiologists in a Pediatric Emergency Department Arch Pediatr Adolesc Med. 2003;157:1090-96

Pitetti R, Singh S, Pierce MC

• Procedural sedation and analgesia in childrenLancet. 2006;367(9512):766-80 Krauss B, Green SM

LE REGOLE PER UNA BUONA PRATICA CLINICA NEL TRATTAMENTO

DEL DOLORE PEDIATRICO

• La razionalità prescrittiva protocolli di gestione condivisi (medici-infermieri)

• L’esperienza sul campo

I° REGOLA:

CONOSCERE-VALUTARE

E POI TRATTARE

U.O. Pronto Soccorso e Primo Accoglimento IRCCS “Burlo Garofolo” - Trieste

Scala CHEOPS* per i bambini sotto i 6 anni

0Positive

2Lamentele su l'una e l'altra cosa

2Lamentele di dolore

1Lamentele su altre cose

1SilenzioParole

0Sorridente

2Sofferente

1NormaleFaccia

3Pianto disperato

2Pianto

2Lamento

1Assenza di piantoPianto

ScoreComportamentoItem

2Immobilizzate

2Distese

2Dritte/irrigidite

2Contorcenti/scalcianti

1NormaliGambe

2Immobilizzato

2Stringe

2Tocca

2Allunga la mano

1Non toccaTatto

2Immobilizzato

2Dritto

2Tremante

2Teso

2Sgusciante

1NormaleDorso

ScoreComportamentoItem

U.O. Pronto Soccorso e Primo Accoglimento IRCCS “Burlo Garofolo” - Trieste

Scala di valutazione del dolore di McGrath(bambino 6-10 anni)

Disegni di Barbara Pansa

1234

5

76 98

Valutazione soggettiva del dolore: Valutazione soggettiva del dolore: grave grave score score > 8> 8moderato moderato score score 66--88lieve lieve score score < 6< 6

II° REGOLA:

TRATTARE (ANCHE) CON FARMACI

CON ALCUNE RACCOMANDAZONI...

1. Trattare anche nel “dubbio” di presenza del dolore

2. Non attendere che torni o, peggio, che passi da solo

3. Quando possibile “prevenirlo”

4. Avere un protocollo condiviso

5. Fare le cose semplici, efficaci e sicure, senza pregiudizi

Il primo scalino: dolore lieve (<6)

Prevede l’uso del paracetamolo o di un FANS.

• A) Paracetamolo :

minimo 10, max 20 mg/kg/os, rettale 15-20 mg/kgalcuni schemi ad alto dosaggio per dolore post-operatorio prevedono una prima dose rettale di 40 mg/kg e successive dosi di 15-20 mg/kg con dose massima di 90 mg/kg/die

• B) Ibuprofene : 5-10 mg/kg/dose os per 4 dosi massimo die.

Privilegiare a seconda del contesto clinico la maggiore tollerabilità gastrica e il ridotto rischio di sanguinamento (paracetamolo) o il miglior profilo di sicurezza epatico (ibuprofene).

Possibile uso del PARACETAMOLO per via e.v.

Il secondo scalino: dolore moderato (6…8)

Prevede l’utilizzo di:

1) Paracetamolo+codeina:

os paracetamolo 10-20 mg/kg/dose, codeina 0.5-1 mg/kg/dose.

2) Tramadolo:Orale: 1-3 mg/kg/doseI.V. bolo: 2-2,5 mg/kg/dose

I.V. inf cont. 0,1-0,25 mg/kg/ora

Morfina

-per via orale: 0,2-0,4 mg/kg/dose

-in infusione continua dopo eventuale dose di carico. 0.02-0.1 mg/kg/dose ev; 0.04-0.06 mg/kg/ora in infusione continua

Il Fans o paracetamolo inizialmente utilizzato nel primo o secondo scalino può essere vantaggiosamente lasciato in terapia in modo da svolgere un effetto sinergico con l’oppioide e da limitarne la necessità di alti dosaggi.

In chi non tollera la morfina (trattamento cronico) pensare ad oppioidi alternativi

Il terzo scalino, dolore grave (8..10)

I FARMACI PER “SCALE” DI DOLORE

• Ragazza di 14 aa con pancreatite acuta; In una scala di dolore intensità pari a 8-9; inizia petidina per via e.vcontrollo parziale; si decide per analgesia peridurale continua con scomparsa del dolore

Paracetamolo (e/o Ibuprofene)

Paracetamolo+codeina

Tramadolo(1-2mg/kg/dose)

Morfina per os (0,2-0,4 mg/kg/dose)

Morfina in infusione continua

Analgesia peridurale continua(fentanyl+bupivacaina)

LA MORFINOFOBIA…

Analisi dei consumi ospedalieri degli analgesici oppiaceiGIFC 2006;20(1):15

Codeina28% Tramadolo26% Fentanil24%Morfina19% Petidina 2%

CONCLUSIONI(in 4 slogan e un’immagine)

• E’ off-label il medico-infermiere che non si (pre)-occupa del dolore

• Doing the simple things better (pochi farmaci, per un uso familiare e consapevole)

• La ricerca sul campo sui farmaci del dolore è un dovere morale, per un progetto di conoscenza ed (auto)-apprendimento

• Il relatore dichiara che la sua conoscenza su come trattare il dolore del bambino inizia solo ora…