Utilizzo e beneficio dei bisfosfonati nel paziente ... · Utilizzo e beneficio dei bisfosfonati nel...
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Utilizzo e beneficio dei bisfosfonati nel paziente oncologico: presente e futuro Alfredo Berruti Alfredo Berruti Dipartimento di Scienze Cliniche e Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche Biologiche Biologiche Biologiche Università di Torino Università di Torino Oncologia Medica Oncologia Medica Azienda Ospedaliera San Luigi di Azienda Ospedaliera San Luigi di Orbassano Orbassano
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Utilizzo e beneficiodei bisfosfonati nel pazienteoncologico: presente e futuro
Alfredo BerrutiAlfredo Berruti
Dipartimento di Scienze Cliniche e Dipartimento di Scienze Cliniche e BiologicheBiologicheBiologicheBiologicheUniversità di TorinoUniversità di TorinoOncologia MedicaOncologia MedicaAzienda Ospedaliera San Luigi di Azienda Ospedaliera San Luigi di OrbassanoOrbassano
FISIOPATOLOGIA DELLA METASTASI L ITICA
TGFβ−1
IGF1BMPPDF
LamininaChemochine
PTHrPIL-1IL-6
TNFa1
TGFβ−1
Cancer and the skeletonCancer and the skeleton
The vicious circleThe vicious circleThe vicious circleThe vicious circle
BPs inhibit FPP synthase, thus blocking BPs inhibit FPP synthase, thus blocking the prenylation of smallthe prenylation of smallsignaling proteins required for signaling proteins required for cell function and survivalcell function and survival
Molecular mechanism of action
Mevalonate
Geranyl diphosphate
HMG-CoAStatins X
Ras S
Rho S
Farnesyl diphosphate (FPP)
Geranylgeranyl diphosphate (GGPP)
FPP synthase
Cholesterol
X
Bisfosfonati per quali pazienti?
400
600
800
1000
1200
600
800
1000
1200
1400
nM BCEnM BCE
Bone turnover markers according to primary histologyBone turnover markers according to primary histology
U/LU/L
0
200
400
NTX0
200
400
BALP
Lung cancerLung cancer357 pts357 pts
Breast cancerBreast cancer703 pts703 pts
Prostate cancerProstate cancer506 pts506 pts
Data are mean + SDData are mean + SD NOVARTISNOVARTIS filefile
� Bone pain
� Increased bone fragility - fractures
� Bone deformity
Complications of bone metastasesComplications of bone metastases
� Bone deformity
� Hypercalcemia
� Nerve compression syndromes
� Spinal cord injury
RR 0.83, 95% CI: 0.78 - 0.89; p <0.00001
Bisphosphonates in the prevention of adverseskeletal events
BREAST CANCER
Pavlakis N et al, Cochrane Rev 2005
RR 0.79, 95% CI: 0.62 - 1.00; p = 0.05
PROSTATE CANCER
Yuen KY et al, Cochrane Rev 2006
7 out 11 studies reported a significant pain reduction
Bisphosphonates in the prevention of adverseskeletal events
BREAST CANCER
Pavlakis N et al, Cochrane Rev 2005 Pavlakis N et al, Cochrane Rev 2005
RR* 1.54, 95% CI: 0.97 - 2.44; p = 0.07
PROSTATE CANCER
Yuen KY et al, Cochrane Rev 2006
*Pain reduction
Linee guida AIOM 2008Neoplasia mammaria metastatica
• i BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e di ritardarne significativamente il tempo di comparsa.EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A
• I BP hanno una documentato effetto sul dolore e migliorano la qualità della vita. Tuttavia non devono sostituire la terapia antalgica e non costituiscono la prima scelta nella terapia del antalgica e non costituiscono la prima scelta nella terapia del dolore da metastasi scheletriche .EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A
• E’ consigliabile sulla base delle evidenze utilizzare un aminobisfosfonato per via endovenosa.EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A
• Lo zoledronato sembra essere più efficace del pamidronato. Mancano dati di riferimento diretto con l’ ibandronato.
EVIDENZA: II. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A
Linee guida AIOM 2008Neoplasia prostatica metastatica
• L’acido zoledronico si è dimostrato efficace nel ridurre le complicanze scheletriche di pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico
Evidenza I; Grado di raccomandazione: A• Ancorché vi sia un chiaro razionale, i dati disponibili non
consentono di raccomandare fortemente l’uso dei bisfosfonati nel paziente con metastasi ossee da carcinoma prostatico consentono di raccomandare fortemente l’uso dei bisfosfonati nel paziente con metastasi ossee da carcinoma prostatico ormonosensibile. L’uso di questi farmaci in questo contesto deve essere valutato caso per caso.
Evidenza VI; grado di raccomandazione: B• I bisfosfonati possono essere efficaci nel controllo del dolore
osseoEvidenza I; Grado di raccomandazione B
QUESITI APERTI
La schedula di somministrazione dei bisfosfonatie.v. ogni 21 o 28 giorni è quella ottimale?e.v. ogni 21 o 28 giorni è quella ottimale?
Come migliorare l’efficacia dei bisfosfonati?
Loading dose di Ibandronato (4 mg al dì per 5 giorni) e dolore osseo
Val
ore
med
io d
el p
unte
ggio
(VA
S)
Rel
ativ
o al
dol
ore
(±
DS
)
7
6
5
4 **
***
*
*p<0.05**p<0.001***p<0.0001
Tempo (giorni)
Val
ore
med
io d
el p
unte
ggio
(VA
S)
Rel
ativ
o al
dol
ore
(
3
2
1
00 7 21 42
***
Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22: 3587-92
Ann Oncol 2009
Acido zoledronico somministrato per errore alla schedule di 4 mg ev al giorno per 21 giorni
Netto miglioramento del dolore e del PS in una paziente allettata sottoposta a morfina
a dosaggi elevati
Prostate CancerProportion (%) of Patients With Fractures
17
25
1820
25
30
Zoledronic acid consistently reduced the incidence of fractures
Per
cent
of p
atie
nts
13
5
10
0
5
10
15
Fractures Nonvertebral Vertebral fractures
Zoledronic acid 4 mg (n = 214) Placebo (n = 208)
Per
cent
of p
atie
nts
Ongoing Studies forthe Prevention of Bone Metastasis
First interim analysis expected 2009
