La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da

mieloma multiplo

Patrizia TosiIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”

Università di Bologna

Malattia ossea nel MM

1960-1970 1985-1998

Nr pazienti 869 1027

Osteoporosi 6% 4%

Osteolisi 13% 27%

Fratture 60% 48%

Negativo 21% 21%

Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003

Plasmacellule

Osteoblasti

Cellule stromali

Osteoclasti

Bisfosfonati

O

O

OOH

OH

OH

OH

P

P

pirofosfato

Meccanismo d’azione dei bisfosfonati di prima generazione

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

Proteinegeranilgeranilate

Proteine farnesilate

geranil geranil difosfato

farnesil difosfatocolesterolo

geranil difosfato

dimetilallil difosfato

HMG-CoA

isopentenil-difosfato

mevalonato difosfato

fosfomevalonato

mevalonato

BIS BIS

BIS

BISBIS

BIS

BIS

BISBIS

BIS BIS

BISBIS

UPTAKE

PERDITADI FUNZIONE

APOPTOSI

Potenza relativa in vitro in vivo

Etidronato 1 1

Clodronato 8 10

Pamidronato 550 100

Alendronato 700 700

Ibandronato 5000 4000

Acido zoledronico 10000 10000

Attività inibente il riassorbimento osseo

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

Coxon et al, Bone 2008

Acido zoledronico e osteoblastogenesi

Ebert et al, Bone 2009

Attività antineoplastica di acido Zoledronico

Aparicio et al, Leukemia 1998;12:220-229

Apoptosi

Corso et al, Cancer 2005;104:118-125

Modulazione dell’adesione

Tassone et al, Leukemia 2000;14:841-844

Sinergismo

Wood et al, JPET 2002;302:1055-1061

Anti-angiogenesi

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

Proteinegeranilgeranilate

Proteine farnesilate

geranil geranil difosfato

farnesil difosfatocolesterolo

geranil difosfato

dimetilallil difosfato

HMG-CoA

isopentenil-difosfato

mevalonato difosfato

fosfomevalonato

mevalonato

IPP

IPP

IPP>>

monociti

Linfociti T

Reazioni di fase acuta

Attivazione dei linfociti Tda parte di acido zoledronico

Induction of T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivoDieli et al Blood, 2003

Attività antineoplastica di acido Zoledronico

80 80

5246

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Zoledronic acid 4 mg Placebo

Event-free survival Overall survival

P < .01 P < .01

Gnant et al, N Engl J Med 2008

Aviles et al, Med Oncol 2007

Cochrane review

11 studi randomizzati1113 pazienti trattati con bisfosfonati

1070 pazienti non trattati (controllo)

•Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza

•Significativa riduzione dell’incidenza delle fratture vertebrali

•Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali

•Riduzione del dolore

Djulbegovich et al, 2001

12mo1648Pamidronato vs Acido Zoledronico

Rosen 2001

10mo280Pamidronato vs Acido Zoledronico

Berenson 2001

DurataNr pzBisfosfonatoAu/anno

Studi successivi alla Cochrane Review

Nel MM:

•Comparabile incidenza di eventi scheletrici

•Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio “Acido Zoledronico”

ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002

SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003

Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati

Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato)

Linee guida basate sull’evidenzaMieloma multiplo

Effetti collaterali

Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.

Pamidronato Ac. Zoledronico

Flu-like sd 3.9% 4.3%

Insufficienza renale

1.3% 1.5%

Acido ZoledronicoDosaggio raccomandato in funzione della

clearance della creatinina

>6050-6040-4930-39

4 mg3.5 mg3.3 mg3.0 mg

Cl cr basale (ml/min) Dosaggio raccomandato

Osteonecrosi della mandibola

• Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa-collo

• post-estrazione: mancata riparazione dell’ alveolo dentale

• lesione esposta di osso mandibolare

Non c’è consenso sui criteri diagnostici

IncidenzaDurata di trattamento

Numero di pazienti

Numero di ONJ

%

< 6m 33 0 0

6-11m 117 3 2.5

12-17m 41 2 4.8

18-23m 23 1 4.3

24m 45 3 6.6

7/9 precedenti interventi dentali“Bologna 2002”

Fattori di rischio

• Interventi dentali• Scarsa igiene orale• Protesi inadeguate• Terapia prolungata• Radioterapia• Associazioni con

DEX o farmaci anti-angiogenesi?

Ipotesi patogenetiche

• Mucosa e periostio sono molto sottili e separano le ossa da un ambiente– Suscettibile ai traumi ripetuti– Spesso infetto

• L’osso mandibolare è ipodinamico• L’osso mandibolare ha una

vascolarizzazione terminale

Ipotesi patogenetiche

Sarasquete et al, Blood 2008

ONJ: trattamenti proposti

Trattamento Efficacia

Antibioticoterapia Essenziale per ridurre la sovrainfezione

Terapia iperbarica Limitata

Ozonoterapia Promettente per lesioni limitate

YAG laser Promettente

Chirurgia Sconsigliate ampie resezioni

Biopsia?

• Luglio 2005 • Settembre 2005

• 11 Ottobre 2005 • 31 Ottobre 2005

•Giugno 2006

Terapia di salvataggio con Tali-Dex

Efficacia della profilassi

Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007

EMN Terpos et al Annal Oncol 2009

Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati

Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni

Successive raccomandazioniMieloma multiplo